JP4711959B2 - 新規なシアノチアゾリド、その製造方法、及びその薬剤としての使用 - Google Patents

新規なシアノチアゾリド、その製造方法、及びその薬剤としての使用 Download PDF

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Description

本発明は、置換されたシアノチアゾリド類、及びそれらの生理的に許容された塩に関する。
同様な構造の化合物とスクリーニングにおけるそれらの使用は、従来技術において既に記載されている（ＷＯ９９／３１５０７）。
本発明は、治療的に有用な血糖低下効果を示し、とりわけ糖尿病の治療に適する化合物の提供を目的とする。
したがって、本発明は式Ｉの化合物：
Figure 0004711959
 ここで、R1は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロシクリルの各基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−SOR3、アルキレン−SO2R3、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−COOR3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−O−P(O)(OR3)2、SR3、SOR3、SO2NR3R4、SO2R3、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらはさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、又はヘテロシクリルの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらはさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4の１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
R2は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、COR3、COOR3、CONR3R4、CNであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロシクリルの各基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、OP(O)(OR3)2、NR3
R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、OCOOR3、COOR3、CONR3R4、OCONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−S(O)R3、アルキレン−S(O)2R3、アルキレン−S(O)2NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−COOR3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、又はヘテロシクリルの１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
R3とR4は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR5R6、CONR5R6、(C1−C6)−アルキレン−COOR5、COOR5、COR5、(C1−C6)−アルキレン−COR5、(C1−C6)−アルキレン−OR5、(C1−C6)−アルキレン−NR5R6、(C1−C6)−アルキレン−SR5、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R5、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R5、S(O)R5、S(O)2R5、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R5とR6は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
Ｘは、Ｓ、SO、SO2であり；
並びに、これらの生理的に許容される塩に関わる。
好ましくは、１つ又はそれ以上の基が次のような式Ｉの化合物：
R1は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールの各基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−SOR3、アルキレン−SO2R3、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−CO2R3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−O−P(O)(OR3)2、SR3、SOR3、SO2NR3R4、SO2R3、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、又は(C6−C10)−アリールの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらはさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4の１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
R2は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、COR3、CO2R3、CONR3R4、CNであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロシクリルの各基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、OP(O)(OR3)2、NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、CO2R3、CONR3R4、OCONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−SOR3、アルキレン−SO2R3、アルキレン−SO2NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−CO2R3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらはさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−ア
ルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、又はヘテロシクリルの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらはさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、又はCONR3R4の１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
R3とR4は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR5R6、(C1−C6)−アルキレン−CO2R5、(C1−C6)−アルキレン−COR5、(C1−C6)−アルキレン−OR5、(C1−C6)−アルキレン−NR5R6、(C1−C6)−アルキレン−SR5、(C1−C6)−アルキレン−SOR5、(C1−C6)−アルキレン−SO2R5、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R5とR6は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−ヘテロシクリルであり；
Ｘは、Ｓであり、
並びに、これらの生理的に許容される塩である。
さらに好ましくは、１つ又はそれ以上の基が次のような式Ｉの化合物：
R1はＨであり、
R2は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、COR3、CO2R3、CONR3R4、CNであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロシクリルの各基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、OP(O)(OR3)2、NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、CO2R3、CONR3R4、OCONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−SOR3、アルキレン−SO2R3、アルキレン−S(O)2NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−CO2R3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらはさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、又はヘテロシクリルの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらはさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、又はCONR3R4の１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
R3とR4は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR5R6、(C1−C6)−アルキレン−CO2R5、(C1−C6)−アルキレン−COR5、(C1−C6)−アルキレン−OR5、(C1−C6)−アルキレン−NR5R6、(C1−C6)−アルキレン−SR5、(C1−C6)−アルキレン−SOR5、(C1−C6)−アルキレン−SO2R5、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R5とR6は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−ヘテロシクリルであり；
ＸはＳであり、
並びに、これらの生理的に許容される塩である。
さらに好ましくは、１つ又はそれ以上の基が次のような式Ｉの化合物：
R1は、Ｈであり；
R2は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチ
レンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、又はホモピペラジノ基であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、ホモピペラジノ、及びアリールの各基は、Ｆ、Cl、Br、CN、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C2−C6)−アルケニル、OR3、NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、CO2R3、CONR3R4、OCONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−S(O)R3、アルキレン−S(O)2R3、アルキレン−S(O)2NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−CO2R3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらはさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、又はヘテロシクリルの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらはさらに、Ｆ、Cl、Br、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、又はCONR3R4の１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
R3とR4は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR5R6、(C1−C6)−アルキレン−COOR5、(C1−C6)−アルキレン−COR5、(C1−C6)−アルキレン−OR5、(C1−C6)−アルキレン−NR5R6、(C1−C6)−アルキレン−SR5、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R5、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R5、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R5とR6は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−ヘテロシクリルであり；
ＸはＳであり；
並びに、これらの生理的に許容される塩である。
さらに好ましくは、１つ又はそれ以上の基が次のような式Ｉの化合物：
R1は、Ｈであり；
R2は、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、フェニル、(C1−C6)−アルキレン−フェニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、又はホモピペラジノ基であり、
ＸはＳであり、
並びに、これらの生理的に許容される塩である。
本発明は、ラセミ体、ラセミ体とエナンチオマーの混合物、及び純粋なエナンチオマーとジアステレオマーのような、全ての立体異性体の形態における式Ｉの化合物に関わる。
下記のジアステレオマー形態Ｉaを有する式Ｉの化合物が特に好ましい。
Figure 0004711959
基又は置換基が、式Ｉの化合物に複数にわたって発現する場合、それらはいずれも上記に説明したものであって、互いに独立して、同じ又は相違してよい。
薬剤上容認される塩は、水の中での溶解度が最初又は基本の化合物のものよりも大きいため、医療用途に特に適する。これらの塩は、薬剤上容認されるアニオン又はカチオンを有する必要がある。本発明の化合物の適切な薬剤上容認される酸付加塩は、塩酸、臭酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸のような無機酸の塩、及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び酒石酸のような有機酸の塩である。適切な薬剤上容認される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、マグネシウム塩、カルシウム塩）、及びトロメタモール（2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジン、又はエチレンジアミンの塩である。
例えば、トリフルオロ酢酸塩のような薬剤上容認されないアニオンの塩は、同様に、薬剤上容認されない塩の製造や精製のため及び／又は非治療上の用途例えばインビトロの使用のための有用な中間体として、本発明の範疇に属する。
本願における用語「生理的機能性誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物の生理的に許容されるあらゆる誘導体を指称し、例えば、ヒトのような哺乳類に投与すると、式Ｉの化合物又はその活性代謝体を生成することができる（直接又は間接に）エステルである。
生理的機能性誘導体には、例えば「H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61」に記載のように、本発明の化合物のプロドラッグが挙げられる。こうしたプロドラッグは、本発明の化合物に生体内で代謝させることができる。これらのプロドラッグは、それ自体は活性でもそうでなくてもよい。
また、本発明の化合物は、例えば、非晶質や結晶質の多形体のように種々の多形体として存在することができる。本発明の化合物のいずれの多形体も本発明の範囲に属し、本発明の別な局面である。
以下、「式Ｉの化合物」についての全ての説明は、上記の式Ｉの化合物、さらに本願に記載のように、それらの塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体に言及するものである。
アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ネオペンチル、tert−ブチル、ヘキシルのような１つ又はそれ以上の炭素を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。
アルキル基は、１つ又はそれ以上の適切な基によって置換されてよく、例えば、次の基であり、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、O−(C1−C6)−アルキル、O−COO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(O−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(O−アルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(O−アルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N[((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール]、SO2−N[((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル]、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル))2、ここで、ｎは０〜６でよく、アリール基又はヘテロシクリル基は、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって最大３つまで置換されてよく、
また、次の基によって置換されてよく：C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N−(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N−(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６でよく、アリール基又はヘテロシクリル基は、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって最大３つまで置換されてよい。
アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、ペンテニルのような２つ又はそれ以上の炭素と１つ又はそれ以上の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。
アルケニル基は、１つ又はそれ以上の適切な基によって置換されてよく、例えば、次の基であり、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル))2、ここで、ｎは０〜６でよく、アリール基又はヘテロシクリル基は、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって最大２つまで置換されてよく；
また、次の基によって置換されてよく：C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６でよく、アリール基又はヘテロシクリル基は、１〜３つのＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって置換されてよい。
アルキニル基は、例えば、エチニル、プロピニル、ヘキシニルのような２つ又はそれ以上の炭素と１つ又はそれ以上の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。
アルキニル基は、１つ又はそれ以上の適切な基によって置換されてよく、例えば、次の基であり、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C1−C10)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(O−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(O−アルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(O−アルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル))2、ここで、ｎは０〜６でよく、アリール基又はヘテロシクリル基は、最大で２つまでのＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって置換されてよく；
また、次の基によって置換されてよく：C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６でよく、アリール基又はヘテロシクリル基は、１〜３つのＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって置換されてよい。
アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−もしくはβ−テトラロン−、インダニル、又はインダン−１−オン−イル基を意味する。
アリール基は、１つ又はそれ以上の適切な基によって置換されてよく、例えば、次のような基であり：Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、SF5、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(O−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(O−アルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(O−アルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アル
キル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル))2、ここで、ｎは０〜６でよく、アリール基又はヘテロシクリル基は、最大で２つまでのＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、SF5、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって置換されてよく、
また、次の基によって置換されてよく：C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2
、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６でよく、アリール基又はヘテロシクリル基は、１〜３つのＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって置換されてよい。
シクロアルキル基は、もっぱら炭素原子からなる飽和又は部分的不飽和（１つ又はそれ以上の二重結合）であって、１つ又はそれ以上の環を有する環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、又はアダマンチルが挙げられる。
シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の次のような適切な基によって置換されてよく：例えば、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(O−アルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリ
ール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル))2、ここで、ｎは０〜６でよく、アリール基又はヘテロシクリル基は、最大で２つまでのＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって置換されてよく；
また、次の基によって置換されてよく：C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６でよく、アリール基又はヘテロシクリルは、１〜３つのＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって置換されてよい。
ヘテロシクリル又は複素環基は、炭素とは別に、例えば、窒素、酸素、又は硫黄のようなヘテロ原子をさらに含む環又は環系を意味する。ヘテロ環又は複素環基がベンゼン核に縮合した環系もまたこの定義に包含される。
適切なヘテロシクリル基又は「複素環基」は、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニ
ル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカハイドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−イミダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピュリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリジニル、アゼチニニル、アゼパニル、アゾカニル、及びキサンテニルである。
ピリジルは、2−、3−、及び4−ピリジルを表す。チエニルは、2−及び３−チエニルを表す。フリルは、2−及び3−フリルを表す。
また、これらの化合物の対応するN−酸化物が含まれ、即ち、例えば、1−オキシ−2−、3−又は4−ピリジルである。
また、１つ又はそれ以上がベンゼン環に縮合したこれらの複素環の誘導体も含まれる。
複素環又は複素環基は、１つ又はそれ以上の適切な基によって置換されてよく：例えば、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(O−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(O−アルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(O−アルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリ
ール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル))2、ここで、ｎは０〜６であることができ、アリール基又はヘテロシクリル基は、最大で２つまでのＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって置換されてよく、
また、次の基によって置換されてよく：C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６でよく、アリール基又はヘテロシクリル基は、１〜３つのＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって置換されてよい。
式Ｉの化合物は、それ自体は公知の方法によって製造することができる。即ち、市販のＤ−アリルグリシン２から出発して、Ｂｏｃのような通常の保護基によってアミノ基を３まで保護し、オゾン又は四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムによってアリル基を環状アルデヒド誘導体４まで酸化し、システイン誘導体の例えばメチルエステルと反応させて５にし、ＤＣＣ又はクロロメチルピリジニウムヨージドのような通常の酸活性化試薬を用いて環化し、得られた二環式チアゾリジンエステル６をメタノールのアンモニア溶液を用いて加アンモニア分解し、得られたアミド７をニトリル８に変化させ、ハロゲン化アルキルを用いたアルキル化又はアルデヒドやケトンを用いた還元性アルキル化のような通常の方法によってアミンを誘導体化してニトリル９にすることができる。一方、市販の出発化合物としてＬ−アリルグリシンを用い、誘導体８と９の立体異性体を製造することもできる。通常の方法によってシステイン誘導体を用いた環化後に得られたジアステレオ異性体混合物５は、例えば、カラムクロマトグラフィや適切な溶媒からの再結晶のような公知の方法によって、個々のジアステレオマーに区分することができる。ここで、立体異性体は、合成のさらに後の段階で、通常の方法によって分離・精製することもできる。
Figure 0004711959
式Ｉの本発明の化合物を製造するためのもう１つの方法は、それ自体は公知であるが、ピバルアルデヒドとアリルクロロホルメートの作用により、市販の酸１０（Ｒ２が水素ではない）をオキサゾリドン１１に変化させることからなる。次いで１１から、例えば、カリウムビストリメチルシリルアミドのような強塩基との反応と臭化アリルを用いたアルキル化、及びそれに続く適切な条件下での保護基の除去と開環によって、例えば、ＢＯＣ基のようなＮ保護基の導入により１３にして、例えば、ジアゾメタンやトリメチルシリルジアゾメタンを用いたエステル化により１４にした後、四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムを用いた酸化によって、アルデヒド１５を得ることが可能なアミノ酸１２(Heterocycles 34 (5), 1992 903−906)を製造することができる。これらのアルデヒドをピリジン中のＬ−システインとともに加熱することにより二環式誘導体１６を得ることができ、それからエステル化による公知の方法により物質１７、加アンモニア分解によりアミド１８を得ることができる。公知のプロセスによる、例えば、トリフルオロ酢酸無水物や塩化シアヌルを用いたアミド１８のニトリル１９への転化と保護基の脱離は、本発明の物質２０をもたらし、これは塩や遊離塩基として適切に単離することができる。
Figure 0004711959
一般式Ｉの化合物を製造するためのもう１つの可能性は、強塩基（例、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ））を用いた脱プロトンとアリル誘導体（例、臭化アリル）を用いたアルキル化により、市販の化合物２１を化合物２２に転化する(Synlett 1992, 249−251)ことからなる。これに、強塩基（例、15−クラウン−5の存在下のナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ））を用いた再度の脱プロトンと、次いでアルキル化剤Ｒ２Ｘ（Ｘ＝離脱基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシル、トシル、トリフレート）を用いた反応が追従し、化合物２３を与える。液体アンモニア中でのアルカリ金属（例、ナトリウム）を用いた開裂は化合物２４を提供する。次いで、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウム又はオゾンを用いた酸化は、環状アルデヒド誘導体２５をもたらす。これに、塩基（例、トリエチルアミン又はHunig's base）の存在下でのＬ−システイン誘導体（例、Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩）を用いた反応が追従し、例えば、カルボジイミド（例、N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩）のような酸活性試薬の存在下で環化するチアゾリジン中間体をもたらし、２つのジアステレオ異性のチアゾリジド２６と２７を与える。再結晶やクロマトグラフィの方法のような適切な方法を用いてジアステレオマーを分離した後、アンモニアを用いて化合物２６をアミド２８に転化させる。通常の方法によりニトリル２９を与える反応（例、トリフルオロ酢酸無水物とトリエチルアミン、又は塩化シアヌル）と酸性条件下（例、チオアニソールの存在下のトリフルオロ酢酸）でのＢｏｃ基の離脱は、次に上記のように物質３１に転化され得る化合物３０を与える。
これらの化合物のジアステレオマーは、相応して別なエナンチオマーの出発化合物２１から出発し、あるいは、式３０と式３１に類似の立体異性誘導体を与えるジアステレオマー２７のさらなる反応により、製造することができる。
Figure 0004711959
式Ｉの本発明の物質を製造するためのもう１つの方法は、市販のエステル３２から出発する。ＮａＨＭＤＳのような適切な塩基を用いた３２の脱プロトンと臭化アリルを用いたアルキル化は３３を与え、これは、例えば水酸化ナトリウム溶液を用いた加水分解と例えばオゾン又は四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムを用いた酸化によって、環状アルデヒド誘導体３４に転化させることができる。Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩を用いたチアゾリジンを与える縮合と、例えば、トリエチルアミンの存在下での2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージドのような酸活性化剤を用いたそれに続く環化は、三環系チアゾリジド３５を提供し、これは、カラムクロマトグラフィのような通常の分離プロセスによって、この構成の別なジアステレオマーの他に、単離することができる。次いで、公知の仕方でアンモニアを用いてアミド３６が得られ、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、トリフルオロ酢酸無水物を用いてニトリル３７に転化させる。次いで、トリフルオロ酢酸のような酸性試薬を用いた保護基の脱離は化合物３８を提供し、これは、保護アルデヒド３９（ｐｇ＝保護基）に転化させた後、還元性アミノ化（Ｎｕ＝第二級アミンの残基）によって４０まで、さらに上記のように、式４１の物質まで転化させることができる。
Figure 0004711959
式４１の化合物を製造するもう１つの可能性は、下記に示すように、２３（R2＝CH2−OBn）から金属還元によって化合物４２を最初に製造することからなる。tert−ブチル−ジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）とイミダゾールによるヒドロキシ基とカルボン酸の二重の保護、及びそれに続くシリルエステルの加水分解は化合物４３を提供する。環状アルデヒド誘導体４４は、四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムを用いた反応によって得られる。システイン誘導体（例、Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩）を用いた縮合と、例えば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のような酸活性化剤を用いたそれに続く環化は、ジアステレオ異性の二環系４５と４６をもたらす。これらは、クロマトグラフィのような通常の方法によって分離することができる。通常の方法（例、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライド）による４５からのシリル基の脱離は４７を提供する。次いで、公知のプロセス（例、Dess-Martin・ペルヨージナン）によるアルコール官能基の酸化と、還元性アミノ化（Ｎｕ＝第一級又は第二級アミンの残基）は、化合物４８を生成する。アンモニアを用いてそれからアミドが製造され、酸活性化剤（例、トリエチルアミンの存在下のトリフロオロ酢酸無水物）を用いてニトリル４９に転化される。次いで、酸性試薬（例、トリフルオロ酢酸）を用いたＢｏｃ保護基の離脱は化合物４１を提供する。
Figure 0004711959
所望の生体効果を得るために必要な式Ｉの化合物の量は、例えば、選択される具体的な化合物、意図された用途、投与の仕方、及び患者の病態のような多くの因子によって決まる。日々の投与量は、一般に、体重１ｋｇあたり１日あたりで０.３ｍｇから１００ｍｇまでの範囲（典型的に３ｍｇ〜５０ｍｇ）であり、例えば、３〜１０ｍｇ／ｋｇ・日である。静脈内投与量は、例えば、０.３〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲でよく、１ｋｇあたりの１分間あたりに１０ｍｇ〜１００ｍｇの注入として適切に投与することができる。これらの目的のために適切な注入溶液は、例えば、１ミリリットルあたり０.１ｍｇから１０ｍｇ
、典型的に１ｍｇから１０ｍｇを含むことができる。一回の投与量は、例えば、１ｍｇから１０ｇの活性成分を含むことができる。即ち、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、例えば、カプセル剤や錠剤のような経口投与が可能な１回投与分の製剤は１.０〜１０００ｍｇ、典型的に１０〜６００ｍｇを含むことができる。上記条件の治療について、式Ｉの化合物は、化合物そのものとして使用されてよいが、好ましくは、容認できる担体と一緒の薬剤組成物の形態である。担体は、もちろん、その組成物の他の成分と適合でき、かつ患者の健康にとって有害でないといった意味で、許容できる必要がある。担体は、固体もしくは液体又はその双方でよく、好ましくは、０.０５〜９５重量％の活性成分を含んでよい例えば錠剤として、１回分の投与量でその組成物とともに製剤される。式Ｉの別な化合物等のこの他の薬剤的活性物質も同様に存在してよい。本発明の薬剤組成物は、公知の製薬方法の１つによって製造可能であり、その方法は、本質的に、成分を薬剤的に容認される担体及び／又は賦形剤とともに混合することからなる。
本発明の薬剤組成物は、経口、直腸、局所、口内（例、舌下）、及び非経口（例、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）の投与に適切なものであるが、最も適切な投与の仕方は、各々の個々の場合において、治療されるべき状態の性質と重症度、及び各々の場合に使用される式Ｉの化合物の性質によって決まる。コーティングされた製剤やコーティングされた徐放製剤もまた本発明の及ぶ範囲に属する。好ましくは、酸や胃液に耐える製剤である。胃液に耐える適切なコーティングは、酢酸セルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオンポリマーである。
経口投与に適切な薬剤化合物は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、吸入錠剤、又は錠剤のような個別単位の形態であることができ、それらの各々が、粉末もしくは顆粒として、水系もしくは非水系の液体中の溶液もしくはサスペンジョンとして、又は水中油型もしくは油中水型エマルジョンとして、所定量の式Ｉの化合物を含む。これらの組成物は、前述のように、活性成分と担体（１つ又はそれ以上の付加的な成分を含んでよい）を接触させる段階を含む任意の適切な製薬方法によって製造することができる。その組成物は、一般に、活性成分と液体及び／又は微細に分割された固体担体の均一で一様な混合によって製造され、その後、必要によりその生成物が成形される。このようにして、例えば、１つ又はそれ以上の付加的な成分を適切に含めて、配合物の粉末又は顆粒を圧縮又は注形することによって錠剤を製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、適切な機械でバインダー、流動促進剤、不活性希釈剤、及び／又は１つ又はそれ以上の表面活性剤／分散剤を適切に混合した粉末又は顆粒のような易流動形態の配合物を錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、適切な機械で不活性な液体希釈剤を用いて湿潤した粉末状の配合物を成形することによって製造可能である。
口内（舌下）の投与に適切な薬剤組成物は、式Ｉの化合物と通常はサッカロースとアラビアゴム又はトラガントの香味料を含んでなる吸入錠剤、及びゼラチンとグリセロール又はサッカロースとアラビアゴムのような不活性基剤の中にその化合物を含んでなるトローチ剤を含む。
非経口投与に適切な薬剤組成物は、好ましくは、予定の被投与者の血液と等張性である、式Ｉの化合物の無菌水性製剤を含んでなることが好ましい。これらの製剤は、好ましくは、静脈内に投与されるが、皮下、筋肉内、又は皮内の注入によって投与を行うこともできる。これらの製剤は、好ましくは、配合物に水を混合し、得られた溶液を無菌にし、血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に、０.１〜５重量％の活性化合物を含む。
直腸投与に適する薬剤組成物は、好ましくは、１回投与分の坐薬の形態である。これらは、式Ｉの化合物に１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂を混合し、得られた混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚上の局所用途に適する薬剤組成物は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、スプレー剤、エアロゾル剤、又は油剤の形態である。使用可能な担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、及びこれらの物質の２つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に、組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
経皮的投与もまた可能である。経皮的用途に適する薬剤組成物は、患者の表皮に長時間にわたって密接するのに適する１つの硬膏剤の形態であることができる。こうした硬膏剤は、緩衝される水溶液中に活性成分を適切に含み、そこで適切に、接着剤中に溶解及び／又は分散され、又はポリマー中に分散される。適切な活性成分の濃度は約１％〜３５％であり、好ましくは約３％〜１５％である。活性成分についての特定の可能性は、例えば、「Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)」に記載のように、電気的輸送又はイオン泳動によって放出されることである。
また、式Ｉの化合物は、別な活性成分と組み合わせて投与されることもできる。
組み合わせ製品に適するさらなる活性成分は、「Rote Liste 2003, chapter 12」に記載の全ての抗糖尿病薬である。それらは、とりわけ効果の相乗的改良のために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に対する活性成分の別々の投与によって、又は複数の活性成分が１つの薬剤調合に存在する組み合わせ製品の形態で行うことができる。下記に掲げるの活性成分の殆どは、「USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001」に開示されている。
抗糖尿病薬には、インスリン、インスリン誘導体の例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標）（www.lantus.com参照）又はＨＭＲ１９６４、即効性インスリン（米国特許第６２２１６３３号参照）、ＧＬＰ−１誘導体の例えばＷＯ９７／２６２６５、ＷＯ９９／０３８６１、ＷＯ０１／０４１５６、ＷＯ００／３４３３１、ＷＯ００／３４３３２、ＷＯ９１／１１４５７、及び米国特許第６３８０３５７号に記載のもの、及び経口有効性の低血糖活性成分が挙げられる。
経口有効性の低血糖活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリニチド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャンネル開口剤例えばＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／ＳのＷＯ９７／２６２６５とＷＯ９９／０３８６１に記載のもの、インスリン増感剤、グルコース新生及び／又はグリコゲノリシスの刺激に伴う肝臓酵素の阻害剤、グルコース摂取の修飾物質、脂質代謝を変える化合物の例えば抗高脂血症活性成分や抗脂質活性成分、食料摂取量を減らす化合物、ＰＰＡＲとＰＸＲのアゴニスト、及びβ細胞のＡＴＰ感受性のカリウムチャンネルに作用する活性成分が挙げられる。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンのようなＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクェシド、パマクェシド、又はＷＯ０２／５００２７もしくはＷＯ０４／００７４５５に記載の化合物のようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０のようなＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７のようなＰＰＡＲ−αアゴニストと組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、又はＰＣＴ／ＵＳ００／１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ００／１１４９０、ＤＥ１０１４２７３４．４に記載のような混合型のＰＰＡＲ−α／γアゴニストと組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートのようなフィブラートと組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７のようなＭＴＰ阻害剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７のようなＭＴＰ阻害剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１７４１のような胆汁酸吸収阻害剤（例えば、米国特許第６２４５７４４号、同６２２１８９７号参照）と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰ阻害剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン、コレセベラムのようなポリマーの胆汁酸吸着剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６のようなＬＤＩレセプターインデューサー（米国特許第６３４２５１２号参照）と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミベのようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７のような酸化防止剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＮＯ−１８８６のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４のようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＩ−１０２７又はニコチン酸のようなリポタンパク（ａ）アンタゴニストと組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オーリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組み合わされて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わされて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わされて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドと組み合わされて投与される。
１つのさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニドのようなメグリチニドと組み合わされて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又は「Dr. Reddy's Research Foundation」のＷＯ９７／４１０９７に記載の化合物、とりわけ5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン、のようなチアゾリジンジオンと組み合わされて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わされて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、又はレパグリニドのような、β細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに作用する活性成分と組み合わされて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、１つよりも多い上記の化合物と組み合わされて投与され、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等の組み合わせである。
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴ修飾物質（「“Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554−558」参照）、ＮＰＹアンタゴニスト（例、ナフタレン−1−スルホン酸｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]−シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例、1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−アミド（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト（例、1−(2−メチルベンズオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル−ウレア塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト（例、リモナバント又はＷＯ０２／２８３４６に記載の化合物）、Ｈ３アゴニスト（3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オン蓚酸塩（ＷＯ００／６３２０８））、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例、[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例、ウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例、1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]−エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例、｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５））、セトロニン再摂取阻害剤（例、デクスフェンフルラミン）、混合型のセロトニン作動性（sertoninergic）とノルアドレナリン作動性の化合物（例、ＷＯ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニストの例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジン蓚酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸第三級ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ０４６２８８４参照）、脱共役タンパク質２又は３修飾物質、レプチンアゴニスト（例えば「Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya−Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873−881)」参照）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン（Doprexin））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例、ＷＯ００／４０５６９）、ＰＰＡＲ修飾物質（例、ＷＯ００／７８３１２）、ＲＸＲ修飾物質、又はＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、別な活性成分はレプチンであり、例えば、「“Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez−Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615−1622」を参照されたい。
１つの実施態様において、別な活性成分はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
１つの実施態様において、別な活性成分は、例えば、ＡＣＥ阻害剤のような血圧降下剤である。
１つの実施態様において、別な活性成分は、フェンフルラミン又はデキスフェンフルラミンである。
もう１つの実施態様において、別な活性成分は、シブトラミンである。
１つの実施態様において、別な活性成分は、オーリスタットである。
１つの実施態様において、別な活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
１つの実施態様において、別な活性成分は、リモナバントである。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、充てん剤と組み合わされて投与され、好ましくは不溶性の充てん剤である（例えば「キャロブ／Caromax(R) (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep−Oct), 18(5), 230-6)」を参照；Caromaxは「Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main」からのキャロブを含有する製品である）。Carbomax（登録商標）との組み合わせは、１つの調合でよく、あるいは、式Ｉの化合物とCarbomax（登録商標）の別々の投与でもよい。これに関し、Carbomax（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品やムースリバーのような食品の形態で投与することもできる。
本発明の化合物と、１つ又はそれ以上の上記に述べた化合物、及び場合による１つ又はそれ以上の別な薬理的活性物質とのあらゆる適切な組み合わせは、本発明に与えられる保護の範囲に含まれることが認識されるであろう。
Figure 0004711959
表１に列挙した理論的な例は、本発明を明らかにするのに有用である。それらは、例示の実施態様と同様にして製造することができる。
Figure 0004711959
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式Ｉの化合物は、脂質や炭水化物の代謝に及ぼす有益な効果が顕著であり、とりわけ、血糖値を低下させ、２型糖尿病、インスリン抵抗性、異常脂質血症、及び代謝症候群／シンドロームＸの治療に適する。また、それらの化合物は、動脈硬化性の症状の予防と治療にも適する。それらの化合物は、単独で、又は別の血糖値低下用活性成分と組み合わせて使用することができる。それらの化合物は、DPP−IV阻害剤として作用し、例えば、うつ病、不安状態、不安神経症、総合失調症のような安寧障害やその他の精神病的適応症の治療、概日リズムに関わる障害の治療、哺乳類の体重減少、免疫障害の治療、及び薬物乱用の治療にも適する。
また、それらは、癌、関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、性同一障害、炎症、座瘡、皮膚の色素沈着、ステロイド代謝の疾患、皮膚病、乾癬、真菌症、神経変性病、多発性硬化症、及びアルツハイマー病の治療にも適する。
それらの化合物の活性は次のようにして試験される。
DPP−IV活性の測定：
材料：ブタ腎臓からのDPP−IV（Sigma、Munich）
H−Ala−Pro−AFC（Bachem, Weil am Rhein）
試験条件：
DPP−IV（１mU/ml、最終濃度）
H−Ala−Pro−AFC（15μM、最終濃度）
Tris／HCl（40ｍＭ、ｐＨ7.4）の中、全体積０.２ｍｌ
反応は、室温でいろいろな時間（典型的に１０分間）にわたって行い、２０μｌのＺｎＣｌ2（１Ｍ）を添加することによって反応の最後に停止させた。H−Ala−Pro−AFCの転化率は、蛍光により、４０５ｎｍで励起の後、５３５ｎｍの発光を測定することにより求めた。阻害剤を添加したとき、添加するバッファーの体積は、試験混合物について２００μｌの全体積が維持されるようにした。
阻害剤のＩＣ５０は、上記の基質濃度１５μＭとして阻害剤濃度を変えることにより測定した。ＫｉとＫｍの値は、「Dixon, M. and Webb, E.C.(1979) Enzymes, third edition, pp. 47-206, Academic Press」に記載のように、基質濃度と抑制剤濃度の適切な変化により見出した。Ｋｍ、ＩＣ５０、及びＫｉの値は、市販のソフトウェアーパッケージ(Leatherbarrow, R.J. (1992) GraFit Version 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.)を用いて計算した。
測定により次の値が得られた：
Figure 0004711959
例示の実施態様１〜１１は次のようにして製造した。
１）(3R,6R,7aS)−6−アミノ−6−ベンジル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
Figure 0004711959
１ａ） アリル(2S,4S)−4−ベンジル−2−tert−ブチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
(S)−フェニルアラニン５ｇと１モル濃度（molar）の水酸化ナトリウム溶液３０.５ｍｌからなる混合物を室温で１時間にわたって攪拌した後、真空中の６０℃で蒸発させて乾燥させた。トルエン５０ｍｌの添加の後、再度４０℃で蒸発させて乾燥させ、残留物をn−ペンタン１００ｍｌの中に懸濁させ、トリメチルアセトアルデヒド７.７ｍｌと混合し、ウォータートラップを備えたオイルバスの中で還流下において１５時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下の４０℃で除去し、残留物にそのつどトルエン４０ｍｌを混合し、そして真空中で蒸発させて乾燥させた。次いで、残留物を塩化メチレン１００ｍｌの中に懸濁させ、氷浴の中で撹拌し、クロロギ酸アリル３.５３ｍｌを添加した。氷浴をそのままにして混合物を撹拌しながら、４日間かけて徐々に室温まで到達させた。生成混合物を、塩化メチレン１００ｍｌと飽和ブライン７５ｍｌの間で分配し、不溶性の固体を吸引濾過によって除去し、有機相を飽和の重炭酸ナトリウム溶液で３回（１回につき３０ｍｌ）洗浄した後、飽和ブラインでもう１回洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。油状残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、移動相はヘプタン：酢酸エチル＝４５：５）。
収量：３.４ｇ ｍ.ｐ.：オイル状 Ｍ＋Ｈ：２７４
１ｂ） アリル(2S,4S)−4−アリル−4−ベンジル−2−tert−ブチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート
テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の３.１６ｇのアリル(2S,4S)−4−ベンジル−2−tert−ブチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレートをアルゴン雰囲気下のドライアイス浴で−６５℃まで冷却し、トルエン中の０.５モル濃度溶液のカリウムビストリメチルシリルアミドの２０.９ｍｌを滴加し、その混合物をこの温度で３０分間にわたって撹拌した。次いで、臭化アリル０.８６１ｍｌを滴加し、室温まで徐々に暖めながらその混合物を撹拌した。一晩静置した後、飽和の塩化アンモニウム溶液１５ｍｌを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。飽和ブラインを用いた酢酸エチル溶液の洗浄の後、減圧下での蒸発とカラムクロマトグラフィによる生成物の精製を行った（シリカゲル、移動相は酢酸エチル：ヘプタン＝５：４５）。
収量：２.０ｇ ｍ.ｐ.：オイル状 Ｍ＋Ｈ：３５８
１ｃ） (S)−2−アミノ−2−ベンジルペンタ−4−エンカルボン酸
２ｇのアリル(2S,4S)−4−アリル−4−ベンジル−2−tert−ブチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート、テトラヒドロフラン６０ｍｌ、モルホリン４.８８ｍｌ、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３００ｍｇの混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を、氷酢酸６ｍｌと水２０ｍｌの混合物中で３０分間にわたって撹拌した。揮発性成分を４０℃の減圧下で除去した後、カラムクロマトグラフィによって生成物を精製した（シリカゲル、移動相は塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
収量：６８０ｍｇ ｍ.ｐ.：２２１.２℃ Ｍ＋Ｈ：２０６
１ｄ） (S)−2−ベンジル−2−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタ−4−エンカルボン酸
１Ｎの水酸化ナトリウム溶液２.２ｍｌを、ジオキサン８ｍｌと水６ｍｌの中の(S)−2−アミノ−ベンジルペンタ−4−エンカルボン酸の溶液４５０ｍｇに添加した後、１.６ｇのジ−tert−ブチルジカーボネートと炭酸カリウム３５０ｍｇをその混合物に添加し、それを４０℃で７時間にわたって撹拌した。次いで、ジオキサンを減圧下の室温で除去し、水相を１０％強度のクエン酸を用いてｐＨ＝３〜４に調節し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥・濃縮し、オイル状残留物をさらなる反応のために未精製で使用した。
収量：４９０ｍｇ ｍ.ｐ.：オイル状 Ｍ＋Ｈ：３０６
１ｅ） メチル(S)−2−ベンジル−2−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタ−4−エンカルボキシレート
ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの２モル濃度溶液の合計で５ｍｌを、室温で撹拌下にあるメタノール８ｍｌの中の４９０ｍｇの(S)−2−ベンジル−2−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタ−4−エンカルボン酸の溶液に、小分けして添加した。反応が完了した後、余剰のトリメチルシリルジアゾメタンを、氷酢酸の滴加によって分解し、揮発性成分を４０℃のロータリーエバポレータで除去した。残留物をカラム上で精製した（シリカゲル、移動相は塩化メチレン：メタノール＝９５：５）。
収量：４１０ｍｇ ｍ.ｐ.：オイル状 Ｍ＋Ｈ：３２０
１ｆ） メチル(R)−2−ベンジル−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキソブチレート
テトラヒドロフラン１５ｍｌと水５ｍｌの中の４１０ｍｇのメチル(S)−2−ベンジル−2−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタ−4−エンカルボキシレート溶液に、tert−ブタノール中の四酸化オスミウムの２.５％強度の溶液１.１ｍｌと、次いで６８６ｍｇの過ヨウ素酸ナトリウムを小分けして窒素雰囲気下で添加し、その混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を２６ｍｌの１Ｎの重炭酸ナトリウム溶液に採取し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。乾燥し、濃縮するとオイル状物を生成した。
収量：４００ｍｇ ｍ.ｐ.：オイル状 Ｍ＋Ｈ：３２２
１ｇ） (3R,6R,7aS)−6−ベンジル−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボン酸
４００ｍｇのメチル(R)−2−ベンジル−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキソブチレート、５ｍｌのピリジン、及び１６６ｍｇのＬ−システインからなる混合物を、還流下で４時間にわたって加熱した。真空中５０℃で濃縮した後、生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、移動相は塩化メチレン：メタノール：氷酢酸＝９０：１０：１）。
収量：３７５ｍｇ ｍ.ｐ.：オイル状 Ｍ＋Ｈ：３９３
１ｈ） メチル(3R,6R,7aS)−6−ベンジル−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの２モル濃度溶液の合計で１.５ｍｌを、室温で撹拌下にあるメタノール８ｍｌの中の２５０ｍｇの(3R,6R,7aS)−6−ベンジル−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボン酸の溶液に、小分けして添加した。反応が完了した後、余剰のトリメチルシリルジアゾメタンを、氷酢酸の滴加によって分解し、揮発性成分を４０℃のロータリーエバポレータで除去した。残留物をカラム上で精製した（シリカゲル、移動相は酢酸エチル：n−ヘプタン＝１：１.５）。
収量：２５０ｍｇ ｍ.ｐ.：オイル状 Ｍ＋Ｈ：４０７
１ｉ）(3R,6R,7aS)−6−ベンジル−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキサミド
１７０ｍｇのメチル(3R,6R,7aS)−6−ベンジル−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートと、メタノール中の７ＮのＮＨ3溶液の１０ｍｌとの混合物を室温で一晩静置した。揮発性成分を真空中で除去し、残留物をtert−ブチルメチルエーテルとともに撹拌し、固形物を吸引濾過によって除去し、減圧下の４０℃で乾燥させた。
収量：１３０ｍｇ ｍ.ｐ.：７６.５℃ Ｍ＋Ｈ：３９２
１ｊ） tert−ブチル(3R,6R,7aS)−(6−ベンジル−3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)カルバメート
１００ｍｇの(3R,6R,7aS)−6−ベンジル−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で２８.２５ｍｇの塩化シアヌルと反応させた。２時間後、揮発性成分を真空中で４０℃で除去し、残留物をカラム上で精製した（シリカゲル、移動相はジイソプロピルエーテル：塩化メチレン＝１００：１０）。
収量：５０ｍｇ ｍ.ｐ.：オイル状 Ｍ＋Ｈ：３７４
１ｋ） (3R,6R,7aS)−6−アミノ−6−ベンジル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
５０ｍｇのtert−ブチル(3R,6R,7aS)−(6−ベンジル−3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)−カルバメート、０.１ｍｌのチオアニソール、及び１ｍｌのトリフルオロ酢酸からなる混合物を氷浴中で１５分間にわたって撹拌した。室温に達した後、その混合物を真空中４０℃で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルとともに撹拌し、固体生成物を吸引濾過によって除去した。
収量：３５ｍｇ ｍ.ｐ.：２０９℃ Ｍ＋Ｈ：２７４
２）(3R,6R,7aS)−6−アミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
Figure 0004711959
２ａ） tert−ブチル(R)−(5−ヒドロキシ−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−カルバメート
５.３ｇの(R)−N−ＢＯＣ−アリル−グリシン、８０ｍｌのテトラヒドロフラン、３００ｍｌの水、及びtert−ブタノール中の四酸化オスミウムの２.５％強度溶液の１６ｍｌからなる混合物に、合計で１３.４ｇの過ヨウ素酸を小分けして添加した。室温で終夜にわたって撹拌した後、沈殿を吸引濾過によって除去し、濾過液を真空中で濃縮した。残留物を１Ｎの重炭酸ナトリウム溶液５００ｍｌに採取し、ジエチルエーテル２５０ｍｌの２回分で抽出した。２Ｎの塩酸を用いて水相をｐＨ＝２に調節し、再びエーテルで抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、真空中室温で蒸発乾燥させた。残留物をｎ−ヘプタンとともに撹拌し、生成物の固形物を吸引濾過によって除去し、濾過液を濃縮して、若干不純なオイル状生成物を得た。
収量：１.５８ｇ ｍ.ｐ.：１１２.４℃ Ｍ＋Ｈ：２１８
収量：１.２ｇ ｍ.ｐ.：オイル状 Ｍ＋Ｈ：２１８
２ｂ） メチル(2RS,4R)−2−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−カルボキシエチル)−チアゾリジン−4−カルボキシレート
２.７ｇのtert−ブチル(R)−(5−ヒドロキシ−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−カルバメート、エタノール４６ｍｌ、及び水４６ｍｌの混合物を重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ＝５に調節し、２.２ｇのＬ−システインメチルエステルハイドロクロライドを添加した後、室温で３時間にわたって撹拌した。真空中４０℃で揮発性溶媒を除去し、水相は約７のｐＨを有し、酢酸エチルで抽出し、この有機相を廃棄した。残存する水溶液を氷酢酸の添加によってｐＨ＝５に調節し、生成物を酢酸エチル２０ｍｌの各２回分を用いて調節した。有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
収量：１.２ｇ ｍ.ｐ.：樹脂状 Ｍ＋Ｈ：３３５
濃縮と塩化メチレンとの撹拌により、水相から２.４ｇの不純な生成物をさらに得ることができた。
２ｃ） メチル(3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート、及び
２ｄ） メチル(3R,6R,7aR)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
３.６ｇのメチル(2RS,4R)−2−((2R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−カルボキシエチル)−チアゾリジン−4−カルボキシレート、６２ｍｌの塩化メチレン、３.３ｇの2−クロロメチルピリジニウムヨージド、及び３.６ｍｌのトリエチルアミンを室温で２日間にわたって静置した。この混合物を、１Ｎのクエン酸溶液５０ｍｌと次に１Ｎの重炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、移動相は酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：１）によってオイル状残留物から２つの生成物が得られた。
(3R,6R,7aS)異性体、無極性化合物２ｃ：
収量：１０８０ｍｇ ｍ.ｐ.：樹脂状 Ｍ＋Ｈ：３１７
(3R,6R,7aR)異性体、極性化合物２ｄ：
収量：８２０ｍｇ ｍ.ｐ.：樹脂状 Ｍ＋Ｈ：３１７
２ｅ） tert−ブチル(3R,6R,7aS)−(3−カルバモイル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)カルバメート
８５０ｍｇのメチル(3R,6R,8S)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート（２ｃ）を、メタノール中の７ＮのＮＨ3溶液３０ｍｌに溶かし、室温で終夜にわたって静置した。真空中４０℃で濃縮した後、tert−ブチルメチルエーテル中での乾燥と吸引濾過によって生成物を精製し、減圧下で乾燥させた。
収量：２５０ｍｇ ｍ.ｐ.：１８９.４℃ Ｍ＋Ｈ：３０２
２ｆ） tert−ブチル(3R,6R,7aR)−(3−カルバモイル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)カルバメートを、５４０ｍｇのメチル(3R,6R,8R)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート（２ｄ）から出発し、２ｅ）の合成と同様にして得た。
収量：２５０ｍｇ ｍ.ｐ.：樹脂状 Ｍ＋Ｈ：３１７
２ｇ） tert−ブチル(3R,6R,7aS)−(3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)カルバメート
テトラヒドロフラン３５ｍｌ中の５３８ｍｇのtert−ブチル(3R,6R,7aS)−(3−カルバ
モイル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)カルバメートを氷浴中で冷却し、トリエチルアミン０.７５ｍｌとトリフルオロ酢酸無水物０.３７ｍｌを添加した後、室温で終夜にわたって撹拌した。揮発性成分を真空中３０℃で除去し、オイル状の残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、移動相は酢酸エチルとｎ−ヘプタン＝１：１）。
収量：３２０ｍｇ ｍ.ｐ.：１９１.２℃ Ｍ＋Ｈ：２８４
２ｈ） tert−ブチル(3R,6R,7aR)−(3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)カルバメートを、２３８ｍｇのtert−ブチル(3R,6R,7aR)−(3−カルバモイル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)カルバメートから出発し、２ｇ）の合成と同様にして得た。
収量：１３０ｍｇ ｍ.ｐ.：オイル状 Ｍ＋Ｈ：２８４
２ｉ） (3R,6R,7aS)−(6−アミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
塩化メチレン１０ｍｌ中の３００ｍｇのtert−ブチル(3R,6R,7aS)−(3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)−カルバメートの溶液を氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸１.５ｍｌを添加し、２時間かけて徐々に室温まで到達させながら、混合物を撹拌した。揮発性成分を真空中４０℃で除去し、残留物をジイソプロピルエーテルとともに撹拌し、固形物を吸引濾過で除いた。
収量：２８０ｍｇ ｍ.ｐ.：１８０.３℃ Ｍ＋Ｈ：１８４
３）(3R,6R,7aR)−6−アミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
Figure 0004711959
 を、１３０ｍｇのtert−ブチル(3R,6R,7aR)−(3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)−カルバメートから出発し、２ｉ）の合成と同様にして得た。
収量：１０５ｍｇ ｍ.ｐ.：１７３.５℃ Ｍ＋Ｈ：１８４
４）(3R,6R,7aS)−5−オキソ−6−(3−フェニルプロピルアミノ)−ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリル
Figure 0004711959
 ３０ｍｇの(3R,6R,7aS)−6−アミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート、０.０１３２ｍｌの3−フェニルプロピオンアルデヒド、及び０.１１５ｍｌの氷酢酸を１.５ｍｌの塩化メチレンの中で４０℃で２０分間にわたって加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、酢酸ナトリウム８.３ｍｇ、ジメトキシエタン０.５ｍｌ、及び２７.８ｍｇのナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し、その混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。混合物の濃縮の後、残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、移動相は酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝８：１）。
収量：１３ｍｇ ｍ.ｐ.：オイル状 Ｍ＋Ｈ：３０２
５）(3R,6R,7aS)−6−ベンジルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリル
２０ｍｇの(3R,6R,7aS)−6−アミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテートを１ｍｌの1,2−ジクロロエタンに溶かした。２μｌの酢酸、７μｌのベンズアルデヒド、及び２９ｍｇのナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを続けて添加した。混合物を４５℃で２時間にわたって加熱した。次いで、真空中で溶媒を除去した。残留物を分取用ＨＰＬＣ（Merck RP18、アセトニトリル／水（０.５％トリフルオロ酢酸）、直線勾配（０〜８０％アセトニトリル）によって精製した。
収量：５ｍｇの(3R,6R,(S))−6−ベンジルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
ＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ）
６）(3R,6R,7aS)−6−シクロペンチルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
２０ｍｇの(3R,6R,7aS)−6−アミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテートを１ｍｌの1,2−ジクロロエタンに溶かした。２μｌの酢酸、６μｌのシクロペンタノン、及び２９ｍｇのナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを続けて添加した。混合物を４５℃で２時間にわたって加熱した。次いで、真空中で溶媒を除去した。残留物を分取用ＨＰＬＣ（Merck RP18、アセトニトリル／水（０.５％トリフルオロ酢酸）、直線勾配（０〜８０％超(0->80％)アセトニトリル）によって精製した。
収量：１５ｍｇの6−シクロペンチルアミノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
ＭＳ：２５２（Ｍ＋Ｈ）
７）(3R,6R,7aS)−6−アミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
Figure 0004711959
７ａ） tert−ブチル(3S,5S,6R)−3−アリル−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレート
１０ｇのtert−ブチル(5S,6R)−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレートを２００ｍｌのＴＨＦに溶かし、−７８℃に冷却した。トルエン中のＫＨＭＤＳの０.５Ｍ溶液の６３ｍｌを滴加し、３.７ｍｌの臭化アリルを滴状で加えた。この混合物を３時間かけて−７８℃から−２０℃まで暖め、次いで３００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を停止させた。２００ｍｌの酢酸エチルを添加し、相を分離させた。水相を各１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4
を用いて乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、ジイソプロピルエーテルとともに残留物を撹拌した。
収量：７.３ｇのtert−ブチル(3S,5S,6R)−3−アリル−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレート
ＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）
７ｂ） tert−ブチル(3R,5S,6R)−3−アリル−3−イソブチル−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレート
１ｇのtert−ブチル(3R,5S,6R)−3−アリル−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレートを２０ｍｌのＴＨＦに溶解させた。３ｍｌの15−クラウン−5を添加し、その混合物を−７８℃まで冷却した。次いで、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの２Ｍ溶液の１.４ｍｌを滴加した。その混合物を１０分間にわたって撹拌した後、３００μｌのイソブチルヨージドを滴加した。温度を６時間かけて０℃まで上昇させた後、５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を停止させた。水相を各５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を１０：１のヘプタン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：６２０ｍｇのtert−ブチル(3S,5S,6R)−3−アリル−3−イソブチル−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレート
ＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）
７ｃ） (R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−イソブチルペンタ−4−エン酸
６０ｍｌのアンモニアを−７８℃で液化させた。次いで、６２４ｍｇのナトリウムを１０分間の間隔を設けて２回に分けて添加した。その混合物を２０分間にわたって撹拌した。−６０℃において、１.２２ｇのtert−ブチル(3R,5S,6R)−3−アリル−3−イソブチル−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレートと、ＴＨＦ２０ｍｌ中のエタノール１.６ｍｌとの溶液を、それに滴加した。その混合物を−４５℃で１.５時間にわたって撹拌し、ブルー色が消えるまで固体の塩化アンモニウムを添加することによって反応を停止させた。次いで、アンモニアを揮散させ、水５０ｍｌを残留物に添加した。ＴＨＦを真空中で除去した。１ＮのＨＣｌを用いて水相をｐＨ２に調節し、各６０ｍｌの酢酸エチレンで３回にわたって抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて混合有機相を乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、シリカゲル上のクロマトグラフィによって残留物を精製した。
収量：５０８ｍｇの(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−イソブチルペンタ−4−エン酸
ＭＳ：１７２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ)
７ｄ） メチル(3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート、及び
７ｅ） メチル(3R,6R,7aR)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
５００ｍｇの(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−イソブチルペンタ−4−エン酸をＴＨＦ２０ｍｌと水５ｍｌに溶かした。ＴＨＦ２ｍｌ中の四酸化オスミウム２４ｍｇの溶液をそれに滴加し、５分間の撹拌の後、過ヨウ素酸ナトリウム９８５ｍｇを添加した。その混合物を３時間にわたって撹拌した後、珪藻土を通して濾過した。各１０ｍｌのＴＨＦで２回にわたってその濾過ケーキを洗浄した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル６０ｍｌと水３０ｍｌの間で分割した。１ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨを２に調節した。相が分離し、水相を各２０ｍｌの酢酸エチルで２回にわたって抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン中の５％メタノールを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。これにより、４１０ｍｇの環状アルデヒド誘導体が得られ、それをジクロロメタン１０ｍｌに溶かした。撹拌しながら、２３０μｌのトリエチルアミンと２５８ｍｇのＬ−システインメチルエステルハイドロクロライドを添加した。その混合物を室温で２.５時間にわたって撹拌した後、３１７ｍｇの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドハイドロクロライドを添加した。室温で１４時間にわたって撹拌した後、ジクロロメタン８０ｍｌで反応物を希釈し、各８０ｍｌの水で２回にわたって洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ジアステレオ異性体化合物のメチル(3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートと、メチル(3R,6R,7R)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートが、シリカゲル上のクロマトグラフィによって分離された。
収量：７５ｍｇの７ｄ）メチル(3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）
及び
３０４ｍｇの７ｅ）メチル(3R,6R,7aR)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）
７ｆ） (3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキサミド
７１ｍｇのメチル(3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを、１０ｍｌのアンモニア飽和のメタノールに溶かし、０℃まで冷やした。その混合物を、ゆっくりと室温まで到達させ、１４時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。
ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）
７ｇ） tert−ブチル(3R,6R,7aS)−(3−シアノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)−カルバメート
２ｅの粗生成物をＴＨＦ５ｍｌに溶かした。トリエチルアミン６３μｌとトリフルオロ酢酸２９μｌをそれに加えた。その混合物を室温で３時間にわたって撹拌した後、水６０ｍｌと酢酸エチル６０ｍｌの間で分配した。水相を各５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。
収量：５７ｍｇのtert−ブチル(3R,6R,7aS)−(3−シアノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)−カルバメート
ＭＳ：２８４（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）
７ｈ） (3R,6R,7aS)−6−アミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
５３ｍｇのtert−ブチル(3R,6R,7aS)−(3−シアノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)−カルバメートを、トリフルオロ酢酸３ｍｌとチオアニソール６００μｌに、０℃で３０分間にわたって反応させた。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテル中で撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量：３９ｍｇの(3R,6R,7aS)−6−アミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
ＭＳ：２４０（Ｍ＋Ｈ）
７ｉ） (3R,6R,7aR)−6−アミノ−6−イソブチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
Figure 0004711959
 をジアステレオマー７ｅ）から出発して、実施例７ｆ）、７ｇ）、及び７ｈ）と同様にして得た。
ＭＳ：２４０（Ｍ＋Ｈ）
８）(3R,6S,7aS)−6−アミノ−6−ヒドロキシメチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
Figure 0004711959
８ａ） 3−tert−ブチル−4−メチル−4−アリル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキシレート
１０ｇの3−tert−ブチル−4−メチル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3,4−ジカーボネートを２７０ｍｌのＴＨＦに溶かした。−７８℃まで冷却させた後、トルエン中のＫＨＭＤＳの０.５Ｍ溶液の１００ｍｌを滴加した。−７８℃で３０分間にわたって撹拌した後、臭化アリル５.４ｍｌを滴加した。その混合物をゆっくりと室温まで到達させ、１４時間にわたって撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液の４００ｍｌを添加することにより、反応を停止させた。ＴＨＦを真空中で除去し、各１５０ｍｌの酢酸エチルで３回にわたって水相を抽出した。混合の有機相を３００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：５.５８ｇの3−tert−ブチル−4−メチル−4−アリル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキシレート
ＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｎａ）
８ｂ） tert−ブチル−8−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−オキソ−3,7−ジオキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−カルボキシレート
Figure 0004711959
 １.７ｇの3−tert−ブチル−4−メチル−4−アリル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキシレートをメタノール２０ｍｌに溶かし、１ＮのＮａＣｌを８ｍｌ添加した。その混合物を６０℃で３時間にわたって加熱し、放冷し、減圧下でメタノールを除去した。１ＮのＨＣｌを用いて水相のｐＨを２に調節し、各５０ｍｌのジクロロメタンで３回にわたって抽出した。混合の有機相をＭｇＳＯ4によって乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン８０ｍｌとメタノール１０ｍｌの中に採取した。溶液を−７８℃まで冷却し、淡いブルー色を帯びるまでオゾンを流通させた。次いで、ブルー色が完全に消えるまでアルゴンを流通させた。３ｍｌの硫化ジメチルを添加し、一晩かけて混合物を室温まで到達させた。次いで、減圧下で溶媒を除去した。この仕方で得られた粗生成物を次の反応に直接使用した。
８ｃ） (3R,6S,7aS)−6−(tert−ブチロキシカルボニルアミノ)−6−ヒドロキシメチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドのアセトニド
Figure 0004711959
 ８ｂ）の粗生成物をエタノール４０ｍｌに溶かした。その溶液を０℃まで冷やし、アルゴン雰囲気下で水５ｍｌ中の重炭酸ナトリウム５００ｍｇと１ｇのＬ−システインメチルエステル塩酸塩を添加した。水中１％の重炭酸ナトリウム溶液を用いてその溶液のｐＨを６.５に調節した。その混合物をゆっくりと室温まで到達させ、１４時間にわたって撹拌した。次いで、その体積を減圧下で約１／２まで減少させた。１ＮのＨＣｌを用いてｐＨを６に調節し、水相を酢酸エチル７０ｍｌを用いて抽出した。この手順を３回繰り返した。ＭｇＳＯ4を用いて混合有機相を乾燥させた。次いで溶媒を真空中で除去した。残留物を４００ｍｌの1,2−ジクロロエタンに採取し、１.７ｇの2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージドと１.９ｍｌのトリエチルアミンを添加した。その混合物を４時間にわたって５０℃に加熱した。次いで、１５０ｍｌの１ＮのＨＣｌと１５０ｍｌの飽和の重炭酸ナトリウム溶液を用いて１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をアンモニア飽和のメタノール６０ｍｌに採取した。混合物を１８時間にわたって撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：２３０ｍｇの上記式の化合物
ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）
８ｄ） (3R,6S,7aS)−6−(tert−ブチロキシカルボニルアミノ)−6−ヒドロキシメチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリル
Figure 0004711959
 ２００ｍｇの化合物８ｃ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かした。トリエチルアミン１８８μｌとトリフルオロ酢酸無水物１１４μｌを続けて添加した。次いで、その混合物を室温で６時間にわたって撹拌した。その溶液を飽和の重炭酸ナトリウム溶液６０ｍｌと酢酸エチル６０ｍｌの間で分配した。水相を各３０ｍｌの酢酸エチルで２回にわたって抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：９０ｍｇの上記式のアセトニド
ＭＳ：２４０
８ｅ） (3R,6S,7aS)−6−アミノ−6−ヒドロキシメチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルトリフルオロアセテート
５ｍｇの化合物８ｄ）をジクロロメタン２ｍｌに溶かし、０℃まで冷却した。３００μｌのＴＦＡを添加し、その混合物を０℃で４時間にわたって撹拌した。次いで、真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルとともに撹拌した。
収量：５ｍｇ
ＭＳ：２１４（Ｍ＋Ｈ）
９）(3R,6S,7aS)−6−アミノ−5−オキソ−6−ピペリジン−1−イルメチル−ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルビストリフルオロアセテート
Figure 0004711959
９ａ） tert−ブチル(3S,5S,6R)−3−アリル−3−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレート
５.７ｇのtert−ブチル(3S,5S,6R)−3−アリル−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレートをＴＨＦ１５０ｍｌに溶かした。８.６ｍｌの15−クラウン−5を添加し、その混合物を−７８℃まで冷却した。次いで、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの２Ｍ溶液８ｍｌを滴加した。その混合物を１０分間にわたって撹拌した後、ベンジルオキシメチルクロライド６.７ｍｌを滴加した。その混合物を６時間かけて０℃まで暖めた後、２００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を停止させた。水相を各１５０ｍｌの酢酸エチルで３回にわたって抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をヘプタン／酢酸エチル１０：１を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：６２０ｍｇのtert−ブチル(3S,5S,6R)−3−アリル−3−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレート
ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）
９ｂ） (S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシメチルペンタ−4−エン酸
４５０ｍｌのアンモニアを−７８℃で液化させた。ナトリウム４.４ｇを各１０分間の間隔を設けて４分割で添加し、その混合物を２０分間にわたって撹拌した。−６０℃において、９.８ｇのtert−ブチル(3S,5S,6R)−3−アリル−3−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレートと、ＴＨＦ１５０ｍｌ中のエタノール１１.２ｍｌとの溶液を、それに滴加した。その混合物を−４５℃にて１.５時間にわたって撹拌し、ブルー色が消えるまで固体の塩化アンモニウムを添加することによって反応を停止させた。次いで、アンモニアを揮散させ、水４００ｍｌを残留物に添加した。ＴＨＦを真空中で除去した。１ＮのＨＣｌを用いて水相をｐＨ２に調節し、各２００ｍｌの酢酸エチルで３回にわたって抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。
収量：２.６ｇの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシメチルペンタ−4−エン酸
ＭＳ：１４６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）
９ｃ） (S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−ペンタ−4−エン酸
１.３ｇの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシメチルペンタ−4−エン酸を１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かした。それに１.４４ｇのイミダゾールと１.７ｇのtert−ブチル−ジメチルシリルクロライドを添加した。その混合物を室温で１４時間にわたって撹拌した後、水１５０ｍｌとジメチルエーテル２００ｍｌの間で分配した。水相を各１００ｍｌのジエチルエーテルで２回にわたって抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をＴＨＦ２０ｍｌとメタノール６０ｍｌに採取した。１Ｍの重炭酸ナトリウム溶液の１１ｍｌを添加し、その混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、１５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、１ＭのＨＣｌ溶液を用いて溶液のｐＨを２に調節した。水相を各１００ｍｌの酢酸エチルで３回にわたって抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
収量：１.８ｇの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−ペンタ−4−エン酸
ＭＳ：２６０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）
９ｄ） メチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシメチル)−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
及び
９ｅ） メチル(3R,6S,7aR)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシメチル)−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
３.７ｇの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−ペンタ−4−エン酸をＴＨＦ１２２０ｍｌと水３０ｍｌに溶かした。四酸化オスミウム１３１ｍｇを添加し、その混合物を５分間にわたって撹拌した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム５.５ｇを添加した。その混合物を室温において２時間にわたって撹拌した後、珪藻土を通して濾過した。濾過ケーキを各３０ｍｌのＴＨＦで２回にわたって洗浄した。ＴＨＦを減圧下で除去した後、残留物をジエチルエーテル１５０ｍｌと飽和の重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌの間で分配した。水相を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１に調節し、各１００ｍｌの酢酸エチルで３回にわたって抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をエタノール４０ｍｌに採取した。その混合物を−２０℃まで冷却し、アルゴン雰囲気下で、水４０ｍｌに溶かした８６４ｍｇの重炭酸ナトリウムを添加した。次いで、１.７７ｇのＬ−システインメチルエーテル塩酸塩を添加し、１％強度の重炭酸ナトリウム溶液を用いて、その溶液のｐＨを６.５に調節した。その混合物を室温で１４時間にわたって撹拌した。次いで、溶液を真空中で半分の体積まで濃縮した。１ＮのＨＣｌを用いてｐＨを６に調節し、その溶液を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。ｐＨを６に調節することと酢酸エチルを用いた抽出を３回繰り返した。混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を２００ｍｌのＴＨＦに採取した。３.２ｍｌのトリエチルアミンと２.９ｇの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。次いで、その混合物を室温で１時間とそして５０℃で３時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を１００ｍｌの１ＮのＨＣｌと１００ｍｌの酢酸エチルの間で分配した。水相を各５０ｍｌの酢酸エチルで２回にわたって抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。
収量：３４０ｍｇの９ｄ）メチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）
及び
１.１ｇの９ｅ）メチル(3R,6S,7aR)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）
９ｆ） メチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−ヒドロキシメチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
３３７ｍｇのメチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシメチル)−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを１０ｍｌのＴＨＦに溶かし、０℃まで冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を滴加し、その混合物を２時間以内に室温まで到達させた。次いで、それを１２０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液と１２０ｍｌの酢酸エチルの間で分配した。水相を各４０ｍｌの酢酸エチルで２回にわたって抽出した。混合有機相を、８０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。
収量：１８０ｍｇのメチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−ヒドロキシメチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
ＭＳ：２９１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）
９ｇ） メチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)−ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
１７０ｍｇのメチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−ヒドロキシメチル−5−オキソ−ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートをジクロロメタン５ｍｌに溶かした。ピリジン４００μｌとDess-Martin・ペルヨージナン２３０ｍｇを添加した。次いで、その混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。その溶液を２０ｍｌの０.５ＭのＨＣｌと２０ｍｌのジクロロメタンの間で分配した。水相を各１０ｍｌのジクロロメタンで２回にわたって抽出し、混合有機相を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を５ｍｌの1,2−ジクロロエタンに採取した。４９μｌのピペリジン、１５μｌの酢酸、及び２０９ｍｇのナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを続けて添加した。次いで、その混合物を室温で１４時間にわたって撹拌した。溶液を３０ｍｌの飽和の重炭酸ナトリウム溶液と２０ｍｌのジクロロメタンの間で区分けした。水相を、各１０ｍｌのジクロロメタンで２回にわたって抽出し、混合有機相を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：３０ｍｇのメチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)−ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）
９ｈ） (3R,6S,7aS)−6−アミノ−5−オキソ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)−ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルビストリフルオロアセテート
３０ｍｇのメチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−(ピペリジン−1−イル−メチル)−ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを、アンモニア飽和のメタノール３０ｍｌに０℃にて溶解させた。その溶液を、４時間かけて室温まで到達させた後、溶媒を真空中で除去した。残留物を５ｍｌのＴＨＦに採取し、トリエチルアミン４０μｌとトリフルオロ酢酸無水物２０μｌを続けて加えた。その混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、さらにトリエチルアミン４０μｌとトリフルオロ酢酸無水物２０μｌを添加した。２時間の撹拌の後、６０ｍｌの０.５ＭのＨＣｌと６０ｍｌの酢酸エチルの間で分配した。水相を各２０ｍｌの酢酸エチルで２回にわたって抽出し、混合有機相を３０ｍｌの飽和の重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いた乾燥の後、溶媒を真空中で除去した。残留物をトリフルオロ酢酸１ｍｌとチオアニソール２００μｌとの混合物に採取し、室温で２０分間にわたって撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸を真空中で除去し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水を１００：１０：１：１としてシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：３１ｍｇの(3R,6S,7aS)−6−アミノ−5−オキソ−6−ピペリジン−1−イルメチルヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルビストリフルオロアセテート
ＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）
９ｉ） (3R,6S,7aR)−6−アミノ−5−オキソ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)−ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルビストリフルオロアセテート
Figure 0004711959
 を、ジアステレオマー９ｅ）から出発して、実施例の９ｆ）、９ｇ）、及び９ｈ）と同様にして製造した。
ＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）
１０）(3R,6S,7aS)−6−アミノ−5−オキソ−6−(ピペリジン−4−イル)−ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルビストリフルオロアセテート
Figure 0004711959
１０ａ） 2−トリメチルシラニルエチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
６.９ｇの4−ヒドロキシピペリジンを１５０ｍｌのＴＨＦに溶かした。１９.４ｇの2−(トリメチルシリル)エチル−4−ニトロフェニルカーボネートと１１.９ｍｌのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを続けてそれに加えた。その混合物を室温で1時間にわたって撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル４００ｍｌに採取し、０.５ＮのＨＣｌの２００ｍｌで1回と１ＮのＮａＯＨの各２００ｍｌで２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。
収量：１５.４ｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
ＭＳ：２１８（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４）
１０ｂ） 2−トリメチルシラニルエチル−4−ヨードピペリジン−1−カルボキシレート
１２.５ｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを、ジクロロメタン１３６ｍｌとテトラクロロメタン２６４ｍｌに溶かした。その溶液を０℃まで冷却した後、トリフェニルホスフィン１６ｇ、イミダゾール４.２ｇ、及びヨウ素１５.８ｇを続けて加えた。その混合物をゆっくりと室温に到達させ、１４時間にわたって撹拌した。飽和の重炭酸ナトリウム溶液３００ｍｌをその溶液に添加した。無色になるまでその混合物を撹拌した。次いで、各２００ｍｌのジクロロメタンで２回にわたって水相を抽出した。混合の有機相を、飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液２００ｍｌで１回と、飽和の塩化ナトリウム溶液２００ｍｌで１回洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いた乾燥の後、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。
収量：８ｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−ヨードピペリジン−1−カルボキシレート
ＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４）
１０ｃ） tert−ブチル(3R,5R,6S)−2−オキソ−5,6−ジフェニル−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)−ピペリジン−4−イル]モルホリン−4−カルボキシレート
４ｇのtert−ブチル(5R,6S)−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレートをＴＨＦ５０ｍｌに溶かした。９ｍｌの15−クラウン−5を添加し、その混合物を−７８℃に冷やした。次いで、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの２Ｍ溶液の６.８ｍｌを滴加した。その混合物を１０分間にわたって撹拌した後、８ｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−ヨードピペリジン−1−カルボキシレートを滴加した。その混合物を６時間かけて０℃まで暖めた後、２００ｍｌの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を停止させた。水相を各１５０ｍｌの酢酸エチルで３回にわたって抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：１.８２ｇのtert−ブチル(3R,5R,6S)−2−オキソ−5,6−ジフェニル−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)−ピペリジン−4−イル]モルホリン−4−カルボキシレート
ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１０ｄ） tert−ブチル(3R,5R,6S)−3−アリル−2−オキソ−5,6−ジフェニル−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)−ピペリジン−4−イル]モルホリン−4−カルボキシレート
１.８ｇのtert−ブチル(3R,5R,6S)−2−オキソ−5,6−ジフェニル−3−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]モルホリン−4−カルボキシレートを２０ｍｌのＴＨＦに溶かした。２.５ｍｌの15−クラウン−5を添加し、その混合物を−７８℃に冷やした。次いで、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの２Ｍ溶液の１.９ｍｌを滴加した。その混合物を１０分間にわたって撹拌した後、８０５μｌの臭化アリルを滴状で添加した。その混合物を６時間かけて０℃まで暖めた後、１００ｍｌの飽和の塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を停止させた。水相を各１００ｍｌの酢酸エチルで３回にわたって抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去
し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：９１６ｍｇのtert−ブチル(3R,5R,6S)−3−アリル−2−オキソ−5,6−ジフェニル−3−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]モルホリン−4−カルボキシレート
ＭＳ：５９３（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４）
１０ｅ） 2−トリメチルシラニルエチル−4−((S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メトキシカルボニルブタ−3−エニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
５０ｍｌのアンモニアを−７８℃で液化させた。３４０ｍｇのナトリウムを２回に分けてそれぞれ１０分間の間隔を設けて添加し、その混合物を２０分間にわたって撹拌した。−６０℃において、９１６ｍｇのtert−ブチル−(3S,5R,6S)−3−アリル−2−オキソ−5,6−ジフェニル−3−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]モルホリン−4−カルボキシレートとＴＨＦ５０ｍｌ中のエタノール８６６μｌとの溶液を、滴加した。その混合物を−４５℃で１.５時間にわたって撹拌し、ブルー色が消えるまで固体の塩化アンモニウムを添加することによって反応を停止させた。アンモニアを揮散させ、水１５０ｍｌを残留物に加えた。ＴＨＦを真空中で除去した。１ＮのＨＣｌを用いて水溶液をｐＨ２に調節し、各１００ｍｌの酢酸エチルで３回にわたって抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン中の４％メタノールとともにシリカゲルに通して濾過した。この仕方で得られた生成物をメタノール５ｍｌに採取し、０℃まで冷やした。ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｎ溶液の０.５ｍｌを各１.５時間の間隔で５回にわたってそれに添加した。次いで、酢酸２ｍｌを滴加し、その混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：２３３ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−((S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メトキシカルボニルブタ−3−エニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１０ｆ） (3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボン酸
２３０ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−((S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メトキシカルボニルブタ−3−エニル)ピペリジン−1−カルボキシレートを、ＴＨＦ２５ｍｌと水５ｍｌに溶かした。アルゴン雰囲気下で、１５７μｌの四酸化オスミウムの４％強度水溶液と２６９ｍｇの過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。その混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後、珪藻土を通して濾過した。濾過ケーキを各１０ｍｌのＴＨＦで２回にわたって洗浄した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル２０ｍｌと飽和の塩化ナトリウム溶液１０ｍｌの間で分配した。水相を各１０ｍｌの酢酸エチルで２回にわたって抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残留物をピリジン１５ｍｌに採取した。Ｌ−スタチン６１ｍｇを添加し、その混合物を１００℃で２４時間にわたって加熱した。ピリジンを真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：２３０ｍｇの(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボン酸
ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１０ｇ） メチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
２２３ｍｇの(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボン酸を、メタノール１０ｍｌとジエチルエーテル１０ｍｌに溶かし、０℃まで冷却した。ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの１Ｎ溶液の４００μｌの部分を、１.５時間の間隔で２回にわたって滴加した。その混合物を２時間にわたって撹拌した後、酢酸１ｍｌを滴加した。１時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィで精製した。
収量：１５３ｍｇのメチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１０ｈ） 2−トリメチルシラニルエチル−4−((3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
１５３ｍｇのメチル(3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを３０ｍｌのアンモニア飽和のメタノールに０℃で溶かした。その混合物を４時間かけて室温まで到達させた後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＴＨＦ５ｍｌに採取し、トリエチルアミン１００μｌとトリフルオロ酢酸無水物６０μｌを続けて添加した。その混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、それを０.５ＭのＨＣｌの６０ｍｌと酢酸エチル６０ｍｌの間で区分けした。水相を各２０ｍｌの酢酸エチルで２回にわたって抽出し、混合有機相を、飽和の重炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌで１回洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて乾燥した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：１０８ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−((3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１０ｉ） (3R,6S,7aS)−6−アミノ−5−オキソ−6−ピペリジン−4−イルヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルビストリフルオロアセテート
１２ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−((3R,6S,7aS)−6−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを、トリフルオロ酢酸１ｍｌとチオアニソール２００μｌの混合物中で０℃で４０分間にわたって撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空中で除去し、残留物を水６ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌの間で分配した。水相を各５ｍｌの酢酸エチルで３回にわたって洗浄した。次いで、水を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテルとともに撹拌した。
収量：７ｍｇの(3R,6S,7aS)−6−アミノ−5−オキソ−6−ピペリジン−4−イルヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルビストリフルオロアセテート
ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）
１１）(3R,6S,7aS)−6−アミノ−5−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルメチル)ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルビストリフルオロアセテート
Figure 0004711959
１１ａ） 2−トリメチルシラニルエチル−4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボキシレート
１０.５ｇの4−ピペリジニルメタノールをＴＨＦ１７０ｍｌに溶かした。それに２５.８ｇの2−(トリメチルシリル)エチル−4−ニトロフェニルカーボネートと１５.９ｍｌのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを続けて添加した。その混合物を室温で1時間にわたって撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル４００ｍｌに採取し、３００ｍｌの０.５ＮのＨＣｌで１回、各２５０ｍｌの１ＮのＮａＯＨで２回にわたって洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。
収量：１９.９ｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボキシレート
ＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４）
１１ｂ） 2−トリメチルシラニルエチル−4−ブロモメチルピペリジン−1−カルボキシレート
１９.９ｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボキシレートをＴＨＦ６００ｍｌに溶かした。０℃まで冷やした後、テトラブロモメタン５０.７ｇを添加した。次いで、トリフェニルホスフィン４２.１ｇを各２０分間の間隔を設けて４分割で添加した。その混合物を室温まで到達させ、１４時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：２２.２ｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−ブロモメチルピペリジン−1−カルボキシレート
ＭＳ：２９４（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４）
１１ｃ） tert−ブチル(3S,5S,6R)−3−アリル−2−オキソ−5,6−ジフェニル−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル]モルホリン−4−カルボキシレート
４.９ｇのtert−ブチル(3S,5S,6R)−3−アリル−2−オキソ−5,6−ジフェニルモルホリン−4−カルボキシレートをＴＨＦ１００ｍｌに溶かした。１４.９ｍｌの15−クラウン−5を添加し、その混合物を−７８℃まで冷やした。次いで、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの２Ｍ溶液の６.８ｍｌを滴状で添加した。その混合物を１０分間にわたって撹拌した後、８ｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−ブロモメチル−ピペリジン−1−カルボキシレートを滴状で添加した。その混合物を６時間かけて０℃まで加温した後、飽和の塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌを添加して反応を停止させた。水相を各４００ｍｌの酢酸エチルで３回にわたって抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：２.７６ｇのtert−ブチル(3S,5S,6R)−3−アリル−2−オキソ−5,6−ジフェニル−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)−(ピペリジン−4−イルメチル)]モルホリン−4−カルボキシレート
ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４）
１１ｄ） 2−トリメチルシラニルエチル(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−カルボキシペンタ−4−エン−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート
１１０ｍｌのアンモニアを−７８℃で液化させた。１ｇのナトリウムを各１０分間の間隔を設けて３分割で添加し、その混合物を２０分間にわたって撹拌した。次いで、−６０℃において、２.７６ｇのtert−ブチル(3S,5S,6R)−3−アリル−2−オキソ−5,6−ジフェニル−3−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル]モルホリン−4−カルボキシレートと、ＴＨＦ５０ｍｌの中のエタノール２.６ｍｌとの溶液を滴加した。その混合物を−４５℃にて１.５時間にわたって撹拌し、ブルー色が消えるまで固体の塩化アンモニウムを添加することによって反応を停止させた。次いで、アンモニアを揮散させ、残留物に水３００ｍｌを添加した。真空中でＴＨＦを除去した。１ＮのＨＣｌを用いて水溶液をｐＨ２に調節し、各２００ｍｌの酢酸エチルで３回にわたって抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：１.３ｇの2−トリメチルシラニルエチル(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−カルボキシペンタ−4−エン−イル)−ピペリジン−1−カルボキシレート
ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１１ｅ） 2−トリメチルシラニルエチル(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−2−メトキシカルボニルペンタ−4−エンイル)ピペリジン−1−カルボキシレート
１.１ｇの2−トリメチルシラニルエチル(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メトキシカルボニル−ペンタ−4−エンイル)ピペリジン−1−カルボキシレートをメタ
ノール３３ｍｌに溶かし、０℃まで冷やした。ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｎ溶液の２.３ｍｌを滴加した。その混合物を３時間かけて室温に到達させた後、
さらに２.３ｍｌのトリメチルシリルジアゾメタン溶液を滴加した。その混合物を１時間
にわたって撹拌した後、酢酸１ｍｌを添加することによって反応を停止させた。３０分間
の撹拌の後、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：７５５ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メトキシカルボニルペンタ−4−エンイル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１１ｆ） 2−トリメチルシラニルエチル(R)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソブチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
７５０ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メトキシカルボニルペンタ−4−エンイル)ピペリジン−1−カルボキシレートをＴＨＦ３０ｍｌに溶かした。過ヨウ素酸ナトリウム８５２ｍｇと水１０ｍｌを添加した。次いで、その混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、珪藻土を通して濾過した。各１０ｍｌのＴＨＦで２回にわたって濾過ケーキを洗浄した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水３０ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌの間で分配した。１ＮのＨＣｌ溶液を用いて水相のｐＨを２に調節した。その相が分離し、水相を各２０ｍｌの酢酸エチルで２回にわたって抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：５３０ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル(R)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソブチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１１ｇ） (3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボン酸
５２０ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル(R)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソブチル)ピペリジン−1−カルボキシレートをピリジン２５ｍｌに溶かした。１３４ｍｇのＬ−システインを添加し、その混合物を１００℃で３６時間にわたって加熱した。次いで、ピリジンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌと０.５ＮのＨＣｌの５０ｍｌの間で分配した。水相を各２０ｍｌの酢酸エチルで２回にわたって抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：５００ｍｇの(3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボン酸
ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１１ｈ） メチル(3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
４９７ｍｇの(3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボン酸をメタノール８ｍｌとジエチルエーテル８ｍｌに溶かし、０℃まで冷やした。ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの１Ｎ溶液の９１４μｌを滴加した。その混合物を１時間にわたって撹拌した後、酢酸１ｍｌを滴状で添加した。１時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィで精製した。
収量：３４５ｍｇのメチル(3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート
ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１１ｉ） 2−トリメチルシラニルエチル−4−((3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−カルバモイル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
３４０ｍｇのメチル(3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−6−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル]ヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを、０℃でアンモニア飽和のメタノール溶液３５ｍｌに溶かした。その混合物を４時間かけて室温まで到達させた後、溶媒を真空中で除去した。残留物をさらに精製することなしに、次の反応に使用した。
収量：３００ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−((3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−カルバモイル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１１ｊ） 2−トリメチルシラニルエチル−4−((3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
２９５ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−((3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−3−カルバモイル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを２０ｍｌのＴＨＦに溶かした。１６６μｌのトリエチルアミンと９１μｌのトリフルオロ酢酸無水物を続けて滴加した。その混合物を１時間にわたって撹拌した後、同じ量のトリエチルアミンとトリフルオロ酢酸無水物を再度添加した。さらに１時間にわたって撹拌した後、その混合物を酢酸エチル１５０ｍｌと水１５０ｍｌの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに供した。
収量：２５４ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−((3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４−ｔＢｕ）
１１ｋ） (3R,6R,7aS)−6−アミノ−5−オキソ−6−ピペリジン−4−イルメチルヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルビストリフルオロアセテート
１４ｍｇの2−トリメチルシラニルエチル−4−((3R,6R,7aS)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シアノ−5−オキソヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−6−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを、トリフルオロ酢酸１ｍｌとチオアニソール２００μｌの混合物中で、０℃で４０分間にわたって撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテルとともに撹拌した。
収量：１０ｍｇの(3R,6R,7aS)−6−アミノ−5−オキソ−6−ピペリジン−4−イルメチルヘキサヒドロピロロ[2,1−b]チアゾール−3−カルボニトリルビストリフルオロアセテート
ＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004711959
    ［式中、R1は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロシクリルの各基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−SOR3、アルキレン−SO2R3、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−COOR3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−O−P(O)(OR3)2、SR3、SOR3、SO2NR3R4、SO2R3、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらのうちＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及びNO 2 以外の基はさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、又はヘテロシクリルの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらのうちＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及びNO 2 以外の基はさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4の１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
    R2は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、COR3、COOR3、CONR3R4、CNであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロシクリルの各基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、OP(O)(OR3)2、NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、OCOOR3、COOR3、CONR3R4、OCONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−S(O)R3、アルキレン−S(O)2R3、アルキレン−S(O)2NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−COOR3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、又はヘテロシクリルの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらのうちＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及びNO 2 以外の基はさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO 2 、OH、−CF 3 、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO 2 R3、CONR3R4、又はヘテロシクリルの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらのうちＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及びNO 2 以外の基はさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO 2 、OH、−CF 3 、(C 1 −C 6 )−アルキル、OR3、NR3R4、COR3、CO 2 R3、CONR3R4の１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
    R3とR4は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR5R6、CONR5R6、(C1−C6)−アルキレン−COOR5、COOR5、COR5、(C1−C6)−アルキレン−COR5、(C1−C6)−アルキレン−OR5、(C1−C6)−アルキレン−NR5R6、(C1−C6)−アルキレン−SR5、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R5、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R5、S(O)R5、S(O)2R5、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
    R5とR6は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
    Ｘは、Ｓ、SO、SO2である］
    の化合物又はこれらの生理的に許容される塩。
  2. R1は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールの各基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−SOR3、アルキレン−SO2R3、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−CO2R3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−O−P(O)(OR3)2、SR3、SOR3、SO2NR3R4、SO2R3、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、又は(C6−C10)−アリールの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらのうちＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及びNO 2 以外の基はさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4の１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
    R2は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、COR3、CO2R3、CONR3R4、CNであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロシクリルの各基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、OP(O)(OR3)2、NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、CO2R3、CONR3R4、OCONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−SOR3、アルキレン−SO2R3、アルキレン−SO2NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−CO2R3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらのうちＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及びNO 2 以外の基はさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、又はヘテロシクリルの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらのうちＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及びNO 2 以外の基はさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4の１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
    R3とR4は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR5R6、(C1−C6)−アルキレン−CO2R5、(C1−C6)−アルキレン−COR5、(C1−C6)−アルキレン−OR5、(C1−C6)−アルキレン−NR5R6、(C1−C6)−アルキレン−SR5、(C1−C6)−アルキレン−SOR5、(C1−C6)−アルキレン−SO2R5、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
    R5とR6は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−ヘテロシクリルであり；
    ＸはＳである；
    ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はこれらの生理的に許容される塩。
  3. R1はＨであり；
    R2は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、COR3、CO2R3、CONR3R4、CNであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロシクリルの各基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、OP(O)(OR3)2、NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、CO2R3、CONR3R4、OCONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−SOR3、アルキレン−SO2R3、アルキレン−S(O)2NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−CO2R3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらのうちＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及びNO 2 以外の基はさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、又はヘテロシクリルの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらのうちＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及びNO 2 以外の基はさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4の１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
    R3とR4は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR5R6、(C1−C6)−アルキレン−CO2R5、(C1−C6)−アルキレン−COR5、(C1−C6)−アルキレン−OR5、(C1−C6)−アルキレン−NR5R6、(C1−C6)−アルキレン−SR5、(C1−C6)−アルキレン−SOR5、(C1−C6)−アルキレン−SO2R5、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
    R5とR6は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−ヘテロシクリルであり；
    ＸはＳである；
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はこれらの生理的に許容される塩。
  4. R1はＨであり；
    R2は、Ｈ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、又はホモピペラジノ基であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、ホモピペラジノ、及びアリールの各基は、Ｆ、Cl、Br、CN、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C2−C6)−アルケニル、OR3、NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、CO2R3、CONR3R4、OCONR3R4、(C1−C6)−アルキレン−OR3、(C1−C6)−アルキレン−NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−SR3、アルキレン−S(O)R3、アルキレン−S(O)2R3、アルキレン−S(O)2NR3R4、(C1−C6)−アルキレン−COR3、(C1−C6)−アルキレン−CO2R3、(C1−C6)−アルキレン−CONR3R4、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3SO2R4、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらのうちＦ、Cl、Br及びCN以外の基はさらに、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4、又はヘテロシクリルの１つ又はそれ以上によって置換されてよく、これらのうちＦ、Cl、Br、Ｉ及びCN以外の基はさらに、Ｆ、Cl、Br、CN、NO2、OH、−CF3、(C1−C6)−アルキル、OR3、NR3R4、COR3、CO2R3、CONR3R4の１つ又はそれ以上によって置換されてよく；
    R3とR4は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR5R6、(C1−C6)−アルキレン−COOR5、(C1−C6)−アルキレン−COR5、(C1−C6)−アルキレン−OR5、(C1−C6)−アルキレン−NR5R6、(C1−C6)−アルキレン−SR5、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R5、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R5、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
    R5とR6は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−ヘテロシクリルであり；
    ＸはＳである；
    ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はこれらの生理的に許容される塩。
  5. R1はＨであり；
    R2は、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、フェニル、(C1−C6)−アルキレン−フェニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、又はホモピペラジノ基であり；
    ＸはＳである；
    ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はこれらの生理的に許容される塩。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を１つ又はそれ以上含む医薬。
  7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の１つ又はそれ以上と、少なくとも１つの別の活性成分を含む医薬。
  8. 別の活性成分として、１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、低血糖活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマーの胆汁酸吸着剤、ＬＤＬレセプターインデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、酸化防止剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セトロニン再摂取阻害剤、混合型のセロトニン作動性とノルアドレナリン作動性の化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２又は３修飾物質、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ修飾物質、ＲＸＲ修飾物質、ＴＲ−βアゴニスト、又はアンフェタミンを含むことを特徴とする請求項６に記載の医薬。
  9. 血糖を低下させる医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. ２型糖尿病を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 脂質と炭水化物の代謝障害を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  12. 動脈硬化の症状を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  13. インスリン抵抗性を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  14. 活性成分と医薬的に適切な担体を混合し、この混合物を投与に適した形態にすることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の１つまたはそれ以上を含む医薬の製造方法。
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