CN100344622C - 含氟米氏酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含氟米氏酸衍生物及其制备方法。一种含氟米氏酸的衍生物，其特征在于，该含氟米氏酸的衍生物具有如下结构：该方法的具体步骤为：将丙二酸，醋酸酐，浓硫酸加入反应容器中，水浴加热溶解，然后冷却至20-40℃，将含氟酮滴加入上述溶液中，保持反应温度在0-30℃之间，反应1-2小时，然后在冰箱中放置过夜；取出后先用水冲洗，再用乙酸乙酯萃取，经过色谱分离，得到含氟米氏酸衍生物。含氟米氏酸具有米氏酸结构和反应活性，并具有氟官能团，在药物化学领域具有很高的应用前景。

Description

含氟米氏酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含氟米氏酸衍生物及其制备方法。
背景技术
米氏酸基本结构为2R1-2-R2-1，3-二氧六环-4，6-二酮，在一定条件下可生成活泼的反应中间体和米氏酸负碳离子、米氏酸卡宾和各式烯酮等。米氏酸的衍生物应用广泛，是药物化学中的重要中间体(US3869464等)，同时还应用于染料(US3879678)和香料。
发明内容：
本发明的目的之一在于提供一系列含氟米氏酸的衍生物。
本发明的目的之二在于提供含氟米氏酸的衍生物的制备方法。
本发明参照传统米氏酸的合成路线，合成系列含氟的米氏酸的衍生物，其具体反应方程式为：
Figure C20051011133200031
根据上述反应机理，采用不同的取代基R1、R2，可得到一系列含氟米氏酸的衍生物。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种含氟米氏酸的衍生物，其特征在于，该含氟米氏酸的衍生物具有如下结构：
Figure C20051011133200032
其中当R1为C1～C4的直链烷烃时，R2为单氟取代苯基或二氟取代苯基或全氟甲基取代苯基；当R1为三氟甲基时，R2为苯基或乙基或甲基。
根据权利要求1所述的含氟米氏酸的衍生物的制备方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：将丙二酸，醋酸酐和浓硫酸加入反应容器中，水浴加热溶解，然后冷却至20-40℃，将含氟酮(II)滴加入上述溶液中，保持反应温度在0-30℃之间，反应1-2小时，然后在冰箱中放置过夜；取出后先用水冲洗，再用乙酸乙酯萃取，经过色谱分离，得到含氟米氏酸衍生物。
其中各组分摩尔比为：丙二酸∶醋酸酐＝1∶1～3；
                    丙二酸∶浓硫酸＝1∶0.1～0.2；
                    丙二酸∶含氟酮＝1∶0.8～1。
含氟的化合物目前在多个领域中具有很高的应用价值，尤其体现生物医药领域。含氟米氏酸具有米氏酸结构和反应活性，并具有氟官能团，在药物化学领域具有很高的应用前景。
具体实施方式
实施例一：将5.2g(0.05mol)丙二酸、15.3g(0.15mol)醋酸酐、和0.2ml浓硫酸加入园底烧瓶中，在60℃水浴中加热溶解，热后冷至20～30℃时，将5.52g(0.04mol)对氟苯乙酮滴加于上述溶液中，约15分钟加完，于20-30℃保温反应1.2小时，然后在冰箱中放置过夜。次日取出后先用水冲洗，约200mL，再用乙酸乙酯萃取2～3次，使用色谱分离，得到2-甲基-2-对氟苯乙酮-1，3二氧六环-4，6二酮2.89g，得率32.25％。
实施例二：将5.6g(0.054mol)丙二酸、16.47g(0.16mol)醋酸酐、和0.2ml浓硫酸加入园底烧瓶中，在60℃水浴中加热溶解，热后冷至25～30℃时，将7.3g(0.043mol)2，4二氟苯丙酮滴加于上述溶液中，约15分钟加完，于10-30℃保温反应1小时，然后在冰箱中放置过夜。次日取出后先用水冲洗，约200mL，再用乙酸乙酯萃取2～3次，使用HPLC分离，得到2-乙基-2-2，4二氟苯基-1，3二氧六环-4，6二酮3.3g，得率29.92％。
实施例三：将6.7g(0.064mol)丙二酸、19.71g(0.19mol)醋酸酐、0.2ml浓硫酸加入园底烧瓶中，在60℃水浴中加热溶解，热后冷至25～40℃时，将6.4g(0.05mol)1，1，1-三氟丁酮滴加于上述溶液中，约15分钟加完，保温15-30℃反应1.4小时，然后在冰箱中放置过夜。次日取出后先用水冲洗，约200mL，再用乙酸乙酯萃取2～3次，使用HPLC分离，得到2-三氟甲基-2-乙基-1，3-二氧六环-4，6-二酮3.3g，得率30.20％。
实施例四：将5.8g(0.056mol)丙二酸、16.32g(0.16mol)醋酸酐、和0.2ml浓硫酸加入园底烧瓶中，在60℃水浴中加热溶解，热后冷至25～35℃时，将14.7g(0.045mol)对三氟甲基苯戊酮滴加于上述溶液中，约15分钟加完，保温5-30℃反应2小时，然后在冰箱中放置过夜。次日取出后先用水冲洗，约200mL，再用乙酸乙酯萃取2～3次，使用HPLC分离，得到2-对三氟甲基苯基-2-丁基-1，3-二氧六环-4，6-二酮5.5g，得率29.59％。
实施例五：将6.8g(0.065mol)丙二酸、19.71g(0.19mol)醋酸酐、0.2ml浓硫酸加入园底烧瓶中，在60℃水浴中加热溶解，热后冷至30～40℃时，将8.7g(0.05mol)三氟苯乙酮滴加于上述溶液中，约15分钟加完，保温0-25℃反应1.5小时，然后在冰箱中放置过夜。次日取出后先用水冲洗，约200mL，再用乙酸乙酯萃取2～3次，使用HPLC分离，得到2-三氟甲基-2-苯基-1，3-二氧六环-4，6-二酮3.95g，得率30.38％。

Claims (2)

1.一种含氟米氏酸的衍生物，其特征在于，该含氟米氏酸的衍生物具有如下结构：
Figure C2005101113320002C1
其中当R1为C1～C4的直链烷烃时，R2为单氟取代苯基或二氟取代苯基或全氟甲基取代苯基；当R1为三氟甲基时，R2为苯基或乙基或甲基。
2.根据权利要求1所述的含氟米氏酸的衍生物的制备方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：将丙二酸，醋酸酐和浓硫酸加入反应容器中，水浴加热溶解，然后冷却至20-40℃，将含氟酮滴加入上述溶液中，保持反应温度在0-30℃之间，反应1-2小时，然后在冰箱中放置过夜；取出后先用水冲洗，再用乙酸乙酯萃取，经过色谱分离，得到含氟米氏酸衍生物；
其中各组分摩尔比为：丙二酸∶醋酸酐＝1∶1～3；
                    丙二酸∶浓硫酸＝1∶0.1～0.2；
                    丙二酸∶含氟酮＝1∶0.8～1。
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5,5-亚乙基米氏酸及其衍生物的研究进展 刘仁德，曹卫国，上海大学学报(自然科学版)，第3卷第6期 1997 *

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