CN100345536C - 包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯氨基)苯乙酸的药物组合物 - Google Patents

包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯氨基)苯乙酸的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了适于口服施用的包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的含水混悬剂。还提供了制备该组合物的方法和使它们稳定的方法。

Description

包含5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯氨基)苯乙酸的药物组合物
本发明涉及用于治疗环氧合酶-2介导的紊乱和病症的适于口服施用的组合物，该组合物包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐，以及涉及通过口服施用5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸来治疗环氧合酶-2介导的紊乱和病症的方法。
本文参考的所有专利、专利申请和其它出版物在此处全文特别引入作为参考。当本说明书和引入作为参考的材料之间有冲突时，以本说明书为主导。
本发明涉及用于治疗环氧合酶-2介导的紊乱和病症的组合，该组合物包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸混悬剂。该化合物的应用及其合成方法在美国专利US 6,291,523中有公开。
本发明还涉及治疗环氧合酶-2依赖性紊乱或病症的方法，该方法包括施用有效量的本发明的组合物，即包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服剂量制剂。
如美国专利US 6,291,523中所讨论的，一类包括5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸在内的化合物可用于减轻多种病症的疼痛、发热和炎症，所述病症包括风湿热、与流行性感冒或其它病毒感染有关的症状、普通感冒、下腰痛和颈痛、痛经、头痛(包括偏头痛)、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、变性关节疾病、痛风和强直性脊柱炎、粘液囊炎、烧伤和外科及牙科操作后的损伤。某些个体，尤其是儿童，对于吞咽固体口服剂量制剂有困难。因此，希望提供包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服剂量制剂，用于在对吞咽固体口服剂量制剂有困难的个体中治疗上述病症。
目前已经出人意料地发现，能制备包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的储存稳定的液体口服剂量制剂。5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸药物是相对不溶于水的，并且在水中还降解，因此能够生产储存稳定的制剂是出人意料的。另外，出人意料地发现，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸药物的可悬浮性高度取决于混悬剂组分、特别是悬浮剂和缓冲剂的加入顺序。
包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服剂量制剂优选是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸混悬剂。适宜的悬浮剂包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、黄原胶、结冷胶、角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠及其混合物。悬浮剂在本发明的制剂中的浓度为约0.1％至约3％，或者约0.5％至约2.5％，或者约1％至约2％，或者是约1.5％。
本发明的制剂还含有润湿剂，例如聚山梨酯80、泊洛沙姆(包括泊洛沙姆188)、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油以及聚氧乙烯40硬脂酸酯。泊洛沙姆188具有结构HO(CH2CH2O)a(CH(CH3)CH2OH)b(CH2CH2O)cH，其中a为75，b为30，且c为75，平均分子量为约8350。润湿剂存在的量通常为约0.1％至约5％，或者约0.18％至约1％，或者约0.18％至约0.25％，或者约0.18％至约0.22％，或者是约0.2％。
制剂的pH为约4.3至5.5，优选约4.5至约5.5，或者约4.75至约5.25。pH还可以是约4.9至约5.0。适宜的缓冲剂包括例如碱性金属柠檬酸盐缓冲剂(如碱性金属柠檬酸盐及柠檬酸)、碱性金属乙酸盐缓冲剂(如乙酸钠及乙酸)以及碱性金属琥珀酸盐缓冲剂(如琥珀酸钠及琥珀酸)以及它们的混合物。
制剂通常含有消沫剂，例如西甲硅油，通常作为乳剂加入，例如30％乳剂。该30％乳剂可以以占最终制剂的约0.1％至约0.25％的浓度加入。可以使用甜味剂，如糖精、糖精钠、阿司巴甜、羟糖铝(sucralose)、乙酰舒泛钾、葡萄糖、果糖、拉克替醇、麦芽糖醇、麦芽糖、山梨醇、蔗糖和木糖醇。还可以加入矫味剂来改善顺应性。
适于口服混悬剂的防腐剂是本领域技术人员已知的，包括例如苯甲酸、山梨酸、尼泊金酯(丁酯、乙酯、甲酯、丙酯)、苯甲酸钠和丙酸钠。防腐剂，如上述所给出的那些或它们的混合物，存在的量为约0.01％至约0.3％；或者约0.02％至0.25％；或者约0.1％至约0.2％。在一个实施方案中，制剂包含约0.02％尼泊金丙酯和约0.18％尼泊金甲酯。其它实施方案包括包含0.03％尼泊金丙酯和0.12％尼泊金甲酯的制剂，包含0.148％尼泊金甲酯和0.016％尼泊金丙酯的制剂以及包含0.1％尼泊金甲酯和0.1％山梨酸的制剂。
本发明的混悬剂可以在常规液体制剂装置中制备。在一个实施方案中，本发明的混悬剂通过下述方法制备：将水、药物和悬浮剂混合，然后加入缓冲剂组分并混合。或者，本发明的制剂可通过将水、悬浮剂和缓冲体系组分混合、然后加入药物并混合来制备。已经出人意料地发现：当悬浮剂是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物时，如果在加入悬浮剂之前将缓冲剂组分与药物混合，则不能获得混悬剂。
约4.3至5.5的pH提供了最稳定的药物混悬剂。pH低于4.3的制剂增加产品循环降解的水平，而pH高于5.5的那些增加产品氧化降解的水平。而且，增加5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的混悬制剂的pH至高于5.5使药物的溶解性不被期望地增加。
实施例
实施例1：制剂
表1
  成分   量(mg/ml)
  5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸   10.0
  尼泊金丙酯   1.0
  泊洛沙姆188   2.00
  山梨酸   1.0
  西甲硅油乳剂30％   1.00
  矫味剂   4.0
  悬浮剂：AvicelRC591   18.00
  丙二醇   25.00
  山梨醇溶液70％   200.00
  无水柠檬酸   0.71
  脱水柠檬酸钠   1.88
  糖精钠   0.50
  纯化水，USP   适量至1ml
将泊洛沙姆188溶于水中，然后将西甲硅油和药物分散在其中。分别将尼泊金甲酯和丙酯溶于丙二醇中形成防腐剂溶液。分别将柠檬酸、柠檬酸钠和糖精钠溶于水中。然后将AvicelRC591分散在泊洛沙姆188/西甲硅油/药物混合物中并匀化。然后混入防腐剂溶液并匀化，之后是山梨醇溶液、缓冲剂溶液和矫味剂。或者，将泊洛沙姆188溶于水中，然后将药物分散在其中。分别将尼泊金甲酯和丙酯溶于丙二醇中形成防腐剂溶液。分别将柠檬酸、柠檬酸钠、西甲硅油和糖精钠溶于/分散于水中。然后将AvicelRC591分散在山梨醇溶液中并匀化。然后混入防腐剂溶液，然后是山梨醇溶液、缓冲剂溶液和矫味剂。然后混入泊洛沙姆188/药物分散液形成最终混悬剂。
如上所述，用其它表面活性剂替换泊洛沙姆188，采用下述成分制备其它制剂：
表2
  成分   量(mg/ml)
  5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸   15.0
  尼泊金丙酯   0.20
  泊洛沙姆188   2.00
  尼泊金甲酯   1.80
  西甲硅油乳剂30％   1.00
  矫味剂   5.0
  悬浮剂：AvicelRC591   15.00
  丙二醇   25.00
  山梨醇溶液70％   250.00
  无水柠檬酸   0.71
  柠檬酸钠二水合物   1.88
  糖精钠   0.50
  纯化水，USP   适量至1ml
表3
  成分   量(mg/ml)
  5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸   12.5
  尼泊金丙酯   0.20
  聚山梨酯80   2.00
  尼泊金甲酯   1.80
  西甲硅油乳剂30％   1.00
  矫味剂   5.0
  悬浮剂：AvicelRC591   15.00
  丙二醇   25.00
  山梨醇溶液70％   250.00
  无水柠檬酸   0.71
  脱水柠檬酸钠   1.88
  抗坏血酸   10
  糖精钠   0.50
  纯化水，USP   适量至1ml
表4
  成分   量(mg/ml)
  5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸   15.0
  尼泊金丙酯   0.20
  尼泊金甲酯   1.80
  西甲硅油乳剂30％   1.00
  矫味剂   5.0
  悬浮剂：AvicelRC591   18.00
  丙二醇   25.00
  山梨醇溶液70％   250.00
  无水柠檬酸   3.47
  脱水柠檬酸钠   9.37
  羟乙基纤维素   1.25
  泊洛沙姆188   2.0
  纯化水，USP   适量至1ml
表5
  成分   量(mg/ml)
  5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸   15.0
  尼泊金丙酯   0.20
  尼泊金甲酯   1.80
  西甲硅油乳剂30％   1.00
  矫味剂   5.0
  悬浮剂：AvicelRC591   12.00
  丙二醇   25.00
  山梨醇溶液70％   250.00
  无水柠檬酸   3.47
  脱水柠檬酸钠   9.37
  羧甲基纤维素钠   1.25
  泊洛沙姆188   2.0
  纯化水，USP   适量至1ml
表6
  成分   量(mg/ml)
  5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸   15.0
  尼泊金丙酯   0.16
  泊洛沙姆188   2.00
  尼泊金甲酯   1.48
  西甲硅油乳剂30％   2.00
  矫味剂   4.0
  悬浮剂：AvicelRC591   15.00
  丙二醇   25.00
  山梨醇溶液70％   250.00
  无水柠檬酸   0.71
  柠檬酸钠二水合物   1.88
  糖精钠   0.50
  纯化水，USP   适量至1ml
表7
  成分   量(mg/ml)
  5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸   15.0
  尼泊金丙酯   0.16
  泊洛沙姆188   2.00
  尼泊金甲酯   1.48
  西甲硅油乳剂30％   1.00
  矫味剂   4.0
  悬浮剂：AvicelRC591   15.00
  丙二醇   25.00
  山梨醇溶液70％   250.00
  无水柠檬酸   0.71
  柠檬酸钠二水合物   1.88
  糖精钠   0.50
  纯化水，USP   适量至1ml

Claims (20)

1.液体口服混悬剂，包含水、5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸和悬浮剂，其中所述混悬剂的pH为4.3至5.5。
2.权利要求1的液体口服混悬剂，其中所述悬浮剂是选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、黄原胶、结冷胶、角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠及其混合物中的一员。
3.权利要求2的液体口服混悬剂，进一步包含润湿剂。
4.权利要求3的液体口服混悬剂，其中所述润湿剂是选自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯40硬脂酸酯及其混合物中的一员。
5.权利要求2的液体口服混悬剂，其中所述混悬剂的pH为4.5至5.5。
6.权利要求5的液体口服混悬剂，其中所述混悬剂的pH为4.75至5.25。
7.权利要求6的液体口服混悬剂，其中所述混悬剂的pH为5.0，且所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188。
8.权利要求1的液体口服混悬剂，其中所述悬浮剂是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。
9.权利要求8的液体口服混悬剂，包含缓冲体系。
10.权利要求9的液体口服混悬剂，其中所述的缓冲体系包括选自碱性金属柠檬酸盐及柠檬酸、碱性金属乙酸盐及乙酸、碱性金属琥珀酸盐及琥珀酸以及它们的混合物中的一员。
11.权利要求9的液体口服混悬剂，进一步包含消沫剂。
12.权利要求9的液体口服混悬剂，进一步包含防腐剂。
13.权利要求12的液体口服混悬剂，其中所述的防腐剂是选自苯甲酸、山梨酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠和丙酸钠以及它们的混合物中的一员。
14.制备包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服混悬剂的方法，该方法包括：
将水、药物和悬浮剂混合，得到第一混合物，然后混入缓冲体系组分；或者
将水、悬浮剂和缓冲体系组分混合，得到第一混合物，然后混入药物。
15.权利要求14的方法，其中所述的悬浮剂是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。
16.权利要求15的方法，其中所述的液体口服混悬剂的pH为4.3至5.5。
17.权利要求16的方法，其中所述的缓冲体系组分是柠檬酸及柠檬酸钠。
18.权利要求17的方法，其中所述的液体口服混悬剂的pH为5.0。
19.5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸在制备用于治疗环氧合酶-2依赖性紊乱的液体口服混悬剂中的用途，其中所述混悬剂的pH为4.3至5.5。
20.权利要求19的用途，其中所述混悬剂的pH为5.0。
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