CN1278163A - 微晶纤维素/藻酸盐药物混悬剂 - Google Patents

微晶纤维素/藻酸盐药物混悬剂 Download PDF

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Abstract

描述和例举了新的药物混悬剂,其中含有与悬浮剂一起悬浮于含水介质中的药物活性组分,该悬浮剂含有球磨微晶纤维素,其至少部分表面被藻酸钙/钠盐复合物屏障分散剂包衣,还描述了所述药物混悬剂的易于分散和水合的干燥制剂。

Description

微晶纤维素/藻酸盐药物混悬剂
                  发明领域
本发明涉及药物混悬剂。更具体地讲，本发明涉及稳定的药物混悬剂，其中活性组分与球磨微晶纤维素一起悬浮，且该球磨微晶纤维素与作为屏障分散剂的藻酸钙/钠盐复合物共处理并至少部分被藻酸钙/钠盐复合物包衣。本发明还提供了干燥的、可水合的、适于重新制成这种混悬剂的药物制剂。
                 发明背景
微晶纤维素(MCC)是制药领域熟知的、多种固体剂型如药物片剂的赋形剂。但是，其未应用于其中含有不溶于水或微溶于水的活性组分的药物混悬剂中。胶体微晶纤维素，也称为球磨微晶纤维素，已用作食物添加剂和/或多种食品的脂肪替代剂，它单独或与其它添加剂如羧甲基纤维素共同处理。美国专利4427681也公开了与羧甲基纤维素共同处理的球磨微晶纤维素，与作为不透明剂的二氧化钛一起，制备触变药物凝胶。这些触变制剂的特征在于在摇动前粘度为6000至8000cps，而在摇动5秒后，粘度仅为300至800cps。
至少部分被屏障分散剂藻酸钙/钠盐复合物包衣的球磨微晶纤维素公开于美国专利5366742，将其引入作为参考。此专利中描述的MCC∶藻酸盐复合物作为食品添加剂以AvicelAC-815的商品名购自FMC Corporation，Philadelphia，Pennsylvania，USA。该专利描述了此MCC∶藻酸盐复合物组合物的制备及其在多种食品系统中，例如，在乳凝胶系统如牛奶布丁/馅饼系统、可可干粉中的悬浮可可粉、冷冻的餐后甜点、色拉酱等中的应用。
现已发现这种MCC∶藻酸盐复合物组合物为不溶于水或微溶于水的药物活性组分提供了优异的悬浮剂，用其制备的混悬剂具有优异的稳定性，用最小的搅拌和/或剪切就能再分散，并即使在高剪切条件下也能保持其粘度。此外，这些MCC∶藻酸盐复合物与这些药物活性组分的干粉形式的配制制造了优异的干燥的、易水合的并重新变成这种药物混悬剂的分散制剂。
                   发明概述
因此，本发明包括了两个实施方案。在第一个实施方案中，提供了改进的药物混悬剂，其中含有水、药物活性组分和含有MCC∶藻酸盐复合物的悬浮剂。在第二个实施方案中，提供了干燥的、易于再水合和分散的散剂，其中含有与MCC∶藻酸盐复合物混合的药物活性组分，其易于重新变为本发明的药物混悬剂。
                   发明详述
首先，本发明包括改进的药物混悬剂，其中含有水、药学有效量的基本不溶于水或微溶于水的活性组分，以及占混悬剂重量0.5％至10％的悬浮剂，该悬浮剂含有80％至90％重量的球磨微晶纤维素，其至少部分表面被10％至20％重量的藻酸钙/钠盐复合物屏障分散剂包衣，所述混悬剂的pH值至少为3.5。
本发明所用悬浮剂含有上述MCC∶藻酸盐复合物组合物，其中微晶纤维素与藻酸盐复合物的重量比为8∶1至9∶1。优选的实施方案中，使用约85％的微晶纤维素和约15％的藻酸盐复合物。此藻酸盐复合物本身有利地含有藻酸钙和钠盐的复合物，其中钙与钠的比例有利地为约0.43∶1至约2.33∶1，优选1.3∶1至1.7∶1，首选约1.5∶1。悬浮剂的制备详细地描述于上述美国专利5366742中。
在此液体混悬剂中，MCC∶藻酸盐复合物适宜的使用浓度为该混悬剂重量的0.5至5％，优选约0.7至约3％，但是可以根据使用的药物活性组分变化。例如，对于抗酸混悬剂，优选的范围为0.7至约1.5％重量，而对于布洛芬混悬剂，优选的范围为约1至约3％重量。在干燥的重建散剂中，MCC∶硅酸盐复合物适宜的使用比例为此干燥制剂重量的约0.5至约10％。
黄原胶是常用于很多药物混悬剂中的添加剂，它可以有利地用于本发明的药物混悬剂和重建干粉制剂中。黄原胶可以以适宜的用量足以提供约0.05至约0.5％重量的使用浓度，并根据要悬浮的特定药物活性组分，其优选浓度为约0.08至约0.3％重量。对于抗酸混悬剂，此黄原胶的浓度优选为约0.08至约0.12％重量。对于布洛芬和扑热息痛的混悬剂，黄原胶优选的浓度为约0.1至约0.3％重量。
本领域技术人员应当意识到多种其它常用添加剂可以用于本发明的混悬剂和重建干粉中。例如，可加入多种甜味剂、矫味剂和遮味剂以改善此混悬剂的口味，以及加入药用制剂将此混悬剂的pH调节至至少为3.5，如下面实施例2所示。
可以将多种类型的药物活性组分制成混悬剂，包括抗菌素、止痛剂和解热剂、抗组胺剂、抗酸剂、止咳剂和抗感冒剂、抗炎剂和生物粘附剂和粘膜粘附剂。下面是可以用于本发明的不同类型的药物的特别实例：抗菌素如红霉素，头孢菌素，米诺环素，阿莫西林；止痛剂、解热剂和抗炎剂如扑热息痛，布洛芬，酮洛芬，消炎痛，萘普生，扑热息痛和可待因以及扑热息痛和丙氧芬2-苯磺酸盐；抗组胺剂如扑尔敏马来酸盐，苯海拉明盐酸盐，曲普利啶盐酸盐；抗酸剂和胃肠道药物如碳酸钙，氢氧化铝，氢氧化镁，西咪替丁，洛派丁胺盐酸盐，雷尼替丁和法莫替丁；以及止咳剂和抗感冒剂如右甲吗南氢溴酸盐，硫酸麻黄素，愈创甘油醚，苯丙醇胺盐酸盐，异丙嗪盐酸盐，假麻黄硷盐酸盐。
上述例举的化合物以及其它未例举的药物活性组分，可以用于本发明的混悬剂中，它们可以单独或彼此结合或与其它药物活性组分结合使用。在这些混悬剂中至少一种活性组分必需是不溶于水的或微溶于水的。本发明还在下面的操作实施例就扑热息痛、布洛芬或金属氢氧化物的混悬剂进行了举例说明。
使用MCC∶藻酸盐复合物悬浮剂时，在混悬剂中任何药物活性组分的浓度依赖于若干因素。其中之一是在标准量的混悬剂中活性组分的给药量，例如，5ml(1茶勺)或15ml(1汤勺)。另一个因素是可以有效悬浮的量。后一因素比前一因素的限制性小，如实施例5-7所示。例如，1-20％的扑热息痛和1-5％的布洛芬，均以干重计，可以满意地用本发明的悬浮剂悬浮。在抗酸混悬剂中，基于此混悬剂的重量，20-30％重量的氢氧化铝凝胶和10-20％重量的氢氧化镁糊可以用本发明的悬浮剂成功地悬浮。
下面的实施例说明了本发明的实施。这些实施例不是用于限制本发明的范围，而应与本发明的概述和详述以及权利要求书一起阅读，所有这些提供了对本发明的范围和内容的进一步理解。
在下列实施例中，所列术语含义如下：AC-815指与藻酸钙/钠盐复合物(15％)共同处理的球磨微晶纤维素(85％)，它是本发明优选的悬浮剂。RC-591指与羧甲基纤维素(11％)共同处理的球磨微晶纤维素(89％)，是上述美国专利4427681中的悬浮剂。CL-611指与羧甲基纤维素(15％)共同处理的球磨微晶纤维素(85％)，与RC-591接近，但是与本发明优选的实施方案中的MCC与共同处理添加剂的重量比相同(85∶15)的产品。实施例1悬浮剂的分散性比较
在236.6ml(8 oz.)瓶中，加入150ml去离子水。再向此瓶中加入3g的AC-815。盖上瓶盖后，用手将此瓶剧烈摇动1分钟。然后，肉眼观察此混悬剂存在或不存在“鱼眼”状物质，即未分散的凝胶包衣粉末小球，以及悬浮剂块。此混悬剂具有絮状/水的外观，没有任何“鱼眼”或块。在光学显微镜下检查此混悬剂的样品证实了此观察。类似地评价其它悬浮剂的分散性。这些试验的结果见表1。
                表1悬浮剂            外观AC-815            没有块状物存在，混悬液为絮状或水状外观RC-591            整个混悬液中存在大的未分散块状物，具有
                浑浊的絮状外观CL-611            未分散的块状物出现于混悬液的顶部，是极
                端浑浊的，并且没有很好地分散黄原胶            在清澈的凝胶中悬浮有大的未分散的块状物SeaSpenPF1     混悬液的顶部飘浮块状物，为奶油色钠CMC2           瓶底含有未分散块状物的清澈凝胶
1SeaSpenPF：角叉菜胶、硫酸钙和正磷酸三钠(FMCCorporation，Philadelphia，PA 19103)。
2羧甲基纤维素钠，Aqualon7MF(Aqualon Co.，Wilmington，DE 19899)。
上述结果表明了本发明的悬浮剂AC-815比其它一些已知悬浮剂的优越性。只有它制备了真正的混悬液，没有块状物或“鱼眼”。实施例2在不同pH和储存下悬浮剂的稳定性比较
在大烧杯中，加入900ml去离子水，向其中加入18g的AC-815。用Turbon混合器以4640rpm混合10分钟得到此化合物的分散液。然后，将此分散液分为3个300ml，将其分别加入400ml的烧杯中。向一个烧杯中的分散液中加入0.75g的柠檬酸以降低pH。向第二个部分中加入三滴氢氧化钠以使此溶液碱性更强。加毕，将这两个分散液如上混合10分钟。检测每个分散液的pH并记录。用装有#2轴的Brookfield DV-III粘度计在12rpm下操作检测每个分散液的粘度。这些分散液的pH分别为2.78，5.38和9.00，而粘度分别为92.5cps，832cps和880cps。此试验和用RC-591和CL-611进行的相同试验的结果报告于下表2。
                    表2
      AC-815                    RC-591                     CL-611
          粘度                        粘度                       粘度pH           (cps)           pH          (cps)          pH          (cps)9.00          880           7.54          680          7.04          155.38          832           6.44          775          6.43          22.52.78          92.5          3.04          560          3.09          17.5
为了试验这些分散液的稳定性，将75ml每个分散液装入4个118.3ml(4 oz.)瓶中。将每瓶分散液分别在4℃、室温20℃、35℃和45℃保存一段时间。2周后，目测评价这些分散液的稳定性，并在一个月后对每个类似地再一次评价其稳定性。保存一个月后记录的结果见下表3，其中+是稳定的分散液，-表示轻微的分离，--表示增加的分离，而---表示严重分离。
                  表3
                       保存温度
              4℃        20℃        35℃        45℃AC-815pH＝9.00          +          +          -          -pH＝5.38          +          +          +          +pH＝2.78          -          -          -          -RC-591pH＝7.54          +a        +a        +a        +apH＝6.44          +          +          +          +pH＝3.04          +          +          +          +CL-611pH＝7.04          +          +          +          +pH＝6.43          +          +          +          +pH＝3.09          +          +          +          +
a虽然此分散液记录为稳定的，但是其中存在空气泡，表明了某种程度的不稳定。
此实施例表明本发明的悬浮剂AC-815，在pH约3.5至9的范围内是很稳定的，而RC-591在碱性pH下为泡沫状和絮胶状的。第三个悬浮剂CL-611产生的粘度太低，不能使用。实施例3增加对悬浮剂的混合时间带来的粘度变化比较
在大烧杯中，加入600ml去离子水。向其中加入12g的AC-815并用Scott Turbon混合器在4000rpm下开始混合。5分钟后、并此后以5分钟的间隔，关闭该混合器并用装有#2轴的Brookfield DV-III粘度计在12rpm下操作检测分散液的粘度。混合30分钟后，检测最终粘度。用RC-591和CL-611进行相同的试验。将这三个悬浮剂的粘度总结于下表4。
                            表4
                每个悬浮剂的2％重量的分散液
                               粘度(cps)混合时间(分)        5        10        15        20        25        30AC-815           505       880       965       955       915       950RC-591           1380      872       680       525       432       420CL-611           85        42        22.5      25        26        17
除了将18g的悬浮剂分散于600ml的去离子水中外，进行相同的试验。此试验的结果见下表5。
                                表5
                    每个悬浮剂的3％重量的分散液
                            粘度(cps)混合时间(分)    5     10      15       20      25      30AC-815       1330    2060    2359    2539     2609    2689RC-591       1172    形成疑胶-未检测粘度CL-611        927     290     167     127      105     207实施例4悬浮剂的分散性比较
用Scott Turbon混合器以4700 rpm，在烧杯中，将3g的AC-815分散于300ml去离子水中。然后，检测AC-815完全分散需要的时间。用不同批次的此产品将此试验重复四次。彻底分散需要的平均时间为26.25秒。用RC-591和LC-611各自重复与此相同的试验。前者彻底分散需要160秒，而后者需要90秒。
按照下列方法对相同的物质进行第二次分散性试验。在354.9ml(12 oz.)瓶中，加入300ml去离子水。向此瓶中加入3g的AC-815。将此瓶盖住并剧烈摇动1分钟。用不同批次的此产品将此试验重复四次。在使用情况下，AC-815容易分散并且没有任何块状物或随后分离的现象。当试图用RC-591进行相同的试验时，有很多未分散产品的块状物，它们飘浮在水的上部。CL-611的表现与AC-815相似。
这些试验清楚表明了AC-815在重建药物制剂中的优异的分散性。实施例5使用AC-815作为悬浮剂的扑热息痛重建制剂
使用前，将此制剂的所有组分通过16号美国标准筛。在双连壳体混合器(Patterson-Kelly)中，加入396g蔗糖。向此混合器中加入2.3g山梨酸钾、20.5g的柠檬酸钠二水合物、2.0g的无水柠檬酸和130.4g的扑热息痛。将此混合器启动3分钟以便将此混合物彻底混合。在此阶段的末尾，向此混合器中加入396g蔗糖，2.0g的黄原胶和50.8g的AC-815，并将此混合器启动8分钟以完成此混合。将一部分此制剂(88.66g)置于473.2ml(16 oz.)的广口Qorpac瓶中。然后，向此瓶中加入75ml去离子水，盖上后，再摇动30秒。将此混悬液的一部分(100ml)倒入100ml装有塞子的量筒中。放置30分钟后，目测此量筒中混悬液的分离，但是没有观察到此现象。24小时、一周和两周后再进行观察。24小时后没有分离，而1周后只有1％的分离发生。2周后分离增加至5％。将此分散液的剩余部分倒入烧杯中，用装有3号轴的BrookfieldRVT粘度计在50rpm下检测粘度。用四个不同批次的AC-815制备此制剂。这些制剂的平均粘度为619 cps。为了比较，用CL-611代替AC-815的相同制剂的粘度为128 cps。此制剂在30分钟后分离0.5％，24小时后分离5％，1周后分离15％，而2周后分离30％。实施例6使用AC-815作为悬浮剂的布洛芬口服混悬剂
在大烧杯中，装入450ml去离子水，用Lightin旋桨式搅拌器搅拌。向此水中加入100g的山梨醇溶液(70％山梨醇)，USP，并将此混合物搅拌至均匀。接着，向此含水山梨醇溶液中加入20g的AC-815，将其混合约5分钟至AC-815较好地分散并水合。向此烧杯中加入蔗糖(350g)并混合至溶解，向此混合物中加入苯甲酸钠NF(2.50g)和0.05g的FD&C 40号红色颜料，搅拌至彻底溶解。在另一个烧杯中在50g甘油中分散2g的黄原胶。然后，将此分散液加入到第一个大烧杯中。接着，将2g的土温80和20g的布洛芬USP加入到此悬浮液中，搅拌至均匀。最后，加入2.5g的橙味矫味剂和2g的柠檬酸，搅拌此混合物至它们溶解。将此悬浮液用去离子水稀释至2000ml，并混合至均匀。此混悬剂每5ml含有100mg的布洛芬，比重为1.18g/ml。通过将100ml此悬浮液倒入100ml装有塞子的量筒中检测此悬浮液的沉淀。室温保存24小时、1周、1个月和2个月后，目测此悬浮液的沉淀。在这些时间内没有见到沉淀或分离。将约100ml此悬浮液置于较小的烧杯中检测其粘度。用装有#3轴的Brookfield DV-III粘度计在20rpm下操作检测粘度。检测开始时的粘度和放置24小时后此悬浮液的粘度。其粘度都是2400cps。然后将部分此悬浮液置于473.2ml(16 oz.)的广口Qorpac瓶中，室温和35℃保存，以检测保存1个月和2个月后的粘度变化。按照上述方法检测粘度。室温保存1个月和2个月后，粘度为2300cps。在35℃，保存1个月后粘度降至1800cps，而在2个月后粘度仍为1400cps。虽然此悬浮液在升高温度下保存时粘度降低，但是它似乎是物理稳定的且药性很好的混悬液。实施例7用AC-815作为悬浮剂的抗酸制剂
在大烧杯中，加入600ml去离子水。向此水中加入1.6g的对羟基苯甲酸甲酯和0.166g的对羟基苯甲酸丙酯。将此混合物用Scott Turbon混合器以1980rpm搅拌至彻底溶解。将搅拌器的速度缓慢地升至4000rpm，并向此搅拌混合物的涡流中缓慢加入14.4g的AC-815。当AC-815彻底分散时，缓慢加入1.6g黄原胶，继续混合至黄原胶彻底分散。接着，向此分散液中加入80g的山梨醇溶液(70％)，用25ml去离子水洗涤称量山梨醇的容器，并将其加入到此分散液中。以4000rpm将所得混合物混合5分钟。向此分散液中加入氢氧化镁糊(207.04g)，并混合5分钟。接着，向此分散液中加入391.36g氢氧化铝凝胶，并以4000rpm再混合5分钟。用50ml去离子水清洗称量氢氧化铝的容器，并将其加入到分散液中。加入去离子水(228.8ml)并混合5分钟。然后，将此分散液通过两步Gaulin均浆器，第一步在17236.9kPa(2500psi)、而第二步在3447.4kPa(500psi)下操作。将此悬浮液的一部分倒入到236.6ml(8 oz.)的广口Qorpac瓶中，并用装有#3轴的Brookfield RVT粘度计在50rpm下操作检测开始的粘度。起始粘度为480cps。将此悬浮液的另外两部分置于236.6ml(8 oz.)的广口Qorpac瓶中。将这三个样品在室温、35℃和45℃下保存。4、8和12周后，再如上所述检测每个样品的粘度。这些粘度列于下表6。还通过检测上清液层的密度和在瓶中此悬浮液的总高度来检测此悬浮液的分离。检测在室温和升高的温度下保存相同时间的三个样品的粘度。这些结果也见表6。
                          表6保存         4周             8周            12周温度    粘度    分离    粘度   分离    粘度    分离℃      cps      ％     cps     ％     cps      ％20      410    13.0     380    20.9     360     26.835      460    8.2      340    18.6     360     23.845      564    9.1      390    18.1     450     20.7
在延长的时间内虽然有可见的分离，但是当通过用手简单地摇动此悬浮液时，其能重新容易地彻底分散。

Claims (8)

1.一种改进的药物混悬剂，其基本由水、药学有效量的基本不溶于水或微溶于水的活性组分、占此混悬剂重量的0.5％至10％的悬浮剂组成，所述悬浮剂含有80％至90％重量的球磨微晶纤维素，其至少部分表面被10％至20％重量的藻酸钙/钠盐复合物屏障分散剂包衣，所述混悬剂的pH值至少为3.5，其中选择性地含有甜味剂、矫味剂和遮味剂。
2.权利要求1所述的药物混悬剂，其中活性组分选自抗菌素、止痛剂和解热剂、抗组胺剂、抗酸剂、止咳剂和抗感冒剂、抗炎剂及生物粘附剂和粘膜粘附剂。
3.权利要求2的药物混悬剂，其中活性组分包括扑热息痛、布洛芬或金属氢氧化物。
4.一种可水合的、可重建的、干粉药物制剂，其中含有药学有效量的基本不溶于水或微溶于水的活性组分，其在pH至少为3.5的水性介质中是稳定的，以及混悬剂稳定有效量的悬浮剂，该悬浮剂含有80％至90％重量的球磨微晶纤维素，其至少部分表面被10％至20％重量的藻酸钙/钠盐复合物屏障分散剂包衣。
5.权利要求4所述的药物混悬剂，其中活性组分选自抗菌素、止痛剂和解热剂、抗组胺剂、抗酸剂、止咳剂和抗感冒剂、抗炎剂及生物粘附剂和粘膜粘附剂。
6.权利要求5的制剂，其中活性组分是扑热息痛、布洛芬或金属氢氧化物。
7.权利要求1的药物混悬剂，其中所述悬浮剂还包括0.05至0.5％重量的黄原胶。
8.权利要求4的药物制剂，其中所述悬浮剂还包括0.05至0.5％重量的黄原胶。
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