ES2298731T3 - Nueva difenilazetidinona con propiedades fisiologicas mejoradas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen este compuesto y su uso. - Google Patents
Nueva difenilazetidinona con propiedades fisiologicas mejoradas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen este compuesto y su uso. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) así como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Nueva difenilazetidinona con propiedades
fisiológicas mejoradas, procedimiento para su preparación,
medicamentos que contienen este compuesto y su uso.
La invención se refiere a difenilazetidinona
sustituida, a sus sales fisiológicamente aceptables así como a
derivados fisiológicamente funcionales.
Ya se han descrito difenilazetidinonas y su uso
para tratar hiperlipidemia y también aterosclerosis e
hipercolesterolemia (documento WO 02/50027).
La invención se propuso proporcionar un
compuesto que, en contraposición a los compuestos que se describen
en el documento WO 02/50027, tenga una solubilidad considerablemente
mejor en el intestino delgado superior en estado preprandial y/o
postprandial. La solubilidad mejorada del compuesto asegura una
mejor disponibilidad de la sustancia disuelta en el sitio de acción
y así una eficacia mejorada.
Para analizar esta solubilidad mejorada se
usaron medios FaSSIF ( Fa sted State
Simulating Intestinal Fluid o Fluido
intestinal simulador del estado de ayuno) y FeSSIF Fe d
State Simulating Intestinal Fluid o
Fluido intestinal simulador del estado de alimentación) que
reflejan las condiciones de pH/solubilización en el intestino
delgado superior en el estado preprandial o postprandial.
Además, la invención se propuso proporcionar un
compuesto que, en contraposición a los compuestos que se describen
en el documento WO 02/50027, tenga una estabilidad aumentada tanto
en el entorno ácido (estómago) como en el entorno levemente
alcalino (intestino delgado). Esta propiedad produce menos
subproductos/productos de escisión que por su parte pueden tener
efectos secundarios indeseables. Sin embargo, la estabilidad
mejorada en el entorno ácido es también una gran ventaja para la
formulación ya que, en este caso, no hay necesidad de
cápsula/comprimido resistente al ácido.
En consecuencia, la invención se refiere a los
compuestos de la fórmula I
y a sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Debido a que son más solubles en agua que los
compuestos iniciales o compuestos base, las sales farmacéuticamente
aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas.
Estas sales deben poseer un anión o catión farmacéuticamente
aceptable. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
adecuadas de acuerdo con la invención son sales de ácidos
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como de ácidos
orgánicos, tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico,
benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico,
isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico,
metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y
tartárico. Sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son
sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de
sodio y sales de potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales
como sales de magnesio y sales de calcio), trometamol
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol),
dietanolamina, lisina o etilendiamina.
Las sales que contienen un anión que no es
farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo,
trifluoroacetato, está incluido también en el alcance de la
invención como productos intermedios de utilidad para preparar o
purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para usarse en
aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in
vitro.
El término "derivado fisiológicamente
funcional", que se usa aquí, denota todo derivado
fisiológicamente aceptable de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con la invención, por ejemplo un éster que es capaz, al ser
administrado a un mamífero, tal como un ser humano, de formar (de
forma directa o indirecta) un compuesto de la fórmula I o un
metabolito activo del mismo.
A los derivados fisiológicamente funcionales
pertenecen también profármacos del compuesto de acuerdo con la
invención, como se describe, por ejemplo, en H. Okada y cols., Chem.
Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Los profármacos de
este tipo pueden metabolizase in vivo para proporcionar un
compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden o
no ser activos en sí mismos.
El compuesto de acuerdo con la invención puede
estar presente también en formas polimorfas diferentes, por ejemplo
en formas amorfas y cristalinas polimorfas. Todas las formas
polimorfas del compuesto de acuerdo con la invención pertenecen al
marco de la invención y son otro aspecto de la invención.
A continuación, todas las referencias a
"compuesto(s) de acuerdo con la fórmula I" se refieren a
(un) compuesto(s) de la fórmula I como se describe
anteriormente así como a sus sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales como se describe en la presente
memoria.
Por un radical arilo debe entenderse un radical
fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o
beta-tetralona, indanilo o
indan-1-on-ilo.
El (los) compuesto(s) de la fórmula (I)
pueden administrarse también combinado(s) con otro(s)
compuesto(s) activo(s).
La cantidad de un compuesto conforme a la
fórmula I, que es necesaria para lograr el efecto biológico deseado,
depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto
específico que se selecciona, del uso que se pretenda, del tipo de
administración y del estado clínico del paciente. En general, la
dosis diaria está en el intervalo de 0,01 mg a 100 mg (típicamente
de 0,05 mg a 50 mg) al día por kilogramo de peso corporal, por
ejemplo 0,1-10 mg/kg/día.
Las formulaciones monodosis que pueden
administrarse por vía oral, tales como comprimidos o cápsulas pueden
contener por ejemplo de 1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula I pueden usarse ellos
mismos como compuesto para la terapia de las afecciones mencionadas
anteriormente, pero preferiblemente están presentes, junto con un
vehículo aceptable, en forma de una composición farmacéutica.
Naturalmente, el vehículo tiene que ser aceptable, en el sentido de
que sea compatible con otros constituyentes de la composición y no
sea perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un
sólido o un líquido o ambos y preferiblemente se formula con el
compuesto en forma de monodosis, por ejemplo en forma de comprimido
que puede contener de 0,05% a 95% en peso del compuesto activo.
También puede haber presentes otras sustancias farmacéuticamente
aceptables, incluidos otros compuestos conforme a la fórmula I. Las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden
prepararse usando uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que
esencialmente consisten en mezclar los constituyentes con
sustancias vehículos y/o sustancias auxiliares farmacológicamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son aquellas que son adecuadas para la administración
oral y peroral (por ejemplo sublingual) aunque el modo más adecuado
de administración depende, en cada caso individual, de la
naturaleza y gravedad de la afección a tratar y de la naturaleza del
compuesto de acuerdo con la fórmula I que se emplee en cada caso.
Las formulaciones recubiertas con azúcar y las formulaciones de
liberación retardada recubiertas con azúcar pertenecen también al
marco de la invención. Se prefieren las formulaciones que son
resistentes a ácidos y resistentes a los jugos gástricos. Los
recubrimientos resistentes a los jugos gástricos adecuados incluyen
acetato-ftalato de celulosa,
acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido
metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos adecuados para la
administración oral pueden estar presentes en unidades separadas,
tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, tabletas para chupar o
comprimidos que en cada caso contienen una cantidad específica del
compuesto de acuerdo con la fórmula I; en polvo o granulados; como
una solución o suspensión en líquido acuoso o no acuoso; o como una
emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como se ha
mencionado ya, estas composiciones pueden prepararse usando
cualquier método farmacéutico adecuado que incluye una etapa en la
que se ponen en contacto el compuesto activo y el vehículo (que
puede consistir en uno o más constituyentes adicionales). En
general, las composiciones se preparan mezclando de forma uniforme
y homogénea el compuesto activo con un vehículo líquido y/o sólido
finamente molido, después de lo cual el producto se moldea si es
necesario. Así, puede prepararse un comprimido, por ejemplo
comprimiendo o moldeando un polvo o granulado del compuesto,
eventualmente junto con uno o más constituyentes adicionales. Los
comprimidos de compresión pueden prepararse formado comprimidos con
el compuesto en forma fluida, tal como, por ejemplo, en polvo o
granulado, que se mezcla, eventualmente, con un aglutinante,
lubricante, diluyente inerte y/o un (varios) agente(s)
tensioactivo(s)/de dispersión en una máquina adecuada. Los
comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando el compuesto en
polvo, que se humedece con un diluyente inerte, líquido en una
máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que son
adecuadas para la administración peroral (sublingual) incluyen
tabletas para chupar que contienen un compuesto de acuerdo con la
fórmula I junto con un agente aromatizante, habitualmente sacarosa
y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que incluyen el compuesto
en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma
arábiga.
Como compuestos activos adicionales para los
preparados de combinación son adecuados:
\newpage
todos los antidiabéticos que se nombran en el
capítulo 12 de la Rote Liste [Lista Roja] 2003. Pueden combinarse
con compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en
particular con el fin de mejorar el efecto de forma sinérgica. La
combinación de compuestos activos puede administrarse ya sea
administrando los compuestos activos de forma separada al paciente
o administrándolos en forma de preparaciones combinadas en las que
hay presentes varios compuestos activos en una preparación
farmacéutica. La mayoría de los compuestos activos que se citan a
continuación se describen en la USP Dictionary of USAN and
International Drug Names, US Pharmacopoeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluyen insulina y derivados de
insulina, tales como Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR
1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633),
derivados de GLP-1, tales como los que ha descrito
Novo Nordisk A/S en el documento WO 98/08871, los que ha descrito
Zealand en el documento WO/04156 y los que ha descrito
Beaufour-Ipsen en el documento WO 00/34331 y también
compuestos hipoglucemiantes activos por vía oral.
Los hipoglucemiantes activos por vía oral
preferiblemente incluyen sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas,
oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa y
glucógeno fosforilasa, antagonistas de glucagón, agonistas de
GLP-1, abridores del canal de potasio, tales como
los que ha descrito Novo Nordisk A/S en los documentos WO 97/26265
y WO 99/03861, sensibilizadores a la insulina, inhibidores de
enzimas hepáticas que están implicadas en la estimulación de la
gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de
glucosa, transporte de glucosa y resorción de glucosa, compuestos
que alteran el metabolismo de las grasas, tales como compuestos
activos antihiperlipidémicos y compuestos activos antilipidémicos,
compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y
PXR y compuestos activos que actúan sobre el canal de potasio
dependiente de ATP de las células beta.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
inhibidor de HMGCoA reductasa, tal como simvastatina, fluvastatina,
pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina o
rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
inhibidor de la resorción de colesterol, tal como, por ejemplo,
ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
agonista de PPAR gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona,
pioglitazona, JTT-501, GI 262570.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
agonista de PPAR alfa, tal como, por ejemplo, GW 9578 o GW 7647.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, GW 1536,
AVE 8042, AVE 8134 o AVE 0847 o como se describe en los documentos
PCT/US/11833, PCT/US/11490 o DE 10142734.4.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato o
bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapida,
BMS-201038 o R-103757.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo,
los documentos US 6.245.744 o US 6.221.897) tal como, por ejemplo,
HMR 1741.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo,
JTT-705.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
adsorbedor polimérico de ácidos biliares, tal como, por ejemplo,
colestiramina o colesevelam.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
inductor del receptor LDL (véase el documento US 6.342.512) tal
como, por ejemplo, HMR 1171 o HMR 1586.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
inhibidor de ACAT, tal como, por ejemplo, avasimiba.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con
antioxidante, tal como, por ejemplo, OPC-14117.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
inhibidor de lipoproteína lipasa, tal como, por ejemplo,
NO-1886.
\newpage
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
inhibidor de ATP citrato liasa, tal como, por ejemplo,
SB-204990.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
inhibidor de escualeno sintasa, tal como, por ejemplo,
BMS-188494.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
antagonista de lipoproteína A, tal como, por ejemplo,
CI-1027 o ácido nicotínico.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con un
inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con
insulina.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con una
sulfonilurea, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida,
glipizida o glimepirida.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran combinados con una
biguanida, tal como, por ejemplo, metformina.
En otra forma de realización más, los compuestos
de la fórmula I se administran combinados con una meglitinida, tal
como, por ejemplo, repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran combinados con una tiazolidindiona, tal
como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona o los compuestos que describe Dr. Reddy's Research
Foundation en el documento WO 97/41097, en particular
5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de
\alpha-glucosidasa, tal como, por ejemplo,
miglitol o acarbosa.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran combinados con un compuesto activo que
actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células
beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida,
glimepirida o repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran combinados con uno de los compuestos
mencionados anteriormente, por ejemplo combinados con una
sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida
y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina,
insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En otra forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran combinados con moduladores de CART
(véase
"cocaine-amphetamine-regulated
transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric
emptying in mice" Asawaka, A, et al., M.: Hormone and
Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558),
antagonistas de NPY, por ejemplo clorhidrato de
{4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmetil}-amida
del ácido naftaleno-1-sulfónico
(documento CGP 71683A)), antagonistas del receptor canabinoide 1
(véanse, por ejemplo, los documentos EP 0656354, WO 00/15609 o WO
02/076949), agonistas de MC4 (por ejemplo
[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico
(documento WO 01/91752)); antagonistas de orexina (por ejemplo
clorhidrato de
1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea
(documento SB-334867-A)), agonistas
de H3 sal del ácido
(3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-on-oxálico
(documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF
(por ejemplo
[2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina
(documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo
urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de \beta3 (por
ejemplo clorhidrato de
1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol
(documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de
melanocitos), antagonistas del receptor de MCH (hormona
concentradora de melanina) (véase, por ejemplo, documento WO
03/15769), agonistas de CCK-A (por ejemplo sal del
ácido
{2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético
y trifluoroacético (documento WO 99/15525) o
SR-146131 (documento WO 0244150) o
SSR-125180), inhibidores de la recaptación de
serotonina (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos
serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo documento WO
00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo sal del ácido
1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazinoxálico
(documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de
galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo hormona del
crecimiento humana), compuestos liberadores de la hormona del
crecimiento (éster butílico terciario del ácido
6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
(documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo el
documento EP 0 462 884), moduladores de desacoplantes de la
proteína 2 o la proteína 3, agonistas de leptina (véase, por
ejemplo, Lee Daniel w.; Leinung, Matthew C.;
Rozhavska-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin
agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs
of the Future (2001), 26(9), 873-881),
agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de
lipasa/amilasa (por ejemplo documento WO 00/40569), moduladores de
PPAR (por ejemplo documento WO 00/78312), inhibidores de la
11\beta-HSD1
(11-beta-hidroxiesteroidedeshidrogenasa
tipo 1) (véase por ejemplo el documento WO 01/90094 o T. Barf et
al., J. Med. Chem. (2002), 45, 3813-3815),
inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC; véase
por ejemplo el documento WO 99/46262), inhibidores de
dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV; véase por ejemplo
el documento EP 1259246), moduladores de RXR o agonistas de
TR-\beta.
En una forma de realización de la invención, el
otro compuesto activo es leptina; véase, por ejemplo "Perspectives
in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier,
Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert
Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(19),
1615-1622.
En una forma de realización, el otro compuesto
activo es dexanfetamina o anfetamina.
En una forma de realización, el otro compuesto
activo es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra forma de realización más, el otro
compuesto activo es sibutramina.
En una forma de realización, el otro compuesto
activo es orlistat.
En una forma de realización, el otro compuesto
activo es mazindol o fentermina.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran combinados con sustancias de carga,
preferiblemente sustancias de carga insolubles (véase, por ejemplo
algarroba/Caromax®) (Zunft H J; et al., Carob pulp
preparation for treatment of hypercholesterolemina, ADVANCES IN
THERAPY (Sept-Oct 2001), 18(5),
230-6). Caromax es un producto que contiene
algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients
GMBH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)). La combinación
de Caromax® puede efectuarse en una preparación o separando la
administración de compuestos de la fórmula I y Caromax®. En relación
con lo anterior, Caromax® puede administrarse también en forma de
alimentos, por ejemplo en artículos de panadería o barritas
de
muesli.
muesli.
Se entenderá que toda combinación adecuada de
los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los
compuestos anteriores y, si se desea, una o más sustancias
farmacológicamente activas, se considera que cae dentro del alcance
de protección de la presente invención.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
La invención se refiere, además, a procesos para
preparar el compuesto de la fórmula I.
\newpage
Proceso
A
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El proceso A para preparar el compuesto de la
fórmula I se caracteriza porque la amina de la fórmula II (véase el
documento WO 02/50027) se hace reaccionar, en el sentido de una
reacción de acoplamiento de péptidos, con la monoglucamida del
ácido 1,12-dodecanodicarboxílico (fórmula III), en
donde las funciones hidroxi de la parte de glucamina pueden estar
protegidos, por ejemplo, por grupos acilo tales como, por ejemplo,
grupos acetilo o por grupos éter tales como, por ejemplo, grupos
benciléter, para proporcionar un compuesto de la fórmula IV. Para
esta reacción puede trabajarse usando, por ejemplo,
N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(EDC) a temperatura ambiente, por ejemplo en dimetilformamida (DMF)
como disolvente. Es también posible usar otros reactivos de
acoplamiento de péptidos y disolventes o mezclas de disolventes
(véase, por ejemplo, A. Speicher et al. en Journal für
Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1998), 340,
581-583; Y.S. Klausner y M. Bodansky, Synthesis
(1972), 453 y siguientes; K. Ishihara et al., J. Org. Chem.,
61, 4196 (1996); M. Kunishima et al., Tetrahedron 55,
13159-13170 (1999) o también R.C. Larock:
Comprehensive Organic Transformations; VCH, Nueva York, 1989,
página 981 y siguientes).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Proceso
B
Otro proceso (B) de acuerdo con la invención
comprende hacer reaccionar la amina de la fórmula II con ácido
1,12-dodecanodicarboxílico V en condiciones de
acoplamiento de péptidos y además hacer reaccionar el producto de
la fórmula VI con glucamina VII, cuyas funciones hidroxi pueden
portar grupos protectores (por ejemplo grupos protectores de
acetilo o grupos protectores de bencilo), de nuevo en condiciones de
acoplamiento de péptidos, para proporcionar el compuesto de la
fórmula I o el compuesto correspondiente Ia que pueden eliminarse
ya sea en condiciones levemente alcalinas, por ejemplo amoniaco
acuoso diluido, o de forma hidrogenolítica (en el caso en el que se
usen grupos protectores de benciléter) para proporcionar el
compuesto de la fórmula I.
\newpage
Proceso
C
En un procedimiento adicional C de acuerdo con
la invención, la amina de la fórmula II se hace reaccionar con un
haluro de ácido, por ejemplo el cloruro del ácido
11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxihexilcarbamoil)-undecanoico
VIII, por ejemplo en piridina o en diclorometano, añadiendo o no
base amina, a temperatura ambiente. Aquí, las funciones hidroxi de
la parte de glucamina de forma ventajosa portan los grupos
protectores mencionados anteriormente que pueden separarse después
del acoplamiento para proporcionar la amida de la fórmula Ia.
La invención además se refiere a los productos
intermedios de las fórmulas III, IV y VIII, en los que R es acilo,
por ejemplo acetilo o benzoilo, o en los que R es aralquilo, alquilo
o arilo, por ejemplo bencilo.
Proceso
A1
Calentando, se disuelven 4,6 g (20 mmol) de
ácido dodecanoico en 40 ml de THF seco, lentamente se mezclan con
0,73 ml (10 mmol) de cloruro de tionilo y se agita a TA durante 30
minutos. Después se añaden lentamente 0,8 ml (20 mmol) de metanol
seco y la mezcla se agita a TA durante 4 horas; después se deja
reposar la tanda a TA durante 4 días. Después de este periodo de
tiempo, la CCD no muestra más conversión; la mezcla de reacción se
concentra al vacío y el residuo se tritura con agua (baño de
ultrasonidos). Después se elimina el precipitado por filtración con
succión, se lava con agua y de nuevo se separa por filtración con
succión. El residuo húmedo se tritura con diclorometano (baño de
ultrasonidos), se filtra con un filtro plisado, se lava con
diclorometano y el filtrado se concentra al vacío. Se obtiene éster
monometílico del ácido dodecanodioico (3,09 g) con un rendimiento
del 63%. PM: 244,34; EM: 245,4 (M+H^{+}).
A temperatura ambiente, se disuelven 3,07 g
(12,6 mmol) de éster monometílico del ácido dodecanodioico en 30 ml
de DMF seca, se mezclan con 2,2 g (12,1 mmol) de glucamina, 1,9 g
(12,4 mmol) de HOBt y 2,4 g (12,5 mmol) de EDC y se agita a TA
durante 6 h. Se deja reposar a TA hasta la mañana siguiente. El día
siguiente, la CCD muestra conversión completa. La mezcla de
reacción se concentra al vacío y se seca a alto vacío. El residuo
se tritura con agua (baño de ultrasonidos), se separa por filtración
con succión, se lava con agua y se separa por filtración con
succión. El producto bruto húmedo se tritura con diclorometano, se
separa por filtración con succión, se lava con diclorometano y se
seca. Se obtiene éster metílico del ácido
11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxi-hexilcarbamoil)-undecanoico,
4,45 g (rendimiento del 90%). PM: 407,51; EM: 408,20
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente se suspenden 4,45 g
(10,9 mmol) de éster metílico del ácido
11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxihexilcarbamoil)-undecanoico
en 75 ml de etanol seco, y se mezclan con 25 ml de agua y 2,2 g de
KOH (al 85%) (33 mmol). Después de agitar durante 2 h a 80ºC, la
CCD muestra conversión completa. La mezcla de reacción se concentra
al vacío; el residuo se disuelve en agua y se acidifica con ácido
clorhídrico concentrado. El producto bruto precipitado se separa
por filtración, se lava con agua y se separa por filtración con
succión. El producto bruto húmedo se recristaliza en
aproximadamente 100 ml de etanol, se filtra mientras estaba caliente
y se precipita en un baño de hielo. El precipitado se separa por
filtración con succión, se lava con etanol y se seca. Se
obtienen
2,2 g (51%) de ácido 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxihexilcarbamoil)-undecanoico.
PM: 393,48; EM: 394,28 (M+H^{+}).
2,2 g (51%) de ácido 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxihexilcarbamoil)-undecanoico.
PM: 393,48; EM: 394,28 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Agitando levemente, se disuelven 0,63 g (1,45
mmol) de la bencilamina II (para la preparación véase el documento
DE 10064398) y 0,65 g (1,65 mmol) de la monoamida diacídica (véase
anteriormente) en 15 ml de DMF seca, se mezclan con 0,25 g (1,63
mmol) de HOBt y 0,31 g (1,67 mmol) de EDC y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se deja
reposar a TA hasta la mañana siguiente. A la mañana siguiente, la
CCD muestra conversión completa. La mezcla de reacción se concentra
al vacío y se seca a alto vacío. El residuo se tritura con agua
(baño de ultrasonidos), se separa por filtración con succión, se
lava con agua y se separa por filtración con succión. El producto
bruto se recristaliza en isopropanol. Finalmente, los cristales se
trituran con agua, se separan por filtración con succión y se secan.
Se obtienen 0,38 g (32%) de
4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida
del ácido dodecanoico (I). PM: 809,97; EM: 810,49 (M+H^{+}).
\newpage
Proceso
A2
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente se mezclan 3 ml de
piridina seca y 3 ml de anhídrido acético con 0,4 g de ácido
11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxi-hexil-carbamoil)-undecanoico
(III; R = H), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4
horas. Después de que ha terminado la reacción, se añade agua a la
mezcla de reacción y se concentra al vacío. El residuo se tritura
con algo de agua y se filtra. El residuo del filtro se lava con
agua y después se seca al vacío. Se obtienen 0,56 g de ácido
11-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-acetoxi-hexilcarbamoil)-undecanoico.
PM: 603,66; EM: 604,22 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente se disuelven 87 mg de la
amina II en 3 ml de dimetilformamida seca, y se añaden 120 mg del
ácido carboxílico descrito anteriormente, 31 mg de
N-hidroxi-benzotriazol y 39 mg de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta la
mañana siguiente y después se concentra al vacío. El residuo se
recoge en éster etílico del ácido acético y la fase orgánica se lava
con agua y se seca sobre sulfato magnésico. La mezcla después se
filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. Se obtienen
90 mg de éster
((2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetra-acetoxi-6-(11-{4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilcarbamoil}-undecanoilamino)-hexílico.
PM: 1020,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan 90 mg del compuesto descrito
anteriormente con guanidina en una mezcla de etanol y diclorometano.
Se obtiene el derivado glucamínico I de PM 809,97.
\newpage
Proceso
B
Se añade una solución de 70 mg de la amina I y
23 \mul de trietilamina en 1 ml de dimetilformamida a una
solución de 371 mg de ácido dodecanoico, 63 \mul de
diisopropilcarbodiimida y 55 mg de hidroxibenzotriazol en 2 ml de
dimetilformamida, y se agita a temperatura ambiente durante 12 h. La
solución de la reacción se concentra y separa por HPLC (Knauer
Eurospher-100-10-C18,
agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido
trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 \rightarrow 10/90). Se obtiene
el producto de peso molecular 646,81
(C_{38}H_{47}F_{1}N_{2}O_{6}); EM (IES) 647,35
(M+H^{+}).
Como se describe anteriormente para otras
reacciones de acoplamiento, la reacción del ácido VI con glucamina
(VII; R = H) y HOBt/EDC en DMF proporciona el compuesto I (R =
H).
Si, en lugar de glucamina se usa un derivado de
glucamina protegido, por ejemplo VII (R = acetilo), se obtiene el
compuesto Ia con R = acetilo.
Proceso
C
El compuesto de la fórmula III (R = acetilo) se
disuelve en tetrahidrofurano y lentamente se mezcla con cloruro de
tionilo; se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La solución de
reacción se concentra después al vacío y el producto bruto se usa
para la siguiente etapa.
A temperatura ambiente, la amina I se mezcla con
el cloruro de ácido que se muestra anteriormente en una mezcla de
piridina y diclorometano, y se agita a temperatura ambiente hasta la
mañana siguiente. Procedimientos posteriores proporcionan la amida
IV con R = acetilo.
Usando el método que se describe anteriormente,
se examinó la actividad del compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la invención:
Se mantienen ratones NMRI, ratas Wistar o
hámsteres Golden Syrian (en grupos de n = 4-6) en
jaulas metabólicas, donde se les administra una dieta estándar
(Altromin, Lage (Lippe)). La tarde antes de la administración de
los marcadores radiactivos (^{14}C-colesterol), se
retira la comida y los animales se adaptan a parrillas.
Además, los animales se marcan s.c. con
^{3}H-TCA (ácido taurocólico) (por ejemplo 1
\muCi/ratón hasta 5 \muCi/rata) 24 horas antes de la
administración peroral de la comida experimental
(^{14}C-colesterol en Intralipid® 20,
Pharmacia-Upjohn).
Test de absorción de colesterol: se administran
0,25 ml/ratón de Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn)
(a la que se ha añadido 0,25 \muCi de
^{14}C-colesterol en 0,1 mg de colesterol)
mediante cebado.
Las sustancias de ensayo se preparan por
separado en metilcelulosa al 0,5% (Sigma)/Solutol al 5% (BASF,
Ludwigshafen) o un vehículo adecuado. El volumen de administración
de la sustancia de ensayo es de 0,5 ml/ratón. La sustancia de
ensayo se administra inmediatamente antes de la comida experimental
(Intralipid marcado con ^{14}C-colesterol) (test
de absorción de colesterol).
Las heces se recogen durante un periodo de 24 h:
se determina la eliminación fecal de
^{14}C-colesterol y ácido
^{3}H-taurocólico (TCA) después de 24 h.
Los hígados se extraen y homogeneizan y se
incineran alícuotas en un Oximat (Modelo 307, Packard) para
determinar la cantidad de ^{14}C-colesterol que
había sido captada/absorbida.
Se determina el peso total, la muestra se
completa con agua hasta un volumen definido y después se
homogeneiza, y una alícuota se evapora a sequedad e incinera en un
Oximat (Modelo 307 de Packard para la incineración de muestras
marcadas radiactivamente): la cantidad de
^{3}H-H_{2}O y ^{14}C-CO_{2}
se extrapola para la cantidad de ácido
^{3}H-taurocólico y
^{14}C-colesterol, respectivamente, que se excreta
(técnica de isótopos duales). Se interpolan los valores de
DE_{200} a partir de una curva de efecto en función de la dosis
como las dosis a las que se dobla la excreción de TCA o colesterol,
basándose en un grupo control tratado al mismo tiempo.
La cantidad de
^{14}C-colesterol captada por el hígado se basa en
la dosis administrada. Los valores de DE_{50} se interpolan de
una curva de efecto en función de la dosis como la dosis a la que se
reduce a la mitad (50%) la captación de
^{14}C-colesterol por el hígado, basándose en un
grupo control.
El siguiente valor de DE_{50} demuestra la
actividad del compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
invención
Nº de ejemplo | DE_{50} (hígado) [mg/ratón] | |
I | 0,005 |
Como puede verse en la tabla, el compuesto de la
fórmula I tiene una muy buena acción de reducción de colesterol.
La solubilidad del compuesto I, así como del
compuesto comparativo C1 se analizó de la forma siguiente:
Como compuesto comparativo se seleccionó el
compuesto del documento WO 02/50027 con la estructura más
similar:
Se pesaron exactamente 0,5 mg del compuesto a
analizar en un tubo Eppendorf, y se mezclaron con 0,5 ml del
disolvente en cuestión (tampón acuoso). Después se introdujo el tubo
Eppendorf en un termomezclador y se agitó a 25ºC a 1400 rpm durante
4 horas.
Después se introdujo el tubo Eppendorf en una
centrifugadora. Después del centrifugado, se usó una alícuota del
sobrenadante para determinar la cantidad disuelta, usando análisis
por HPLC/UV. La tabla siguiente muestra los resultados
obtenidos:
Se determinó que la solubilidad del Ejemplo 1 en
los disolventes fisiológicos FaSSIF y FeSSIF (para la composición y
procedimientos de preparación, véase Physiologically based
dissolution tests - Experiences with poorly soluble drugs, enero
2000, Shaker, ISBN:
3-8265-6962-8) era
de 28 y 454 \mug/ml respectivamente, mientras que los valores
correspondientes de C1 eran 5 y 18 \mug/ml, respectivamente. Esta
solubilidad significativamente diferente podría confirmarse también
durante una repetición de las pruebas (43/290 \mug/ml comparado
con 6/20 \mug/ml).
En consecuencia, el compuesto de la fórmula I de
acuerdo con la invención tiene una solubilidad de 6 a 16 veces
mayor que el compuesto comparativo de la fórmula C1. En
consecuencia, el compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
invención tiene una disponibilidad mayor en forma disuelta en el
sitio de acción. Al contrario que las sustancias más
deficientemente solubles, incluso cualquier dosis más elevada pueden
administrarse aún por completo para su interacción con el sistema
de transporte en cuestión. Basándose en el volumen disponible de
250 ml (Sistema de Clasificación Biofarmacéutico), las dosis de
hasta \sim 100 mg son solubles, mientras que en el caso de C1 en
el mejor de los casos únicamente serían solubles dosis en el
intervalo de 5 mg (en el peor caso únicamente 1,25 mg).
\newpage
Se analizó la estabilidad del compuesto 1 y la
del compuesto comparativo C1 en solución de la forma siguiente:
La estabilidad del compuesto I disuelto así como
del C1 disuelto se determinó en tampones acuosos en el intervalo de
pH de 1,2-8,0. Se pesó 1 mg del compuesto en
cuestión en un matraz de medición de 5 ml. Se usó una pequeña
cantidad de acetonitrilo para disolver la sustancia. Después se
llenó el matraz hasta la marca con el tampón acuoso. Se centrifugó
el compuesto precipitado y después se analizó el sobrenadante
transparente para determinar la estabilidad en solución a lo largo
de 24 horas a 37ºC. Las muestras se evaluaron usando HPLC/UV. Los
resultados obtenidos para el ejemplo I y C1 se muestran en la tabla
siguiente:
De este modo, dependiendo del pH, el compuesto
de la fórmula I de acuerdo con la invención es al menos 2,7 veces
más estable que C1 y, en consecuencia, forma mejores subproductos
que C1. Cantidades menores de subproductos con acción sistémica
significan un potencial reducido de efectos secundarios
indeseables.
Claims (14)
1. Compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Medicamento, que contiene el compuesto según
la reivindicación 1.
3. Medicamento, que contiene el compuesto según
la reivindicación 1 y al menos un compuesto activo adicional.
4. Medicamento según la reivindicación 3,
caracterizado porque contiene, como compuesto activo
adicional, uno o más compuestos que normalizan el metabolismo
lipídico.
5. Medicamento según la reivindicación 3 ó 4,
caracterizado porque contiene, como compuesto activo
adicional, uno o más antidiabéticos, compuestos activos
hipoglucemiantes, fármacos antiadiposidad, anoréxicos, inhibidores
de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la resorción de
colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa,
agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP,
inhibidores de la resorción de ácidos biliares, inhibidores de
CETP, adsorbedores poliméricos de ácidos biliares, inductores de los
receptores de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores
de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP citrato liasa,
inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína
(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas,
meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, compuestos activos que actúan
sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta,
agonistas de CART, agonistas de NPY, antagonistas del receptor
canabinoide 1, antagonistas del receptor de MCH, agonistas de MC4,
agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de THF, agonistas
de CRF, antagonistas de CRF BP, derivados de GLP-1,
agonistas de urocortina, agonistas de \beta3, agonistas de MSH
(hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de
CCK-A, inhibidores de la recaptación de serotonina,
compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos, agonistas de
5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de
crecimiento, compuestos liberadores de hormonas de crecimiento,
agonistas de TRH, moduladores de proteína 2 ó 3 de desacoplamiento,
agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina),
inhibidores de lipasa/amilasa, inhibidores de
11\beta-HSD1, inhibidores de ACC, inhibidores de
DPP-IV, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o
agonistas de TR-\beta o anfetaminas.
6. Compuesto según la reivindicación 1 para
usarse como medicamento para el tratamiento de trastornos del
metabolismo lipídico.
7. Proceso para preparar un medicamento que
contiene el compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto activo se mezcla con un
vehículo farmacéuticamente aceptable y esta mezcla se lleva a una
forma adecuada para su administración.
8. Uso del compuesto según la reivindicación 1
para preparar un medicamento para el tratamiento de
hiperlipidemia.
9. Uso del compuesto según la reivindicación 1
para preparar un medicamento para reducir la concentración de
colesterol en suero.
10. Uso del compuesto según la reivindicación 1
para preparar un medicamento para tratar síntomas de
aterosclerosis.
11. Uso del compuesto según la reivindicación 1
para preparar un medicamento para tratar la resistencia a la
insulina.
\newpage
12. Producto intermedio de la fórmula III
en la que R es acetilo, benzoilo,
aril(alquil C_{1}-C_{12})arilo,
alquilo
C_{1}-C_{12}.
13. Producto intermedio de la fórmula IV
en la que R es acetilo, benzoilo,
aril(alquil C_{1}-C_{12})arilo,
alquilo
C_{1}-C_{12}.
14. Producto intermedio de la fórmula VIII
en la que R es acetilo, benzoilo,
aril(alquil C_{1}-C_{12})arilo,
alquilo C_{1}-C_{12}.
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US5756740A (en) * | 1992-04-08 | 1998-05-26 | Eastman Kodak Company | Process for the preparation of binary sensitizing dyes |
FR2713225B1 (fr) | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
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US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
DE19726167B4 (de) * | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
HUP0003999A3 (en) | 1997-07-16 | 2003-03-28 | Novo Nordisk As | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
CO4970713A1 (es) | 1997-09-19 | 2000-11-07 | Sanofi Synthelabo | Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen |
CA2323456A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Teijin Limited | Benzofurylpyrone derivatives |
US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
DE19845405C2 (de) * | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
KR20050037004A (ko) | 1998-12-07 | 2005-04-20 | 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. | Glp-1의 유사체 |
GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
HUP0201291A3 (en) | 1999-04-28 | 2002-11-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them |
SK15522001A3 (sk) | 1999-04-28 | 2002-06-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Deriváty kyselín s tromi arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú |
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WO2000078312A1 (en) | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
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ATE245636T1 (de) | 1999-07-29 | 2003-08-15 | Lilly Co Eli | Benzofurylpiperazine: 5-ht2c serotoninrezeptor agonisten |
IL148148A0 (en) * | 1999-09-01 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments |
WO2001062266A2 (en) | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Novo Nordisk A/S | Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
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