SA04250154B1 - diphenylazetidinone له خواص فسيولوجية محسنة وطريقة تحضيره, والأدوية المشتملة على المركب , واستخدامها - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع بالمركب له الصيغة I :وأملاحه المقبولة فسيولوجيا. علما بأن المركب يعتبر مناسبا، على سبيل المثال، كمركب مخفض لنسبة الدهون في الدم

Description

‎Y —‏ — ‎diphenylazetidinone‏ له خواص فسيولوجية محسنة وطريقة تحضيره؛ والأدوية المشتملة على هذا المركب؛ واستخدامها. ‎Cia ol)‏ | لتفصيلي خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع ب ‎diphenylazetidinone‏ مستبدل؛ وبأملاحه المقبولة فسيولوجيا ومشتقاته الفعالة فسيولوجيا. علما بأن ‎diphenylazetidinone‏ واستخدامه لعلاج زيادة الدهون في الدم ‎Lad hyperlipidemia ٠‏ تصلب الشرايين ‎arteriosclerosis‏ و زيادة الكوليسترول في الدم ‎hypercholesterolemia‏ قد وصف مسبقا (في طلب البراءة الدولي رقم 7 / 7.). وعليه فإن غرض هذا الاختراع هو توفير ‎Se‏ والذي. بالمقارنة بالمركبات الموصوفة في طلب البراءة الدولي ‎(oY / ©007١‏ له ذوبانية أفضل إلى حد بعيد في الأمعاء الدقيقة العليا في حالة التعاطي قبل و/ أو بعد الطعام. حيث أن الذوبانية المحسنة للمركبات تضمن توفر أعلى ‎٠‏ لللمادة المذابة في مكان عمله ومن ثم تضمن فعالية محسنة. وتجدر ‎J‏ لإشارة إلى أنه قد تم استخدام الطبقة الوسطى (من جدار وعاء دموي) للحالات الصائمة المحفزة للسوائل المعدية ‎FaSSIF (Fasted State Stimulating Intestinal Fluid)‏ والحالات المفطرة المحفزة للسوائل المعدية ‎FeSSIF (Fed State Stimulating Intestinal Fluid)‏ ‎Yq.‏

‎y —_—‏ — والتي تعكس حالات ‎oY)‏ الهيدروجيني ‎pH‏ 11م / الذوبائية في الأمعاء الدقيقة العليا في حالة التعاطي قبل وبعد الطعام؛ على التوالي؛ وذلك لاختبار الذوبانية المحسنة السابقة. كما أن غرضنا آخر لهذا الاختراع يتمتل في توفير مركب والذي؛ بالمقارنة بالمركبات الموصوفة في طلب البراءة الدولي رقم ‎NA‏ م ‎WY‏ له ثبات زائد في كلا من المدى الحمضي ‎acidic range ©‏ (المعدة ‎(stomach‏ والمدى القاعدي على نحو ضعيف ) لأمعاء الدقيقة) ‎٠‏ وعليه فإن خاصية السابقة تؤدي إلى نواتج ثانوية / نواتج انقسام أقل والتي من جانبها ربما لا تكون ذات آثار جانبية غير مطلوبة؛ ومع ذلك؛ فإن الثبات الزائد في المدى الحامضي يعتبر ميزة عظيمة للتركيب ونظرا لذلك فإنه في هذا الحالة ليس هناك حاجة لكابسولات ‎capsule‏ / أقراص ‎tablet‏ ‏مقاومة للحامض . ‎٠‏ وصف عام للاخ اع ووفقا لذلك؛ فإن الاختراع يتعلق بمركبات الصيغة ‎T‏ وأملاحها المقبولة صيدلانيا ‎Oo‏ ‎OH £‏ ‎OH OH‏ 0 ‎OH‏ ل ‎N‏ لمسسساناي 0 ‎F‏ ‎H OH OH‏ 0 1 علما بأنه لأن الأملاح المقبولة صيدلانيا تكون أكثر ذوبانا في الماء من المركبات البادئة أو المركبات الأساسية؛ فإنها تكون مناسبة على نحو خاص للاستخدامات الطبية. ومن شم فإن ‎Vo‏ الأملاح السابقة يجب أن تمتلك ‎anion‏ أو 8 مقبول صيدلانيا. الجدير بالذكر أن الأملاح

— ¢ — الحمضية المضافة المقبولة صيدلانيا المناسبة للمركب وفقا للاختراع تتمثل في أملاح الأحماض الغير عضوية ‎salts of inorganic acids‏ » مثل : ‎hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid‏ ‎and sulfuric acid‏ © وايضا الأحماض العضوية ‎organic acids‏ ؛ مثل : ‎acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric‏ ‎acid, gluconic acid, glycolic acid, isethionic acid, lactic acid, lactobionic acid, maleic‏ ‎acid, malic acid, methanesulfonic acid, succinic acid, p-toluenesulfonic acid and tartaric‏ ‎acid.‏ ‎٠‏ كما أن الأملاح القاعدية المقبولة صيدلانيا المناسبة تتمثل في ‎ammonium salts‏ ؛ أملاح المعادن القلوية (مثل ‎sodium salts‏ ى ‎potassium salts‏ ل أملاح المعادن الأرضية القاعدية ‎alkaline‏ ‎earth metal salts‏ (مثل ‎magnesium salts‏ و ‎calcium salts‏ ( ‎trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3 -propanediol), diethanolamine‏ وتجد الاشارة إلى أن الأملاح التي تحتوي على ‎a) 5 anion‏ تكون غير مقبولة ‎Ve‏ صيدلانياء ‎«Jie‏ على سبيل المقال ‎trifluoroacetate‏ ¢ أيضا تنسب ضمن مجال ‎١‏ لاختراع كمواد وسيطة مفيدة لتحضير أو تنقية الأملاح المقبولة صيدلانيا و/ أو للاستخدام في التطبيقات الغير علاجية؛ على سبيل المثال التطبيقات خارج الجسم الحي . ‎Yq.‏

ان - وعليه فإن المصطلح "المشتق الفعال فسيولوجيا" والمستخدم في هذا ‎cpl FAY)‏ يشير إلى أي مشتق مقبول فسيولوجيا لمركب ذو الصيغة 1 وفقا للاختراع؛ ‎ester Sa‏ والذي يكون قادر على؛ بالتعاطي لثديي؛ ‎ia‏ الانسان ؛ على تكوين (على نحو مباشر أو غير مباشر) مركب الصيغة 1 أو مادة أيضية فعالة منه. ° كما أن المشتقات الفعالة فسيولوجيا تتضمن أيضا العقاقير الأولية للمركب وفقا للاختراع؛ كما وصفء؛ على سبيل المثال» في ‎Okada‏ .11 وآخرون ‎«Chem.

Pharm, Bull.‏ فحت يي لاه - ‎SY‏ ‏وعليه فإن تلك العقاقير الأولية يمكن أن تؤيض (أي تخضع للعمليات الأيضية الحيوية داخل الجسم) في الجسم الحي لتعطي مركب وفقا للاختراع. ‎١‏ ومن ثم فإن العقاقير الأولية السابقة ربما تكون أولا تكون فعالة في حد ذاتها. وتجدر الإشارة إلى أن المركب وفقا للاختراع يمكن ان يكون موجود أيضا في صور مختلفة متعددة الأشكال ؛» على سبيل المثال كصور غير متلورة ‎crystalline polymorphic‏ ومتبلورة ‎polymorphic‏ متعددة الأشكال . الجدير ‎SAL‏ ان كل الصورة متعددة الأشكال للمركب وفقا للاختراع تنسب ضمن مجال الاختراع وتعتبر وجهة أخرى للاختراع. ‎Vo‏ ومن هنا فصاعداء فإن كل ما يشار إليه ب "مركب (مركبات) وفقا للصيغة ©1 يتعلق بمركب (ات) الصيغة 1 كما وصفت مسبقا وبأملاحه (أملاحها) مواده المذابة (موادها المذابة) ومشتقاته (مشتقاتها) الفعالة فسيولوجيا كما وصف في هذا الاختراع. وعليه فإنه يفهم أن ‎aryl radical‏ المقصود به : ‎phenyl, naphthyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, alpha- or beta-tetralone, indanyl or‏ ‎indan-1-onyl radical.

Yo.‏

وتجدر الاشارة إلى أن مركب (مركبات) للصيغة () يمكن ‎Lad‏ أن يعطي بالاتحاد مع مركب (مركبات) فعال (فعالة) أخرى. الجدير بالذكر أن كمية المركب وفقا للصيغة 1 والتي تكون مطلوبة من أجل الوصول إلى التأثير البيولوجي المطلوب تعتمد على عدد من العوامل؛ مثل المركب المخصوص المختارء ‎٠‏ الاستخدام المقصود ‎٠‏ نوع التعاطي والحالة الطبية (الإكلينيكية) للمريض. وعامة؛ فإن الجرعة اليومية تقع في المدى من ‎١‏ ملليجرام إلى ‎٠٠١‏ ملليجرام (على نحو نموذجي من 0 ملليجرام إلى ‎9٠‏ ملليجرام (لكل يوم لكل كيلو جرام من وزن الجسم؛ ‎٠١ - ١,١ De‏ ملليجرام / كيلو جرام / يوم). علما بأن تركيبات الجرعة الواحدة والتي يمكن أن تعطي عن طريق الفم؛ مثل الأقراص ‎٠‏ أو الكابسولات؛ يمكن؛ على سبيل المثال؛ أن تحتوي من ‎١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ ملليجرام؛ نموذجيا من ‎٠‏ إلى 00 ملليجرام. بينما أن المركبات وفقا للصيغة 1 يمكن أن تستخدم في حد ذاتها باعتبارها المركب المخصص لعلاج الحالات المذكورة سابقاء حيث أنها توجد على نحو مستحسن» سويا مع ناقل مقبول؛ في صورة تركيبة صيدلانية. ومن ثم فإن الناقل ‎carrier‏ يجب أن يكون مقبول على نحو طبيعي؛ بحيث يكون إلى حد ما متوافقا مع المكونات الأخرى للتركيبة ‎٠‏ وألا يكون ضارا بصحة المريض. وعليه فإن الناقل ‎carrier‏ يمكن أن يكون مادة صلبة او سائل أو كلاهما ومن المستحسن ان يصاغ مع المركب في صورة جرعة منفردة؛ على سبيل المثال في صورة قرص يمكن أن يحتوي على 720.59 إلى 745 بالوزن من المركب الفعال. في حين أن المواد الفعالة صيدلانيا الأخرى يمكن أن توجد؛ بما في ذلك مركبات أخرى ‎Lig‏ للصيغة ‎J‏ ‏وعليه فإنه يمكن تحضير التركيبات الصيدلائية وفقا للاختراع باستخدام أحد الطرق الصيدلانية ا

— “ع المعروفة؛ والتي تتألف أساسا من مزج المكونات مع مواد ناقلة مقبولة صيدلانيا ‎pharmacologically acceptable carrier substances‏ 5 | أو مواد مساعدة ‎.auxiliary substances‏ وتجدر الإشارة إلى أن التركيبات الصيدلانية وفقا للاختراع تكون تلك المركبات التي تكون مناسبة للتعاطي عن طريق الفم 1 و في القم ‎oral‏ (مثل تحت اللسان ‎(sublingual‏ حتى ‎٠‏ _لو أن الاسلوب الأكثر ملائمة للتعاطي يعتمد؛ في كل حالة فردية؛ على طبيعة وخطورة الحالة المعالجة وعلى طبيعة المركب وفقا الصيغة 1 والمستخدمة في كل حالة. الجدير بالذكر أن التركيبات المغلفة بمادة سكرية والتركيبات المغلفة بمادة سكرية ‎Ag‏ يتم ‎pala ad‏ خلال وفترة طويلة ببطء ‎(delayed -release)‏ تنسب ‎Lad‏ ضمن مجال الاختراع. كما أن التركيبات التي تكون مقاومة للحامض ومقاومة للعصارة المعدية تعتبر مفضلة. علما بأن التغليفات المقاومة ‎٠‏ للعصارة المعدية المناسبة تتضمن : ‎cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose‏ ‎phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.‏ وتجدر الاشارة إلى أن المركبات الصيدلانية المناسبة للتعاطي عن طريق الفم ‎oral‏ يمكن أن توحد في وحدات منفصلة؛ مثل الكابسولات ‎capsules‏ « براشيم ‎cachets‏ « قطع حلوى ‎ve‏ تحتوي على المادة الطبية المعالجة ‎(lozenges)‏ أو الأقراص ‎tablets‏ والتي تحتوي في كل حالة على كمية محددة من المركب وفقا للصيغة ]؛ كمساحيق أو مواد حبيبية؛ كمحلول أو معلق في سائل مائي أو غير مائي ‎non-aqueous liquid‏ « أو كمستحلب زيت في ماء ‎oil-in-water‏ أو ماء في زيت ‎water-in-oil‏ وكما ذكر قبل الآن؛ فإن التركيبات السابقة يمكن أن تحضر باستخدام أية طريقة صيدلانية مناسبة والتي تتضمن خطوة يكون فيها المركب الفعال متصلا مع الناقل ‎carrier‏ ‎٠‏ (والذي يمكن أن يتضمن على مكون إضافي واحد أو أكثر) وبصفة عامة؛ فإن التركيبات يمكن

اي - أن تحضر بواسطة المزج على نحو متناسق وعلى نحو متجانس للمركب الفعال مع سائل و/ أو ناقل صلب مقسم بدقة؛ وبعد ذلك فإنه يتم تشكيل الناتج؛ لو تطلب. ومن ثمء فإن القرص يمكن أن يحضر؛ على سبيل المثال؛ بواسطة مسحوق ‎powder‏ أو المادة الحبيبية للمركب الذي يخضضع للضغط او التشكيل؛ حيثما يكون مناسبا سويا مع مكون واحد إضافي أو اكثر. تجدر الاشارة إلى أن الأقراص المضغوطة يمكن أن تحضر بواسطة وضع المركب في صورة أقراص في صورة حرة التدفق؛ مثل المسحوق :© او المادة الحبيبية ‎granulate‏ والتي تمزج:؛ حينما يكون مناسباء مع رابط ‎binder‏ ؛ مادة مشحمة ‎ubricant‏ ؛ مخفف خامل ‎inert diluent‏ 5 | أو عامل (عوامل) منشط للسطح ‎several) surface-active‏ | موزع (متعددة) ‎dispersing agent(s)‏ في ماكينة مناسبة ‎.suitable machine‏ ‎١‏ علما بأن الأقر اص المشكلة يمكن أن تحضر بواسطة تشكيل المركب سهل التفتت (إلى مسحوق ‎powder‏ )؛ والذي يتم ترطيبه بواسطة مخفف سائل ‎«Jala ¢ inert diluent‏ في ماكينة مناسبة. الجدير بالذكر أن التركيبات الصيدلانية والتي تكون مناسبة للتعاطي في الفم ‎oral‏ (تحت ‎(ul)‏ تشتمل على قطع الحلوى تحتوي على المادة الطبية المعالجة والتي تحتوي على مركب ‎٠‏ وفقا للصيغة آ سويا مع عامل ذات نكهة؛ عادة ما يكون ‎sucrose‏ و الصمغ العربي جنع ‎«arabic‏ صمغ الكثيراء ‎tragacanth‏ ؛ و الأقراص الطبية المحلاة 5 »+ والتي تشتمل على المركب في قاعدة خاملة ‎inert base‏ مثل ‎glycerol 5 gelatin‏ او 6 والصمغ العربي ‎.gum arabic‏ كما أن ما سيلي ذكره يكون مناسبا للاستخدام كمركبات فعالة إضافية للتحضيرات ‎Ys‏ المركبة.

و - كل مضادات داء البول السكري و التي سميت في الفصل ‎VY‏ في ال ‎Roten Liste‏ [القائمة الحمراء] ‎TT‏ والتي يمكن أن تتحد مع مركبات الصيغة 1 وفقا للاختراع؛ خامصسة لغرض تحسين التأثير على نحو تعاوني. علما بأن توليفة المركب الفعال يمكن أن تعطلي إِما بواسطة التعاطي على نحو منفصل للمركبات الفعالة للمريض أو إعطائهم في صورة تحضيرات ‎AS eo‏ والتي فيها مركبات فعالة عديدة تكون موجودة في مستحضر صيدلاني واحد. الجدير بالذكر أن أغلب المركبات الفعالة والتي وضعت فيما بعد قد كشف عنها في قاموس 1188 ل ‎USAN‏ وأسماء العقاقير الدولية؛ دستور الأدوية الأمريكي؛ ‎Yo) Rockville‏ تجدر الاشارة إلى أن مضادات البول السكري ‎Antidiabetics‏ تتضمن ‎insulin‏ ومشتقات ‎Lantus® Jie + insulin‏ (أنظر في موقع الشبكة الدولية ‎www.lantus.com‏ ) أرى ‎HMR‏ 147¢( ‎insulin ٠‏ ات الفعالة على نحو سريع (أنظر البراءة الأمريكية رقم ‎TY‏ 0771 1 مشتقات ‎«GLP-1‏ مثل تلك التي قد كشفت عنها ‎Novo Nordisk Als‏ في طلب البراءة الدولي رقم ٠لا ‎AA‏ والتي كشتف عنها ‎Zealand‏ في طلب البراءة الدولي رقم / 07 ؛ والتي كشفت عنها ‎Beaufour-lpsen‏ في طلب البراءة الدولي رقم ‎٠ /7 477١‏ وايضا المركبات الفعالة التي تقلل من السكر في الدم النشطة عند التعاطي عن طريق القم. ‎Vo‏ من المستحسن ان تشتمل المركبات النشطة التي تقلل من السكر في الدم الفعالة عن طريق الفم ‎oral‏ على : ‎sulfonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones,‏ ‎glucosidase and glycogen phosphorylase inhibitors, glucagon antagonists‏ ل 017-1؛ فتاحات قناة البوتاسيوم ‎Jia « potassium channel potassium channel openers‏ ‎x.‏ تلك التي كشفت عنها ‎Novo Nordisk Als‏ في طلب البراءة الدولي رقم 177718// ‎av‏ وطلب

اا البراءة الدولي رقم ‎TATY‏ / 89( المواد التي تجعل الجسم حساسا للانسولين ‎(nslin‏ ‎<Sensitisers)‏ مشطات إنزيمات الكبد ‎inhibitors of liver enzymes‏ والتي تشارك في تحفيز تخليق الجلوكوز ‎stimulating gluconeogenesis‏ بطريقة تكون جديدة (غير بطريقة تكوين من مصدر آخر لتكوين الجلوكوز غير المصدر الأصلي ‎(Gluconeognesis‏ و/ أو تحال الجليكوجين ‎glycogenolysis ©‏ ؛ معدلات امتصاص الجلوكوز ‎modulators of glucose uptake‏ ¢ تقل الجلوكوز ‎Bale)‏ امتصاص الجلوكوز ‎glucose transport and glucose reabsorption‏ ؛ المركبات التي تغير من التمثيل ! لأيضي للدهون ‎alter fat metabolism‏ ؛ ‎Jie‏ المركبات الفعالة المضادة لارتفاع مستوى الليبيدات في الدم ‎antihyperlipidaemic active compounds‏ والمركبات الفعالة لوجود الليبيدات ‎antilipidaemic active compounds‏ في الدم؛ المركبات التي تقلل من امتصاص الغذاءء ‎٠‏ العوامل الفسيولوجية المشارك ل ‎PPAR‏ والعوامل الفسيولوجية المشاركة ل 708 ‎CIS al‏ الفعالة والتي تعمل على قناة البوتاسيوم ‎potassium channel‏ التي تعتمد على ال ‎ATP‏ في الخلديا ‎beta cells tu‏ . وفي أحد التجسيمات للاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع ‎reductase‏ ‎Jie «inhibitor HMGCoA‏ : ‎simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin or rosuvastatin. yo‏ وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع مثبط لامتصاص الكوليسترول ‎.ezetimibe, tiqueside or pamaqueside Jie ¢ cholesterol absorption inhibitor‏ وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع عامل فسيولوجي مشارك لل ‎«pioglitazone « rosiglitazone Jie « gamma PPAR‏ 111-501 أو 01262570.

‎١ ١ —‏ _ وفي أحد التجسيمات لهذا الاختراع؛ فإن ‎SUS‏ الصيغة ‎T‏ تعطي بالاتحاد مع عامل فسيولوجي مشارك ل ‎PPAR‏ ألفاء ‎GW 9578 Jia‏ أى 7647 ‎GW‏ ‏وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع عامل فسيولوجي مشارك ممزوج ل ‎AVE (AVE 8042 «GW 1536 Jae « gamma / alpha PPAR‏ © 8134 أو 7 ‎(AVE‏ او كما وصف في ‎PCT‏ البراءة الأمريكية رقم 11877 ‎PCT‏ البراءة الأمريكية رقم ‎١١96‏ او البراءة الألمانية رقم 67977404 ‎A‏ ‏وفي أحد تجسيمات الاختر اع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع ‎fibrate‏ ؛ مثل ‎bezafibrate clofibrate « fenofibrate‏ . وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع مشبط ‎MTP‏ ‎٠‏ مثل ‎implitapide‏ « 8148-201038 أو 2-103757. وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع مثبط امتصاص حامض الصفراء (أنظرء ‎Sha‏ البراءة الأمريكية رقم 6,748,746 أو البراءة الأمريكية رقم لاقخرا 17ر1) مثل ‎JHMR1741‏ ‏في أحد التجسيمات للاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع متبط ‎(CETP‏ ‎Vo‏ مثل ‎JTT-705‏ ‏وفي أحد تجسيمات | لاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع متميز ل : ‎«polymeric bile acid adsorber‏ مثل ‎.cholestyramine or colesevelam‏ ‎Ya.‏

‎١ Y —‏ — وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع مستحث لمستقبل ‎LDL‏ (أنظر البراءة الأمريكية رقم 47,817 7,ر1) ‎JMR 1586 5 HMR 1171 Jae‏ وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع مقبط ‎(ACAT‏ ‏مثل ‎avasimibe‏ . وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع مضاد أكسدة؛ مثل ‎OPC-14117‏ ‏وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع مشقبط ‎Jd‏ ‏ليبوبروتين ‎.NO-1886 Jw « lipoprotein lipase inhibitor‏ وفي أحد تجسيمات ‎J‏ لاختر ا ح فإن مركبات الصيغة ‎I‏ تعطي با لاتحاد مع ‎day ta‏ ‎٠‏ ليازسترات ‎SB-204990 ie «ATP citrate lyase inhibitor‏ وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع مثبط سينيتاز سكو الين ‎squalene synthetase inhibitor‏ ¢ مثل ‎BMS-188494‏ ‏وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة ‎T‏ تعطي بالاتحاد مع عامل فسيولوجي ‎lipoprotein(a) antagonist‏ مثل 01-1027 او قتعة ‎nicotinic‏ ‎Vo‏ وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع مثبط للبباز ‎lipase inhibitor‏ ¢ مثل ‎orlistat‏ . وفي أحد تجسيمات الاختراع» فإن مركبات الصيغة ‎I‏ تعطي بالاتحاد مع ‎insulin‏ . ‎Va.‏

‎١ Tv —‏ _ وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع ‎sulfonylurea‏ « مثل ‎.tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride‏ وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي ‎biguanide a—e JIL‏ « مثل ‎metformin‏ . ° وفي تجسيم آخر علاوة على ذلك فإن مركبات الصيغة ‎I‏ تعطي با لاتحاد مع ‎repaglinide Ji « meglitinide‏ . وفي أحد التجسيمات؛ فإن مركبات الصيغة ‎I‏ تعطي بالاتحاد مع ‎thiazolidinedione‏ ¢ ‎rosiglitazone «pioglitazone « ciglitazone ¢ troglitazone Jie‏ أو المركبات المكشوف عنها بواسطة مؤسسة دكتور ‎Reddy‏ البحثية في طلب البراءة الدولي رقم ‎Av / ١5‏ وخاصة . ‎4-dihydro-3-methyl-4-0x0-2-quinazolinylmethoxy]phenylJmethyl]-2- ١‏ 4-3]]-5 4-11820110106010-76, وفي أحد التجسيمات ¢ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع منشبط ‎alpha‏ — ‎glucosidase‏ ء ‎miglitol (fs‏ او ‎acarbose‏ . وفي أحد التجسيمات ‎٠‏ فإن مركبات الصيغة ‎T‏ تعطي بالاتحاد مع مركب فعال والذي يعمل ‎٠‏ على قناة البوتاسيوم ‎potassium channel‏ المعتمدة على ال ‎ATP‏ لخلايا بيتا ‎beta cells‏ ¢ مثل : ‎tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide‏ وفي أحد التجسيمات ‎٠‏ فإن مركبات الصيغة ‎T‏ تعطي بالاتحاد مع أكثر من واحد من المركبات سالفة الذكرء ‎Nia‏ بالاتحاد مع :

sulfonylurea and acarbose, repaglinide and mefformin, insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin ‏؛ الخ.‎ ‏(انظر‎ CART ‏فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع معدلات‎ AT ‏وفي تجسيم‎ ‏تؤثر على التمثيل الأيضي للطاقة؛ القلق والتفريغ‎ A ‏المعدلة‎ cocaine-amphetamine ‏"نسخة‎ © (Hormone and ‏وآخرون؛ مجلة: الهرمون والبحث الأيضي‎ cAsbkawa "Of ul ‏المعدي في‎ ‏العوامل المضادة فسيولوجيا ل‎ 00/8 4 ¢(3) )٠٠١ب(‎ Metabolic Research) : ‏مثلا‎ «(NPY naphthalene-1-sulfonic acid-{4- [(4-aminoquinazolin-2- ylamino)methyljcyclohexylmethyl} amide hydrochloride \ ‏(أنظر » مثلاء‎ cannabinoid ‏لل‎ ١ ‏العوامل المضادة فسيولوجيا للمستقيل‎ «(CGP 71893A) - ‏البراءة الأوروبية رقم 0700754؛ طلب البراءة الدولي رقم 197048 / 80 أو طلب البراءة‎ ‏مثلا:‎ MCA ‏العوامل المشاركة فسيولوجيا ل‎ )٠7/0977449 ‏الدولي رقم‎ 1-amino-1,2,3 4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2-(3 a-benzyl-2-methyl-3-0xo- 2.3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin- -5-y1)-1-(4-chlorophenyl)-2- yo oxoethyljamide : ‏مثلا‎ orexin ‏العوامل المضادة فسيولوجيا لل‎ (0) [ANVOY ‏البراءة الدولي رقم‎ ll) ‏؛‎ ‎1-(2-methylbenzoxazol-6-y1)-3-(1 ,5]naphthyridin-4-yl urea hydrochloride

‎Yo -‏ - ‎¢((SB-334867-A)‏ العوامل المشاركة فسيولوجيا ل ‎(TNF‏ العوامل المضادة فسيولوجيا ل ‎CRF‏ مثلا : ‎3-cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1 4.6,7-tetrahydroimidazo(4,5-c]pyridin-5-y- 1)-propan-1-‏ ‎one oxalic acid salt‏ ‎٠‏ (طلب البراءة الدولي رقم ‎٠. Jn YY A‏ 1 العوامل المشاركه فسيولوجيا ل ‎TNF agonists‏ وْ العوامل المضادة فسيولوجيا لل ‎“ie ¢« CRF antagonists‏ ‎[2-methyl-9-(2,4 6-trimethylphenyl)-9H-1,3 9-triazafluoren-4-yl]dipropyla- mine‏ (طلب البراءة الدولي ‎٠» (( EARLY CPC‏ العوامل المضادة فسيولوجيا ل ‎Sa) CRE BP‏ ‎(urocortin‏ « العوامل المضادة فسيولوجيا لل صن«م»معن؛ العوامل المضادة فسيولوجيا ل ‎By‏ ‎٠‏ مثلا: ‎(4-chloro-3-methanesulfonylmethylphenyl)-2- [2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6--‏ 1 ‎yloxy)ethylamino]ethanol hydrochloride‏ (طلب البراءة الدولي رقم ‎٠ ( ١ AYES‏ العوامل المشاركة فسيولوجيا ل 1 (الهرمون المحفز لخلايا الميلانين ‎٠» (melanocyte-stimulating hormone‏ العوامل المضادة قسيولوجيا ‎١‏ ا لمستقبل ‎MCH‏ (الهرمون المركز للميلانين ‎(melanin-concentrating hormone‏ (أنظر مفلا طلب البراءة الدولي رقم ‎oY / ٠597/5643‏ ( ؛ العوامل المشاركة فسيولوجيا ل ‎CCK-A‏ مثلا : ‎{2-[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyljthiazol -2- -ylcarbamoyl]-‏ ‎5,7-dimethylindol-1-yl }acetic acid trifluoroacetic acid salt‏

‎١4 -‏ - (طلب البراءة الدولي رقم 16878 / 34)؛ أو 58-1 (طلب البراءة الدولي رقم 44156/ ‎Y‏ . ( أو 80 ‎٠ (SSR-1251‏ مثبطات ‎sale)‏ امتصاص السيروتونين ‎serotonin reuptake inhibitors‏ ‎«(dexfenfluramine ia)‏ مركبات مولدة لل ‎serotonin‏ ومولدة لل ‎noradrenergic‏ ممزوجة ‎Mia)‏ طلب البراءة الدولي رقم 028 ‎[YN‏ 0 .٠)؛‏ العوامل المشاركة فسيولوجيا ل ‎SHT‏ مثلا : ‎1-(3-ethylbenzofuran-7-yl)piperazine oxalic acid salt ©‏ (طلب البراءة الدولي رقم ‎[2A‏ ‏)+( العوامل المشاركة فسيولوجيا ‎bombesin‏ « العوامل المضادة فسيولوجيا لل ‎galanin‏ ¢ هرمون النمو (مثلا هرمون النمو للانسان ‎٠ (human growth hormone‏ المركبات التي تطلق هرمون النمو: ‎tert-butyl 6-benzyloxy-1 _(2-diisopropylaminoethylcarbamoyl)-3 ,4-dihydro-1H-isoquinol-‏ ‎ine-2-carboxylate ٠١‏ (طلب البراءة الدولي ‎[Aone‏ 1.)؛ العوامل المشاركة فسيولوجيا ل ‎TRH‏ (أنظرء مفلا البراءة الأوروبية رقم 4574484 .) معدلات البروتين ؟ أو ‎lal) Ys‏ للازدواج؛ العوامل المشاركة فسيولوجيا لل ‎Leptin‏ (أنظر مثلا ‎W Lee‏ امتصفط؛ ‎Ma Hhew ¢Leinung‏ ‎«Rozhavskaya- Arene ¢C.‏ مصنتمكة؛ ‎(Patricia «Grasso‏ العوامل المشاركة فسيولوجيا لل ‎Leptin ١‏ كطريقة فعالة لعلاج السمنة عقاقير المستقبل ) ‎((AAY=AVY (2) YU )٠١١‏ العوامل المشاركة فسيولوجيا نل ‎Mas) lipase/amylase inhibitors ٠+ (bromocriptine, doprexin) PA‏ طلب البراءة ‎Jel‏ رقم ‎of +s Jeena‏ معدلات ‎PPAR‏ (مثلا طلب البراءة الدولي رقم ‎1-B-hydroxysteroiddehydrogenase ) 118-1501 «(+ + JYATAY‏ 1 من النوع ‎)١‏ (أنظر مثلا طلب البراءة الدولي رقم 400844 )1+ أو ‎T.

Barf‏ وآخرون ¢ ‎((Y++Y) J.

Med.

Chem.‏ ‎(FAYE —TAVY fo 0‏ مثبطات ‎¢ACC) acetyl-CoA carboxylase‏ أنظر مثلا طلب البراءة ‎Va.‏

الدولي رقم 577757/ 39( مثبطات ‎<DPP-IV) dipeptidylpeptidase IV‏ أنظر ‎Da‏ البراءة الأوروبية رقم ‎((VYORY ET‏ معدلات ‎RXR‏ أو العوامل المشاركة فسيولوجيا ل 18-8. وفي أحد تجسيمات ‎١‏ لاختراع؛ فإن المركب الفعال ‎١‏ لآخر هو ‎leptin‏ ¢ أنظر ؛» مثلا 'وجهات النظر في ‎١‏ لاستخدام العلاجي لل ‎leptin‏ ‎Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi; Javier; Fruhbech, Gema,; °‏ الرأي الخبير في العلاج الصيدلي ‎(Tee)‏ ؟ ‎(V0)‏ ملح ‎ATYY‏ ‏وفي أحد التجسيمات ؛ فإن المركب الفعال الآخر يكون ‎dexamphetamine‏ أو ‎amphetamine‏ . وفي أحد ‎lage nl)‏ ؛ فإن المركب الفعال الأخر يكون ‎fenfluramine‏ أو ‎dexfenfluramine ٠‏ . وفي تجسيم آخر علاوة على ذلك؛ فإن المركب الفعال الآخر يكون ‎sibutramine‏ ‏وفي أحد التجسيمات؛ فإنه المركب الفعال الآخر يكون ‎orlistat‏ ‏وفي أحد التجسيمات؛ فإن المركب الفعال الآخر يكون ‎mazindol‏ أو ‎.phentermine‏ ‏وفي أحد التجسيمات ؛ فإن مركبات الصيغة 1 تعطي بالاتحاد مع مواد حصوية من ‎١‏ المستحسن المواد العضوية الغير ذائبة (أنظر ‎Daa‏ الخروب/ ‎¢Zunft HI) (Caromax®‏ وآخرون مستحضر لب الخروب لعلاج زيادة الكوليسترول في الدم؛ التطور في العلاج ‎(ADVANCES‏ ‎Yoo) IN THERAPY)‏ سبتمبر - أكتوبر) « ‎(NYY (°) YA‏ علما بأن ‎Caromax®‏ يكون ‎٠.٠.‏ 9 \

‎A —_‏ \ _ منتج يحتوي على الخروب من ‎Nutrition Specielaties s Food Ingredients ¢«Nutrinova‏ تفاصيل التغذية والمكونات الأصلية للطعام ‎(GmbH‏ ‎.((Frunkfurt/ Main 164Y1 «industriepark Hoechst‏ الجدير بالذكر أن الاتحاد مع ‎Caromax®‏ يمكن أن يحدث في مستحضر واحد عن © طريق فصل مركبات التعاطي للصيغة 1و ©<08:002. ومن ثم وفي هذا ‎Jaa)‏ فإن ‎Caromax®‏ يمكن أن يعطي في صورة مواد غذائية ؛ على سبيل المثال في الخبزء؛ الكعك والفطائر أو قطع الشوكولاته من العسل واللوز ‎(muesli bars)‏ علما بأنه سيفهم أن كل اتحاد مناسب للمركبات وفقا للاختراع مع واحد أو أكثكر من المركبات سالفة الذكر و؛ لو طلب؛ واحد أو أكثر من المواد الفعالة صيدلانيا الأخرى؛ تؤوخذ ‎ze‏ بعين الاعتبار ضمن المجال المحمي لهذ ‎J‏ الاختراع. ‎N oh‏ م 0 ‎CH,‏ ‎JD‏ : نر ‎TNH cH, HC © CH,‏ 0% - 5 ‎CY ro » or OPC-14117‏ ‎CH,‏ ‎JTT-705‏ ‎TO © 00‏ ‎HO‏ $8-204990 ‎OLS oT‏ ب ‎Hl P~o"en,‏ ‎NO-1886 0 OH‏ ‎od OE‏ ‎HC © cH,‏ 0-7 0 ‎OL Then 50‏ ‎i‏ ‎op CH,‏ 0 وار ورا 1 ‎ol‏ ‏مكب ~ موممة بي 0 ‎CH,‏ ‎o OH‏ ‎N 0‏ ‎١ q ve Q.‏

الوصف ‎١‏ لتفصيلي كما يتعلق الاختراع أيضا بطرق لتحضير المركب ذو الصيغة 1. الطريقة أ: مكل 0 لبتم ‎n Q 01‏ ‎HN‏ ‏سل لبنس ةا 0 ‎On‏ .ب ‎w H‏ 0 سكعل ‎Sa lic Qt‏ = ‎١ >‏ 1 > تتميز الطريقة أ لتحضير المركب ذو الصيغة 1 بأن ‎amine‏ الصيغة ؟ (أنظر طلب البراءة الدولي رقم ‎)٠7 | 5007١‏ في تفاعل الإزدواح الببتيدي ‎peptide coupling reaction‏ « يتفاعل مع ‎monoglucamide‏ ل ‎1,12-dodecanedicarboxylic acid‏ (الصيغة ‎(I‏ حيث أن مجموعات الهيدروكسيل الوظيفية ‎hydroxyl functions‏ . لجزء ‎glucamine‏ ربما يتم حمايتهاء على سبيل المثال بواسطة مجموعات ‎Jie acyl‏ مجموعات ‎acyl‏ أو بواسطة مجموعات الإثير ‎٠‏ مثل مجموعات ‎benzyl ether‏ « لتعطي مركب الصيغة ‎TV‏ علما بأن هذا التفاعل يمكن أن يحدث باستخدام؛ على سبيل المثالء ف oY. —

N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide ‏و‎ (HOBt)N-hydroxybenzotriazole dimethylformamide ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ باستخدام»؛ على سبيل المثال؛ المذيب‎ (EDC) ‏كما أنه من الممكن ايضا استخدام كواشف إزدواج ببتيدي ومذيبات أو مخاليط مذيبة‎ (DME) ‏وآخرون في جريدة‎ A. Speicher ‏على سبيل المثال؛‎ ٠ ‏أخرى (أنظر‎

Fiir Praktisch Chemie /Chemiker-Zeitung ° (AVY ) ‏مجلة التخليقء‎ M. Bodansky ‏.لا و‎ S. Klausner ‏؛‎ SAY ‏نمك نمك‎ ) 4 A)

M. Kunishima ¢() 14 1) £147 ‏الى‎ «J. Org. Chem. (39 —Al 5 K. Ishihara ff toy ‏التحولات‎ :R. ©. Larock Lead ‏أو‎ (Y499) ١196 STOR (00 Tetrahedron ‏وآخرون‎ ‎(FF AA) ‏صفحة‎ AAR ‏نيوريوك؛‎ (VCH ‏العضوية الشاملة؛‎ ‏الطريقة ب:‎ yo» 1 3 0 ‏د"‎ Clon, ‏ل خب‎ Hmmm I en 0 Toa H OR OR

REE

الجديد بالذكر أن طريقة أخرى (ب) وفقا للاختراع تشتمل على تفاعل ‎amine‏ الصيغة peptide coupling ‏تحت ظطروف الازدواج الببتيدي‎ 1 12-dodecanedicarboxylic acid V ‏مع‎ II ‏والذي ربما تحمل مجموعات‎ VII glucamine ‏مع‎ VI ‏والتفاعل الإضافي للناتج ذو الصيغة‎ ‏سبيل المثال مجموعات ال‎ Sle) ‏له مجموعة حامية‎ hydroxyl functions ‏الهيدروكسيل الوظيفية‎ ‏)؛ ومرة‎ benzyl protective ‏الحامية‎ benzyl ‏أو مجموعات‎ acetyl protective ‏الحامية‎ acetyl ٠ ‏؛ ليعطي مركب الصيغة 1 أو المركب‎ peptide coupling ‏أخرى تحت ظروف الازدواج الببتيدي‎ ‏والذي يحمل مجموعات حامية . وفي خطوة إضافية ربما يتم إزالة المجموعات‎ Ia ‏المقابل‎ ‏المخففةء‎ al) ammonia ‏على سبيل المثال‎ (Caria ‏الحامية إما تحت ظطروف قاعدةٌ على نحو‎

او التحلل الى ‎H‏ (في ‎Ala‏ مجموعات بنزيل أثير الحامية المستخدمة) لتعطي مركب الصيغة 1. ‎٠‏ الطريقة ج: ‎Ow‏ ‎oH + arr 0‏ ‎Op‏ ا و" ‎vill‏ 1 1 ‎HA‏ ‎Oe‏ ‎Oo‏ ‏ِ ِ 9 0 ناعدة مل اردان 0 ٍ نب تحجر ‎N‏ 0 ‎Qo 9 9‏ إزالة المجموعة الحامية ‎a OH‏ —_ ‎i‏

وفي طريقة أخرى ج وفقا للاختراع؛ فإن ‎amine‏ للصيغة ‎TT‏ يتفاعل مع هاليد حامضي؛ على سبيل المثال : ‎chloride of 11-((4R,6R)-4,5,6-trihydroxy-3 -(R)-hydroxy-2-(S)-hydroxyhexyl-‏ ‎carbamoyl)un- decanoic acid 1‏ 0 على سبيل المثال في ‎pyridine‏ أو في ‎dichloromethane‏ + مع أو بدون إضافة قاعدة امينية ؛ عند درجة حرارة الغرفة. حتى هناء فإن المجموعات الوظيفية الهيدروكسيلية لجزء ‎lucamine‏ ‏تحمل على نحو مفيد المجموعات الحامية سالفة الذكر والتي ربماء بعد الازدواج لإعطاء أميد الصيغة ‎da‏ تزال. كما أن الاختراع يتعلق عااوة على ذلك بالمركبات الوسيطة للصيغ ‎IV (I‏ و ‎VII‏ ‎٠‏ والتي تمثل فيها ‎acyl R‏ على سبيل المثال؛ ‎acetyl‏ او البنزويل؛ أو التي ‎Jills‏ فيها ‎aryl R‏ ‎alkyl‏ « أو ‎aralkyl‏ » على سبيل المثال ‎benzyl‏ . مثال ‎١‏ ‏طريقة أ١:‏ 0( أحاد ي مثيل ثاني عشر ديوات ‎(Monomethyl dodecanedioate)‏ ‎HO ~ J‏ 0 0

اس يتم تذويب 8,7 جرام ‎Yo)‏ ملل مول) من ‎dodecanoic acid‏ في 50 ملل ‎il‏ من ‎THF‏ ‏جاف مع التسخين؛ يضاف "لا ملل لتر ‎٠١(‏ ملل مول) من ‎thionyl chloride‏ ببطء ويقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎To‏ دقيقة. وبعد ذلك نضيف ‎١.8‏ ملل لتر ‎Yo)‏ ملل مول) من الميثانول الجاف ببطء ويقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات؛ وبعد ذلك ‎٠‏ _يترك المزيج ليثبت عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ أيام. وبعد تلك الفترة السابقة من الوقت؛ فإن ورقات الكروماتوغرافي الرقيقة ‎TLC‏ تظهر أي تحول إضافي؛ ومن ثم فإن مزيج التفاعل يركز تحت الضغط المنخفض يتم سحق الراسب بالماء (صمام من الموجات فوق الصوتية ‎(ultrasonic bath‏ الراسب مرة أخرى مع المص؛ يغسل بماء ويرشح مرة أخرى مع المص. يتم سحن الراسب الرطب بواسطة ‎dichloromethane‏ (صمام موجات فوق صوتية)؛ يرشفح ‎ea‏ ‎٠‏ خلال مرشح مطوي ويغسل بواسطة ‎dichloromethane‏ « ويتم تركيز المادة المرئحة ‎Cand‏ ‏الضغط المنخفض. ومن ثم فإن ذلك يعطي 006680568 ‎monomethyl‏ )4 7,0 جرام) في حصيلة ‎AT‏ وزن ‎Aisa‏ 474 ؟؛ قت 64 ؟ ‎CHAM)‏ ‎(Y‏ تخليق : ‎Methyl 11-((4R,6R)-4,5,6-trihydroxy-3 -(R)-hydroxy-2-(S)-hydroxyhexylcarbamoyljun-‏ ‎decanoate yo‏ يتم تذويب؛ عند درجة حرارة ‎(Ad Hall‏ لاد جرام ‎١,1(‏ ملل مول) من ‎monomethyl‏ ‎dodecanedioate‏ في ‎Yo‏ ملل لتر من ‎DMF‏ الجاف؛ يتم إضافة 7,7 جرام ‎١,١(‏ ملل مول) من ‎glucamine‏ + ,1 جرام ‎١7,4(‏ ملل مول) من ‎HOBE‏ و7,4 جرام ‎VY,0)‏ ملل مول) من ‎EDC‏ ويقلب المزيج لمدة ‎١‏ ساعات . يترك المزيج ليترسب عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎JY‏ وفي اليوم التالي» تبين ورقات الكروماتوجرافي الرقيقة التحول الكامل. ويتم تركيز مزيج ‎Yq.‏

‎Y $ —‏ — التفاعل تحت الضغط المنخفض ويجفف تحت مفرخ. يتم سحن الراسب الماء (إصمام فوق صوتي ‎«(ultrasonic bath‏ يرشح بالمص ؛ يغسل بالماء ويرشح مرة أخرى مع المص. يتم سحن الناتج الخام الرطب ‎dichloromethane‏ ؛ يرشح مع المص»؛ يغسل ‎dichloromethane‏ ويجفف. و هذا يعطي : ‎methyl 11 -((4R,6R)-4,5,6-trihydroxy-3 -(R)-hydroxy-2-(S)-hydroxyhexylcarbamoyljun- °‏ ‎decanoate‏ ‎ADEA LE‏ ناتج) وزن جزيئي )0 ‎MS EY,‏ أ ‎(HAM)‏ ‏ّ( موا ليو : ‎11-((4R,6R)4,5,6-trihydroxy-3 -(R)-hydroxy-2-(S)-hydroxyhexylcarbamoyljund- ecanoic‏ ‎acid ٠١‏ ‎R eI)‏ تمثل 11 ): ‎OH OH‏ ‎HO A OH‏ ‎OY‏ ‎H OH OH‏ 0 يتم تعليق م جرام (كر٠ ‎١‏ ملل مول) من : ‎methyl 11-((4R,6R)-4,5,6-trihydroxy-3 -(R)-hydroxy-2- (S)-hydroxyhexylcarbamoyl)un-‏ ‎decanoate‏

— مج ‎Y‏ _ في ‎Vo‏ مال لتر من ‎ethanol‏ الجاف؛ ويضاف ‎Yo‏ ملل لتر من الماء و ‎١,‏ جرام من ‎KOH‏ ‎Ao)‏ قوة) ‎YY)‏ ملل مول). وبعد ساعتين من التقليب عند ‎ep Ar‏ فإن ‎TLC‏ تبين تحولا كاملا. يتم تركيز مزيج التفاعل تحت الضغط المنخفض ؛ يتم تذويب الراسب في ‎shall‏ ويحمض بواسطة حامض هيدروكلوريك مركز. يرشح الناتج الخام المترسب مع ‎(mall‏ يغسل بماء ويرشح مع 0 المص ‎٠‏ يعاد بلورة الناتج الخام ‎da yl)‏ من حوالي ‎٠‏ ملل لتر من ‎ethanol‏ ؛ يرشح ‎ain‏ ‏يكون ساخنا يرسب في حمام ثلجي ‎٠‏ يتم ترشيح الراسب بالمص؛ يغسل ب ‎ethanol‏ ويجفف. وهذا يعطي د جرام (75) من : ‎11-((4R,6R)4,5,6-trihydroxy-3 -(R)-hydroxy-2-(S )-hydroxyhexylcarbamoyljund- ecanoic‏ ‎acid‏ ‎٠‏ وزن جزيني ‎(HAM) FAEYA DMS VAY EA‏ ؛) تخليق : ‎dodecanedioic acid 4-[(2S 3R)-3-[(S)-3-(4-fluorophenyl)-3 -hydroxypropyl}-2-(4-‏ ‎methoxyphenyl)- -4-oxoazetidin- 1-yl]benzylamide ((2S 3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-‏ ‎pentahydroxyhexyl)amide (I)‏ ‎Vo‏ ‎o—‏ ‎OH £‏ ‎ond . 1‏ ‎F J Ck OH OH‏ ‎HOH OH‏ 0 فا

يتم تذويب؛ مع التسخين المعتدل 1 جرام ‎o)‏ 4 ملل مول) من بتزيل ‎I amine‏ (التحضير أنظر البراءة الألمانية رقم ‎Yoda NEYAA‏ ( و ‎٠ no‏ جرام (5 1 , \ ملل مول) من ‎diacid‏ ‎monoamide‏ (أنظر سابقا) في ‎Vo‏ ملل لتر من ‎cla DMF‏ ويضاف ‎١,79‏ جرام (17, ملل مول) من ‎HOBt‏ و١71١‏ جرام ‎١ V)‏ ملل مول) من ‎EDC‏ ويقلب المزيج عند درجة حرارة ‎oo‏ الغرفة لمدة ء ساعات؛ يترك المزيج ليترسب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ وفي الصباح ‎«Jal‏ فإن ‎TLC‏ تبين التحول الكامل. يتم تركيز مزيج التفاعل تحت الضغط المنخفض. ويجفف الراسب تحت تفريغ عالي . يتم سحن الراسب بالماء (صمام فوق صوتي) يرشح بالمص ؛» يغسل بماء ويرشح بالمص. يتم إعادة بلورة الناتج الخام من ‎isopropanol‏ . يتم ‎jal‏ | البلورات بالماء؛ ترشح بالمص وتجفف. وهذا يعطي ‎YA‏ جرام (777) من : ‎dodecanedioic acid 4-{(2S 3R)-3-[(8)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4- yo methoxyphenyl)- -4-oxoazetidin-1 -yl]benzylamide ((2S,3R 4R,5R)-2,3,4,5,6- pentahydroxyhexyl)amide

CHAM) ‏حل‎ : MS ‏وزن جزيني التركنم؛‎ 0 vi ‏الطريقة‎ ‎:() yo 11-((2S,3R,4R,5R)-2,3.4,5 ,6-pentaacetoxyhexylcarbamoyljundecanoic acid 0 0 . ‏لي ال‎

AAA ‏ملل‎ ‎1 1 0 > ‏و‎ 0 0 0

‎YY - ’‏ - يضاف عند درجة حر ارة ‎Ad yall‏ " ملل لتر من ‎pyridine‏ الجاف و ملل لتر من أنهيدريد الخليك إلى ‎١,4‏ جرام من : ‎(dR 6R)4,5 6-trihydroxy-3-(R)-hydroxy-2-(S)-hydroxyhexylcarbamoylund- ecanoic‏ 11 ‎acid‏ ‎٠‏ ل م تمثل 11 )؛ ويقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وبعد انتهاء التفاعل « يضاف الماء لمزيج التفاعل ويركز المزيج تحت ضغط منخفض. يتم سحن الراسب مع قليل من الماء ويرشح. يتم غسل المادة المترسبة المرشحة بالماء وتجفف بعد ذلك تحت ضغط منخفض. وهذا يعطي 1 جرام من : ‎11-((2S,3R4R,5R)-2,3 4.5 6-pentaacetoxyhexylcarbamoyljundecanoic acid‏ ‎٠‏ وزن جزيئي ‎CHAM) ٠١ر7 : MS eT‏ 7): ‎(2R,3R,4R,55)-2,3 4,5-tetraacetoxy-6-(1 1 -{4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluor- ophenyl)-3-‏ ‎hydroxypropyl]-2- (4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1 -yljbenzylcar-‏ ‎bamoyl }undecanoylamino)hexylacetate (IV; R=acetyl)‏ ‎o—‏ ‎H‏ ‎Oe‏ ‎No 7‏ 0 ‎AL‏ 0 ‎rnd ey‏ ‎Yr‏ ’ 0 0 a sd ‏ملل‎ ¥ AT amine ‏ملليجرام من‎ AV ‏يتم تذويب‎ dd all ‏عند درجة حرارة‎ ‏الموصوف سابقاء‎ carboxylic acid ‏ملليجرام من‎ ٠ ‏ويضاف‎ «ila dimethylformamide . ‏مليجر ام من‎ ١

N-hydroxybenzotriazole and 39 mg of N-ethyl-N'-(3 -dimethylaminopropyl)carbodiimide ‏يتم تقليب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وبعد ذلك يركز تحث الضغط‎ ° ‏وتغسل الطبقة العضوية بالماء وتجقفشف فوق‎ Jul COA ‏المنخفض . يتم وضع الراسب في‎ ‏ويرشح المزيج بعد ذلك وتركز المادة المرشحة تحت الضغط المنخفض.‎ ٠ magnesium sulfate

Oe ‏ملليجرام‎ qn ‏وهذا يعطي‎ (2R,3R,4R,55)-2,3 4 5-tetraacetoxy-6-(11- {4-[(2S.3R)-3-[(S)-3-(4-fluoroph- enyl)-3- hydroxypropyl] -2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1 -yljbenzylcarbam- Vo oyl Jundecanoylamino)hexyl acetate. MW: 1020.16.

A(T

Dodecanedioic acid 4-[(2S 3R)-3-[(S)-3-(4-fluorophenyl)-3 -hydroxypropyl]-2-(4- methoxyphenyl)- -4-oxoazetidin-1-yljbenzylamide ((2S,3R,4R,5R)-2,3 4.5,6- pentahydroxyhexyl)amide (I) Vo o—

OH : or . 1

F g Clk OH OH 0 H OH OH

يتم معالجة 90 ملليجر ام من المركب الموصوف سابقا بواسطة ‎glucamine‏ في مزيج من ‎ethanol‏ و ‎dichloromethane‏ . وهذا يعطي مشتق ‎glucamine‏ 1 ذو الوزن الجزيئي ااحخرك بي الطريقة (ب) ‎1-{4-[(2S 3R)-3-[(S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4methoxyp- henyl)- : ( ١ °‏ 1 ‎4-oxoazetidin-1 -yl]benzylcarbamoyl }undecanoic acid (VD)‏ هن ‎H‏ ‎N .‏ ‎SO‏ ‎OH‏ ‏يتم إضافة محلول من ‎٠١‏ ملليجرام من ‎YY 5 1 amine‏ ميكرولتر من ‎triethylamine‏ ‏في ١ملل‏ لتر من ‎dimethylformamide‏ إلى محلول من ١0؟‏ ملليجرام من ‎١١ ٠ dimethylformamide 1:‏ ميكرولتر من ‎oo 4 diisopropylcarbodiimide‏ ملليجرام من ‎hydroxybenzotriazole‏ في ¥ ملل من ‎dimethylformamide‏ ؛ ويقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7‏ ساعة. يتم تركيز محلول التفاعل ويفصل بواسطة كروماتوجرافيا السائل عالية الأداء ‎HPLC‏

وخ ب ‎«Cis - y+ — ٠٠١ —Knauer Eurospher)‏ ماء )+7 ‎acetonitrile / ( trifluoroacetic acid‏ ‎٠8 | A+ =( trifluoroacetic acid /+,V)‏ سه ‎٠‏ /0). وهذا يعطي ناتج ذو وزن جزيئشي ‎("H+M) 1 (EST) MS ¢(CagHa7F 1N20s) TELA‏ ¥( : ‎Dodecanedioic acid 4-[(2S 3R)-3-[(S)-3-(4-fluorophenyl)-3 ~hydroxypropyl]-2-(4- °‏ ‎methoxyphenyl)- _4-oxoazetidin-1-yl]benzylamide ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5.,6-‏ ‎pentahydroxyhexyl)amide 0)‏ و : ‎OH :‏ ‎or ١‏ ‎F J Tl QO OHOH‏ ‎N T‏ للم ‎PIAA N‏ ‎HOH OH‏ .0 وكما وصف سابقا لتفاعل الإزدواج الأخرى؛ فإن ‎Jeli‏ الحامض ‎VI‏ مع ‎glucamine‏ ‎JEDC 5 (H BR VI) ٠‏ 11031 في ‎DMF‏ تعطي المركب 1 ‎(HJ BGR)‏ ولو استخدم؛ بدلا من ‎glucamine‏ ¢ مشتق ‎glucamine‏ محمي؛ للمثال ‎Jia R) VII‏ ‎(acetyl‏ فإننا نحصل على المركب ‎Ta‏ حيث أن 1 تمثل ‎acetyl‏ . الطريقة ج: 1) : ‎YQ‏

(2R3R4R,5R)-2,3 4.5-tetraacetoxy-6-(11 _chlorocarbonylundecanoylamino- Yhexyl acetate (VIII; R=acetyl) 0 1

A Q cl AO 0 ً N° oN 0 0 0 thionyl ‏ويضاف‎ tetrahydrofuran ‏في‎ ) acetyld ‏تمثل‎ R) 1 ‏يتم تذويب مركب الصيغة‎ ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يتم تركيز محلول‎ da ‏ببطءء يثم تقليب المزيج عند‎ chloride 8 ‏التفاعل بعد ذلك تحت الضغط المنخفض ويستخدم الناتج الخام في الخطوة التالية.‎ : (Y (2R,3R,4R,55)-2,3 4,5-tetraacetoxy-6-(11- {4-[(2S 3R)-3-[(S)-3-(4flurop- henyl)-3- hydroxypropyl]-2- (4-methoxyphenyl)-4-0x0 azetidin-1-yl]benzylcarba- moyl} undecanoylamino)hexyl acetate (IV; R=acetyl) Ve

O~

OH

F ‏مسخو‎ ‎N ‎0 : : LR LR

Q, / ee fmm A

N

H

0 ‏اي‎ Og

WV

Ya.

الاسم وعند درجة حرارة ‎(3d all‏ يضاف ‎amine‏ 1 إلى ‎nal acid chloride‏ سابقا في مزيج من ‎dichloromethane pyridine‏ ؛ ويقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وبالثالي هذا يعطي ‎Cua IV amide‏ أن ‎R‏ تمثل ‎acetyl‏ . ومن ثم وباستخدام الطريقة الموصوفة فيما بعد؛ فإن فعالية مركب الصيغة 1 وفقا ‎٠‏ للاختراع يتم اختبارها؛ تأثير امتصاص الكوليسترول + إفراز ‎~taurocholic Acid‏ 311 باستخدام الغائط البرازي للفئران؛ الجرذان أو الهمستر (حيوان من القوارض شبيه بالجرذان) تحفظ ‎(J ys‏ 00181 جرذان ‎Wistar‏ أو الهمسترات السورية الذهبية (في مجموعات لعدد (ن) < 1-4) في أقفاص أيضية؛ ‎Cua‏ يتم تغذيتهم بوجبة قياسية ‎(Attromin, Lage‏ ‎aly (Lippe) 0٠‏ الطعام في المساء الذي يسبق تعاطي العناصر الاستشفافية المشعة ‎(radioactive Tracers)‏ (كوليسترول — ‎٠ (‘'c‏ وتهياً الحيوانات للإزعاج أو الإثارة. علاوة على ذلك؛ فإنه يتم تعليم الحيوانات إشعاعيا .© .8 بواسطة 2-708 (حامض الطوروكوليك) (على سبيل المثال ‎١‏ ميكروكوري / فأر إلى © ميكرو كوري / جرذ) ‎YE‏ ساعة قبل التعاطي بالفم ‎oral‏ لوجبة الاختبار (كوليسترول -ج4! في ‎(Pharmacia-Upjohn,‏ ‎Intralipid®20 ٠٠‏ اختبار قياس امتصاص الكوليسترول : يتم إعطاء ملل لتر / ‎a‏ من ‎(Pharmacia-‏ ‎Upjohn) Intralipid®20‏ ((مزودة ب 10 ميكروكوري من كوليسترول ‎Cm‏ في ‎2١‏ ‏ملليجرام من الكوليسترول) وذلك عن طريق الفم ‎oral‏ بواسطة التغذية الأنبوبية (إدخال الجرعة إلى المعدة عن طريق أنبوب).

‎YY -‏ -— يتم تحضير مواد الاختبار على نحو منفصل في 70,0[ ‎Ji)‏ سليولوز ‎fof (Sigma)‏ سولوتول ‎(BASF, Ludwigshafen) (solutol)‏ أو حمال (سائل لتذويب الأدوية) مناسب. ‎We‏ بأن حجم الجرعة المعطاة من مواد الاختبار يكون ‎١,5‏ مللي لتر / فأر تعطي مادة الاختبار مباشرة قبل وجبة الاختبار ‎ples Intralipid)‏ إشضعاعيا بكوليسترول = ‎(HC‏ (اختبار 0 امتصاص الكوليسترول ‎(cholesterol absorption‏ يتم تجميع البراز خلال فترة مدتها ‎TE‏ ساعة: حيث أن طرد البراز للكوليسترول ‎ME‏ ‏وحامض الطادروكوليك-11 ‎(TCA)‏ يتم تحديده بعد ‎YE‏ ساعة. يتم إزالة الأكبدة (أي عينات الكبد المأخوذة من الحيوانات) وتطحن على نحو ‎(late‏ ‏وتحرق الأجزاء الصغيرة الموزعة ‎(aliquots)‏ لتتحول لرماد في ‎oximate‏ (نموذج ‎١‏ ‎(Packard ٠‏ (لتحديد كمية الكوليسترول -43! والتي تم امتصاصها / امتزازها. التقييم ‎Evaluation‏ ‏عينات البراز ‎Feces Samples‏ يتم تحديد الوزن الكلي ¢ ‎as‏ إكمال العينة بالماء إلى حجم محدد وتطحن مع المزج المتجانس بعد ذلك؛ وتبخر العينات المقسمة حتى تجف وتحرق لتتحول إلى رماد في ‎oximate‏ ‎Ne‏ (لموذج ‎YoY‏ من ‎Packard‏ لحرق العينات المعلمة إشعاعيا) : ومن ثم فإن كمية 1111.0 المشع ممم على التوالي؛ والتي قد أفرزت (تقنية قياس النظير المشع الثنائي). علما بأن قيم الجرعة المؤثرة 0 كجرعة من منحنى تأثير الجرعة قد استكملت على أنها الجرعات التي يكون عندها إفراز ‎TCA‏ الكوليسترول مضاعفاء على أساس مجموعة ضابطة معالجة في نفس الوقت. ‎Ya.‏

_ ج 7 — عينات ‎Liver Samples sl‏ تجدر الإشارة إلى أن كمية الكوليسترول ‎C=‏ المأخوذة بواسطة الكبد تعتمد على جرعة التعاطي. وتم استكمال قيم ال ‎EDs‏ (الجرعة المؤثر لنصف عدد العينات) من منحنى تأثير الجرعة على أنها الجرعة التي يكون عندها أخذ الكوليسترول - ‎MC‏ بواسطة الكبد تكون قد 0 تصف (7590)؛ على أساس مجموعة ضابطة. حيث أن قيمة ال 100 فيما بعد تشرح فعالية المركب للصيغة 1 وفقا للاختراع. طريقة تطبيق الاختراع صناعيا مثال رقم : 105 _(الكبد) [ملليجرام/ ‎[LG‏ ‎١‏ © 0 ‎١‏ وكما يمكن أن يرى من الجدول؛ فإن مركب الصيغة 1 له تأثير جيد خافض ‎Jp pnd SU‏ حيث أن ذوبائية المركب 1 والمركب المقارن 01 قد اختبرت كما يلي: حيث أن المركب المقارن المختار يكون مركب من طلب البراءة ‎sal‏ رقم 50077 / ‎١‏ له أقصى تركيب مشابه. 0 ‎OH‏ ‎“CL HoH‏ 0 ‎H Y‏ 0 ‎{An‏ ‎H‏ ‎OH OH‏ ٍْ 0 ‎Yau‏

Cove -

يتم وزن ‎١,9‏ ملليجرام من المركب الذي يتم اختباره بالضبط في أنبوبة ‎Eppendorf‏ ‏صغيرة؛ ويضاف ‎v,0‏ ملل لتر من المذاب الذي نحن بصدده (منظم مائي). يتم وضع أنبوبة ال ‎A Eppendorf‏ مازج حراري و؛ عند ١١م‏ يرج عند ‎٠4508‏ لفة في الدقيقة ‎rpm‏ لمدة ؛ ساعات.

يتم بعد ذلك وضع أنبوبة ال 1 في جهاز طرد مركزي. وبعد الطرد المركزي؛ يتم استخدام جزء من المحلول الرائق لتحديد الكمية الذائبة؛ باستخدام تحليل كروماتوجرافيا السائل عالية الأداء / الأشعة فوق البنفسجية ‎JHPLC/ UV‏ ويوضح الجدول التالي النتائج المعطاة:

ٍِّ جدول حالات الاس الهيدروجيني 11م ذوبانية في ميكروجرام/ ملل لتر ملل لتر عا الا سن جر ااا

لوس وفي المذيبات الفسيولوجية 185517 5 ‎FeSSIF‏ ( للتركيب والتحضير أنظر الاختبارات المعتمد على التذويب فسيولوجيا - الخبرات مع العقاقير التي تذوب بصعوبة؛ يتاير ‎Yon‏ ‎(ISBN «Shaker‏ 157خ تل - 5 ا-”) فإن الذوبانية للمثال ‎١‏ يتم تحديدها حيث كانت ‎YA‏ و £04 ميكروجرام/ ملل لترء على التوالي بينما أن القيم المقابلة ل 01 كانت * و ‎VA‏ ‎٠‏ ميكروجرام / ملل لترء على التوالي. وعليه فإن تلك الذوبانية المختلفة على نحو واضح يمكن أن تؤكد أثناء تكرار الاختبارات ‎٠ /(‏ ميكروجرام / ملل لتر بالمقارنة ل 6 / ‎Yo‏ ميكروجرام / ملل لتر). ووفقا لذلك؛ فإن مركب الصيغة ] وفقا للاختراع له من 7 أضعاف إلى ‎١١‏ ضعف ذوبانية أفضل من المركب المقارن للصيغة 1©. وعلى ذلك؛ فإن مركب الصيغة 1 وفقا للاختراع ‎dd ٠‏ مدى إتاحية أفضل ليكون في صورة ذائبة عند مكان التأثير (أو مكان عمله). وعلى النقيض بالمواد الذائبة لصورة أكثر ضعفاء وحتى لو تم إعطاء جرعات أعلى تماما للتفاعل البيني مع النظام الناقل ‎carrier‏ الذي نحن بصدده. ومن ثم وعلى أساس الكمية المتاحة ل ‎You‏ ملل ‎Sd‏ ‏(نظام التقييم الصيدلي البيولوجي)؛ فإن الجرعات حتى ‎٠٠١‏ ملليجرام تقريبا تعتبر ذائبة؛ بينما في حالة 01 في أحسن حالاته فإن الجرعات تكون فقط في المدى من © ملليجرام ربما تذوب ‎٠‏ (حتى في ‎fod‏ الحالات ‎١,76‏ ملليجرام) ومن ثم فإنه قد تم ثبات اختبار المركب ‎١‏ وثبات المركب المقارن ‎CT‏ كما يلي:- حيث أنه قد تم تحديد ثبات المركب ‎١‏ المذاب والمركب 61 المذاب في منظمات مائية في مدى للأس الهيدروجيني ‎A NY PH‏ يتم وزن ‎١‏ ملليجرام من المركب الذي نحن بصدده في © مللي لتر قارورة قياس. يتم استخدام كمية صغيرة من ‎acetonitrile‏ لتذويب المادة.

Va.

‎vv —‏ _ يتم بعد ملا القارورة بالمحلول المنظم حتى العلامة الموضحة عليها. يتم عمل طرد مركزي للمادة المترسبة ويتم اختبار المحلول الرائق للمدى ثباته في محلول لمدة ‎YE‏ ساعة عند ”م. يتم تقييم العينات باستخدام تحليل ‎UV‏ /©1101. وعليه فإن النتائج المعطاة للمثال ‎١‏ و ‎C1‏ ‏قد وضحت في الجدول التالي:- 2 نس سس حالات الاس الهيدروجيني | زيادة مساحة الشوائب زيادة مساحة الشوائب ‎SH‏ بالنسبة المئوية بالنسبة المنوية أس هيدروجيني ‎WY £,4 pH‏ ‎١‏ ‏أس هيدروجيني 11م صفر 0“ ‎1L,A‏ ‏أس هيدروجيني 11م ب £1 ‎A,‏ ‏ومن ثم ¢ فإنه بالاعتماد على | لاس الهيدروجيني ‎pH‏ ¢ فإن مركب الصيغة ‎I‏ وفقا للاختراع يكون على الأقل ‎YY‏ مرة أكثر ‎BLE‏ من ‎CT‏ وء؛ وفقا لذلك؛ يكون نواتج ثانوية أقل من 1. ومن ثم فإن كميات أقل من النواتج الثانوية مع التأثير الشامل تعني تأثير منخفض للآشار الجانبية الغير مطلوبة. ‎Va‏

Claims (8)

1. سر عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة 1: -0 ‎OH :‏ ‎or 00 OH OH‏ ‎Y‏ : 0 معت ‎hp‏ 7 أو ملح مقبول صيدلانيا منه.
2. .١ ‏؟- دواء؛ يتألف من المركب كما ذكر في عنصر الحماية‎ ١ ‎mY ١‏ دواء كما في ذكر في عنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ والذي يشتمل على؛ كمركب فعال آخرء ‎Y‏ واحد أو أكثر من مضادات داء البول السكري ‎comprising antidiabetics‏ » المركبات ‎v‏ الفعالة المقللة للسكر في الدم ‎hypoglycemically active compounds‏ ¢ العقاقير المضادة
3. ؛ .ا لتكوين الدهون ‎anti-adipose drugs‏ ¢ المركبات بالمتعلقة بالشرج والمستقيم ‎«(amorectics)‏ ‏0 مشطات ‎HMG-CoA-reductase inhibitors‏ ء_مثبطات امتصاص الكوليسترول ‎cholesterol‏ ‎absorption inhibitors 1‏ ؛ العوامل المشاركة فسيولوجيا ل ‎(PPAR gamma‏ العوامل المشاركة فسيولوجيا ل ‎alpha PPAR‏ العوامل المشاركة فسيولوجيا ل ‎gamma / alpha‏ ‎fibrates (PPAR A‏ ¢ مثبطات ‎MTP‏ مثبطات امقصاص حامض الصفراء ‎bile acid‏ ‎absorption inhibitors | 4‏ ¢ مثبطات ‎«CETP‏ ممتزات حامض الصفراء البوليمرية ‎polymeric‏ ‎bile acid adsorbers ٠‏ ؛ محثات مستقبل ‎«LDL — receptor inducers‏ مقبطات ‎(ACAT‏ ‎١١‏ مضادات الأكسدة ‎antioxidants‏ ء مقبطات ‎lipoprotein lipase inhibitors‏ ¢ مقبطات ‎citrate‏ ‎ATP VY‏ عيدراء ‎squalene synthetase inhibitorscilatia‏ ¢ العوامل المضادة فسيولوجيا لل
4. ‎Ya.
5. ova « biguanides © sulfonylurea « insulin « lipase inhibitors ‏(أ)؛ مشطات‎ lipoprotein VY ‏المركبات الفعالة‎ ¢ glucosidase - alpha ‏مشطات‎ thiazolidinediones » meglitinides 1 ¢ Lon ‏للخلايا‎ ATP ‏المعتمدة على ال‎ potassium channel ‏التي تعمل على قناة البوتاسيوم‎ _ ١ ‏العوامل المشاركة فسيولوجيا ل‎ «CART ‏؛ العوامل المشاركة فسيولوجيا ل‎ beta cells ٠ ‏لل ل1مدنزطفمعه؛ العوامل المضادة‎ ١ ‏العوامل الفسيولوجية المضادة للمستقبل‎ NPY ١١ ‏العوامل المشاركة‎ MC ‏العوامل المشاركة فسيولوجيا ل‎ MCA ‏فسيولوجيا للمستقبل ال‎ 10 ‏العوامل المشاركة‎ eH ‏؛ العوامل المشاركة فسيولوجيا ل‎ orexin ‏فسيولوجيا للاوريكسين‎ 19 ‏العوامل المضادة فسيولوجيا ل‎ (CRE ‏العوامل المشاركة فسيولوجيا ل‎ TNF ‏فسيولوجيا ل‎ ٠ ‏العوامل المشاركة فسيولوجيا لل «نا:ه»ه»ن» العوامل المشاركة‎ (GLP-1 ‏مشتقات‎ «CRFBP | ١ ‏(الهورمون المحفز للخلايا‎ MSH ‏العوامل المشاركة فسيولوجيا ل‎ (By ‏فسيولوجيا ل‎ YY (CCKA ‏العوامل المشاركة فسيولوجيا ل‎ ¢(melanocyte-stimulating hormone ‏الميلانينية‎ vy ‏ومولدات‎ sertonin ‏؛ مركبات ممزوجة من‎ sertonin ‏مثبطات إعادة امتقصاص‎ ve ‏©نع:00120:©06؛ العوامل المشاركة فسيولوجيا ل 5111 العوامل المشاركة فسيولوجيا‎ Yo ‏هرمونات النمو‎ «galanin ‏العوامل المضادة فسيولوجيا للجالانين‎ ¢ bombesin ‏للبومبسين‎ 7 ‏؛ العوامل‎ growth hormones ‏؛ المركبات التي تطلق هرمون النمو‎ growth hormones YY ‏معدلات البروتين ؟ أو " النازع للازدواج؛ العوامل‎ TRH ‏المشاركة فسيولوجيا ل‎ vA « bromocriptine) DA ‏العوامل المشاركة فسيولوجيا لل‎ ¢ leptin ‏المشاركة فسيولوجيا لل‎ 4 ‏مثبطات‎ (ACC ‏مثبطات‎ JIB-HSD1 ‏مشثبطات‎ camylase / lipase ‏مقبطات‎ ((doprexin ٠ ‏أو العوامل المشاركة فسيولوجيا ل 18-08 أو‎ RXR ‏معدلات‎ PPAR ‏005-17؛ معدلات‎ | ١ .amphetamines ~~ YY Jal ‏للاستخدام كدواء لعلاج اضطرابات‎ ١ ‏؛- مركب كما ذكر في عنصر الحماية‎ ١ . alter fat metabolism ‏الأيضي للدهون‎ Y
6. و \ 0— استخدام المركب كما ذكر في عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير دواء لعلاج زيادة الدهون في ¥ الدم ‎hyperlipidemia‏ ‎١‏ لا استخدام المركب كما ذكر في عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير دواء لعلاج خفض تركيز الكوليسترول ‎cholesterol concentration‏ في المصل. ‎١‏ ا- استخدام المركب كما ذكر في عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير دواء لعلاج أعراض تصلب الشرايين ‎.arteriosclerosis‏ ‎—A \‏ استخد ‎al‏ المركب كما ذكر في عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير دواء لعلاج مقاومة ‎JAnsulin deed‏ 1 4- مركب وسيط للصيغة ]11 ‎RR‏ ‏0 0 0 ‎Y‏ "م ‎HO‏ ‎PIAAAAAANAA “R‏ ‎AL 0‏ 0 ‎R R‏ ‎I‏ ‏¥ والتي فيها بج تمثل ‎(C112) alkyl » aryl (Ci.p)-alkylaryl « benzoyl « acetyl‏
7. IV ‏مركب وسيط للصيغة‎ -٠١ ١ ow oH 0 RR Q, 9 9 farm dyn Ae Y H 0 A000 Vv 8 8 ‏-(و).‎ alkyl « aryl ‏الإتةالغللة-(بر©0)‎ « benzoyl « acetyl ‏تمثل‎ R ‏والتي فيها‎ v VII ‏مركب وسيط للصيغة‎ -١١ ١ جا 0 0 0 Cl 1 . SAAN AAS 8 . H 0 0 0 8
8. 8 VII

   (C1.12)- alkyl « aryl (Cy.12)-alkylaryl » benzoyl ‏؛‎ acetyl ‏تمثل‎ R ‏والتي فيها‎ v