CH684573A5 - Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels für die Wachstumsförderung von Säugetiernerven. - Google Patents
Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels für die Wachstumsförderung von Säugetiernerven. Download PDFInfo
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Description
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Beschreibung
Technisches Gebiet
Dieses Patent betrifft die Regeneration von Nerven durch Verabreichung von Wachstumsfaktoren.
Wachstumsfaktoren sind Polypeptidhormone, welche eine definierte Population an Zieizeilen stimulieren. Beispiele an Wachstumsfaktoren sind Plättchen-Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor) (PDGF), Insulin-ähnliche-Wachstumsfaktoren (insulin-like growth factors) (IGF's), transformierende Wachstumsfaktoren (transforming growth factors) beta (TGF-ß) und alpha (TGF-a), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), saurer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (aFGF), basischer FGE (bFGF) und Nerven-wachstumsfaktor (NGF).
Die Anwendung einer Kombination an PDGF und IGF-I oder PDGF und IGF-II bei der Wundheilung und Knochenregenerierung wurde beschrieben (Lynch et; al, 1987, Proc. Nat'l. Acad. Sei. USA. 84:7696-7700; Lynch et al, 1989, J. Clin. Invest. 84:640-646; Lynch et al, 1989, J. Clin. Periodontol. 16:545-588; Lynch et al, 1991, J. Periodontol: 62;458-467. US Patente Nr. 4 861 757 und 5 019 559, hierin durch Referenz eingeschlossen).
IFG oder Somatomedine sind Polypeptide von etwa 7.5 KD, welche eine starke Ähnlichkeit mit humanem Proinsulin haben (Humbel, 1984 in Hormonal Proteins and Peptides 12: Seiten 57-79). IGF-I und II weisen eine Sequenzübereinstimmung von 62% auf. Ihre Wirkungen werden durch zwei unterschiedliche Rezeptoren mediiert. Der IGF-I-Rezeptor wird Typ-I-Rezeptor (IGF-IR) genannt, und der IGF-Il-Re-zeptor trägt den Namen Typ-Il-Rezeptor (IGF-IIR). Der IGF-IR ist ein Transmembran-Protein, welches strukturell mit dem Insulinrezeptor verwandt ist (Ullrich et al, 1986 EMBO J. 5:2503-2512). Es enthält eine extrazelluläre Bindungsdomäne, welche aus zwei a-Untereinheiten besteht, und eine intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne, welche aus zwei ß-Untereinheiten besteht. Der Typ-I-Rezeptor hat eine hohe Affinität für IGF-I und eine tiefere Affinität für IGF-II und Insulin. Der Typ-Il-Rezeptor unterscheidet sich von den IGF-I- und Insulin-Rezeptoren (Morgan et al, 1987 Nature 329:301-307). Er hat eine hohe Affinität für IGF-II, eine geringe Affinität für IGF-I und er bindet Insulin nicht. Er ist ein Transmembran-Pro-tein mit einer grossen extrazellulären Bindungsdomäne und er scheint keine Tyrosinkinase-Aktivität zu entfalten. Seine Primärsequenz ist identisch mit derjenigen des kationenunabhängigen Mannose-6-phosphat-Rezeptors (Morgan et al, 1987 ibid). Zusätzlich zu IGF-I und IGF-II wurde eine verkürzte Form von IGF-I aus dem Hirn erhalten und IGF-III genannt (Sara et al, 1986; Proc. Nat'l. Acad. Sei.: USA: 83:4904-4907). In IGF-III fehlen die drei Amino-terminalen-Aminosäurereste von IGF-I, aber er hat die funktionellen Eigenschaften zurückbehalten, die denjenigen von IGF-I ähnlich sind. In vitro üben IGF's verschiedene metabolische Aktivitäten aus und sie wirken als Wachstumsfaktoren für eine Reihe von Zellen einschliesslich Zellen mesenchymalen Ursprungs (Froesch et al, 1985, Ann. Rev. Phvsiol. 47:443-467; Van Wyk, (1984) Hormonal proteins and peptides: 12:81-125; Daugheday und Rotwein. Endocrine Rev. 1989; 10:68-91; Baxter et al (1985) Comp. Biochem. Phvsiol. 91ß:229-235; Baskin et al (1988) TINS 11:107-111). Es wurde auch gezeigt, dass IGF-I ein wirksamer Verursacher der Oligo-dendrocyten-Entwicklung ist (McMorris et al, Proc. Nati. Acad. Sei. USA. 1986; 83:822-826) und ein Mitogen für kultivierte Astroglialzellen neonataler Ratten (Han et al, J. Neurosci. 1987; 7:501-506).
Hohe Expressionsniveaus von IGF-I und IGF-II in fötalen und neonatalen Geweben einschliesslich Hirn wurden beschrieben (Han et al, J. Clin. Endocrinol Metab. 1988; 66:422-426; Schofield und Tate, 1987; Development 101; 793-803; D'Ercole und Underwood, Pediar. Pulmonol. 1985; 1:599-606; D'Ercole (1987) J. Devel. Phvsiol. 9:481-495; Bondy et al. (1990), Mol. Endocrinol. 4:1386-1398).
Es wurde vorgeschlagen, dass IGF's in vitro als neurotrope Faktoren wirken (Aizenman et al, Brian Res. 1987; 406:32-42; Bothweli, J. Neurosci. Res. 1982; 8:225-231; Europäische Patentanmeldung Nr. 86 850 417.6; Recio-pinto et al, J. Neurosci 1986; 6:1211-1219; Shemer et al, J. Biol Chem. 1987; 262:7693-7699) und in vivo (Hansson et al, Acta Phvsiol. Scand. 1986; 126:609-614; Anderson et al, Acta Phvsiol. Scand. 1988; 132:167-173; Kanje et al, Brain Res. 1988; 475:254-258; Sjoberg und Kan-je, Brain Res. 1989; 485:102-108; Nachemson et al, Growth Factors 1990; 3:3909-314) und dass sie das Wachstum undifferenzierter Neuronen beeinflussen (Recio-Pento et al, J. Neurosci. Res. 1988; 19:312-320; Matteson et al. (1986) J. Cell Biol. 102:1949-1954). Die Zugabe von IGF-I oder IGF-II alleine oder in Kombination mit NGF scheint das Überleben neuronaler Zellen in vitro zu erhöhen (Europäische Patentanmeldung Nr. 63 196 524). Es wurde berichtet, dass die lokale Anwendung von IGF-I am verletzten Nervus ischiadicus der Ratte die Nervenregeneration förderte (Hansson et al, 1986; Sjoberg und Kenje, 1989; Nachemson et al, 1990). Immunohistochemiestudien mit spezifischen anti-IGF-l-An-tiseren zeigten in vivo erhöhte Mengen an endogener IGF-I-Expression im Nerv und innerhalb der Schwann-Zellen des verletzten Nervus ischiadicus der Ratte (Hansson et al, Cell Tissue Res. 1987; 247:241-247; und Hansson et al, Acta Phvsiol. Scand. 1988; 132:35-41).
Zuvor wurde noch über keine Daten berichtet, welche die Wirkung des exogenen Plättchen-Wachs-tumsfaktors (PDGF) allein oder in Kombination mit anderen biologisch aktiven Mitteln auf die Nervenregeneration in vivo betreffen. In situ-Hybridisierung und Immunfärbung (immunostaining) von Geweben mit Antigen-spezifischen Antiseren zeigten hohe Niveaus an PDGF-A-Ketten-mRNA und immunoreaktivem PDGF-A in den Neuronen von embryonalen und erwachsenen Mäusen (Yeh et al, Cell 1991; 64:209-216). In der gleichen Studie wurden markant schwächere Signale der PDGF-A-Ketten in glialen Zellen
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beobachtet. In vitro besitzen Schwann-Zellen sowohl in Kurz- als auch in Langzeitkultur PDGF-Rezepto-ren und sie synthetisieren DNA in Anwort auf PDGF. Es wurde gefunden, dass die Rezeptoren meistenteils vom ß-Typ waren und dass das PDGF-BB-Homodimer (d.h. PDGF-2) ein wirksameres Mitogen war als das PDGF-AA- Homodimer. Es wurde vorgeschlagen, dass das PDGF-BB Schwann-Zellen-Poliferati-on während der normalen Entwicklung in einer autokrinen Weise stimulieren kann (Eccleston et al, Eur. J- Neurosci. 1990; 2:385-992). Es wurde auch schon über Rezeptoren des PDGF-ß-Typs auf Neuronen des Hirns der neugeborenen Ratte berichtet, sowohl in vivo als auch in vitro. Kontinuierliche Behandlung von primären Ratten-Hirnzellkulturen durch PDGF-BB in vitro führte zum Auswuchs von Neuriten und verlängertem Überleben (Smits et al., Proc. Nati. Acad. Sei. USA 1991; 88:8159-8163). Die mRNA für PDGF-A wurde in kultivierten Typ-I-Astrocyten und in perinatalem Rattenhirn gefunden (Richardson et al, Cell 1988; 53:309-319). Es wurde vorgeschlagen, dass Typ-I-Astrocyten eine Quelle für PDGF im Nervensystem sein könnten (Pring et al, EMBQ J. 1988; 18:1049-1056). PDGF wurde als Faktor auch in Verbindung gebracht mit der Proliferation und Differenzierung von 0-2A-Vorläuferzellen des optischen Nervs der Ratte (Raff et al, Nature 1988; 333:560-562; Noble et al, Nature: 1988; 333:560-562). PDGF scheint eine Rolle zu spielen bei der Proliferation und der Entwicklung von Gliazellen im Zentralnervensystem (Übersicht in Raff M, Science 1989; 243:1450-1455).
Wiederherstellung peripheraler Nerven
Verletzung peripheraler Nerven bewirkt gravierende Änderungen im Zellkörper des Nervs, seiner Prozesse und seiner Umgebungen (Übersicht durch Seckel, 1990; Muscle & Nerve 13:785-800). Infolge der Verletzung wird der Körper der Zentralnervenzelle geschwollen, die Nissel-Substanz dispergiert und der Kern wird peripher verschoben. Der zentrale Zellkörper synthetisiert einen Wirt mit neuen mRNA's, Lipiden und cytoskeletalen Proteinen (Grafstein B, et al, in Neuronal Plasticitv. Cotman CW (Ed.) 1978). Zusätzlich werden andere Proteine (GAP's) synthetisiert, welche mit dem Wachstum in Verbindung stehen. Obschon GAP's das Wachstum nicht zu starten scheinen, sind sie eine wesentliche Komponente der regenerativen Wirkung. Elektrophysiologische Änderungen treten im Zellkörper auf, welche auf eine Differenzierung gegen einen plastischeren oder embrionalen Zustand hinweisen, der das Wachstum erlaubt (Foehring et al, (1986) J. Neurophvsiol 55:947-965; Gordon et al, in Somotic and Autonomie Ner-ve-Muscle Interactions. Burnstock et al, (Herausgeber) 1983).
In der Folge der Verletzung eines Nervs macht das proximale axonale Segment einen variablen Grad traumatischer Degeneration durch. Dieser degenerative Prozess erstreckt sich mindestens zurück bis zum nächsten Ranvierschen Knoten oder er kann maximal zum Zelltod führen. Falls die Folge nicht der Zelltod ist, so wird das Gebiet des ersten Ranvierschen Knotens proximal zur Verletzung die Regenerierung der Nervenknospe hervorrufen (Gordon et al, (Herausgeber) Neurologv and Neurobioloav. The current status of peripheral Nerve regeneration. Seiten 79-88; 1988). Die Bildung eines Wachstumskegels (growth cone), eine auf Mobilität spezialisierte Zellstruktur, an der Spitze der regenerierenden Zellfaser ist erforderlich. Diese Struktur erleichtert den Durchgang des Neurofilaments durch das Gewebe, indem sie Proteine freisetzt, welche die Gewebematrix vermindern (Krystosek et al, (1981) Science 213:1532-1534). Wachstumskegel können in vitro auch auf chemotrope Moleküle wie NFG antworten (Gundesen et al, (1980) J. Cell. Biol. 87:546-554). Es scheint, dass Axone zur genauen und spezifischen Wahl von Wegen und Zielen der Innervation in der Lage sind und dass das axonale Wachstum kein zufälliger Prozess ist (Dodd et al, (1988) Science 242:692-699). Bei der üblichen Wiederherstellung eines Nervs wird der Wachstumskegel jedoch oft durch eine Verletzungszone, die durch axonale Überbleibsel und den Mangel an Basallamina aus Schwann-Zellen charakteristisch ist, daran gehindert, den an der Peripherie gelegenen Nervenstummel zu erreichen. Die Basallamina aus Schwann-Zellen ist notwendig, um die regenerierenden Nervenfasern zu leiten. Das Resultat ist unvollständige Wirkung und/oder die Bildung eines Neuromas (Hafteck et al, (1968) J Anat. 103:233-243).
Schwann-Zellen spielen eine kritische Rolle bei der Regeneration von peripheren Nerven. Die direkt nach der Verletzung vorhandenen Zerstörungsprodukte der Axone stimulieren die Proliferation von Schwann-Zellen als Vorbereitung für die Phagocytose. Die Schwann-Zelle und ihre Basallamina stellen eine unterstützende und möglicherweise wachstumsfördernde Mikroumgebung für das regenerierende Axon bereit. Darauf ist ein regenerierendes Axon für die Differenzierung der Schwann-Zelle und die Produktion von Myelin für die Remyelinierung des Axons durch die Schwann-Zelle notwendig. Für optimale Wiederherstellung der Architektur und Funktion peripherer Nerven ist deshalb das koordinierte Wiederwachstum und die Differenzierung von Schwann-Zellen und neuronalen Elementen notwendig.
Eine Anzahl von Mitteln, welche NGF, Fibronectin, Fibrin, Laminin, saure und basische Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (aFGF resp. bFGF) und IGF-I einschliessen, wurden als Verbesserer der Nervenregenerierung in vitro oder in vivo genannt (Tabelle 1). Es sollte festgehalten werden, dass nur durch in vivo Untersuchung die Wirkungen dieser Faktoren auf die wirkliche Regenerierung des Nervs beurteilt werden können. (Die Regenerierung wird definiert als die Wiederherstellung der ursprünglichen Struktur und Funktion des zerstörten Gewebes.)
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Verbesserung der Nervenreaenerieruna in vivo
Das Regenerationskammermodell (d.h. Eintubulierung) hat sich als wertvolles Verfahren für die Einschätzung möglicher nervenregenerierender Mittel erwiesen (Lundborg et al, (1979) Brain Res. 178:573-576; (Lundborg et al, (1980) J. Hand Surq. 5:35-38). In diesem Modell werden die beiden Enden des beschädigten Nervs in eine pseudomesothelialgezeichnete Röhre (z.B. aus Silikon), die durch einen Faden aus rostfreiem Stahl offengehalten wird, eingeführt und festgenäht; die Röhre hat die Wirkung, das Wachstum der zwei Enden des Nervs zu «leiten». Allein schon diese Technik könnte gewisse therapeutische Vorteile gegenüber konventioneller Wiederherstellung des Nervs und Nervenübertragungstechniken haben (Seckel et al, (1986) Plast. Reconstr. Surq. 78:793-800). Möglicherweise ist einer der grössten Vorteil dieser Technik, dass ein zweckmässiger Führer für den Nerv das Eindringen von wachstumsfördernden Faktoren in dessen Lumen erlaubt, wo diese Faktoren auf den beschädigten Nerv einwirken können, möglicherweise um die Regeneration zu verbessern. Gemäss Seckel 1990; ibid:
«... the that growth-promoting agents could be introduced into the regenerative micro-environment in the guide lumen in a therapeutic regimen is most appealing.» (...die Auffassung, dass wachstumsfördernde Mittel gemäss einer therapeutischen Behandlungsvorschrift in die regenerative Mikroumgebung im Führungslumen eingeführt werden könnten, findet sehr grossen Anklang.)
Bisher wurden mit diesem Modell Daten unter Verwendung von aFGF, Laminin, Fibrinmatrix, einer Mischung aus Laminin, Testosteron, Gangliosid GM-1, und Catalase und IGF-I ermittelt.
Die Zugabe von aFGF führte zu einer markanten Erhöhung in der Anzahl der Axonen, die über den Führer wuchsen, und zu einer grösseren Anzahl an primären Sensor- und Motor-Neuronen (Cordeiro et al, (1989) Plast. Reconstr. Sura. 83:1013-1020). Es wurde berichtet, dass Laminin die Regeneration im Führer in zwei Wochen erhöht, dass aber bei sechs Wochen die Nervenregeneration inhibiert wurde (Madison et al, (1985) Exp. Neurol. 88:767-772). Modifikation der acellulären Fibrinmatrix führte zu einer Zunahme in der Grösse des regenerierenden Axons, der Geschwindigkeit des Regenerationsprozesses und der Distanz, die überbrückt werden konnte (Williams et al, in Neuroloav and Neurobioloov. The Current Status of Peripheral Nerve Regeneration. Gordon et al (Ed's). 1988; Seiten 111-122; Williams et al, J. Comp. Neuro. 1985; 231:209-220). Die Mischung aus Laminin, Testosteron, GM-1 und Katalase erhöhte die Nervenregeneration in 16 Wochen (Miller et al, Brain Res. 1987; 413:320-326) Kontinuierliche Infusion von IGF-I in das Kammerlumen erhöhte die Länge der regenerierenden Axone verglichen mit einer Infusion an Kochsalzlösung plus 1% Rinderserumalbumin (Nachemson et al, Growth Factors: 1990; 3:309-314).
Darstellung der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Plättchen-Wachstumsfaktor (platelett derived growth factor, PDGF), der zu einer Reinheit von mindestens 90 Gew.-% gereinigt ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung des Wachstums eines Säugetiernervs. Das Medikament wird derart verabreicht, dass der Nerv mit gereinigtem PDGF in Kontakt gebracht wird. Bevorzugt wird das PDGF mit einem Nervenfortsatz in Kontakt gebracht, vorzugsweise eines peripheren Nervs. «Wachstum», wie es hier vorzugsweise gebraucht wird, betrifft die Längenzunahme eines funktionellen Nervenfortsatzes, z.B. des Axons. Wachstum kann auch das Anregen der Poliferation von Nervenzellen oder Schwann-Zellen ein-schliessen. Vorzugsweise wird PDGF vor der Verabreichung oder an der Stelle des gewünschten Nervenwachstums mit einem anderen Faktor gemischt, speziell bevorzugt mit IGF-I.
Der zweite Faktor kann auch ein anderer Wachstumsfaktor sein wie NGF, Fibronectin, Fibrin, Laminin, saurer oder basischer FGF, EGF, aTGF oder ein anderer der IGF's, d.h. IGF-II oder IGF-III. (Aktive Fragmente oder Analoge von einem der aktiven Moleküle, welche spezifisch an die zugehörigen Rezeptoren binden, sind ebenfalls in die Erfindung eingeschlossen.)
Insbesondere wurde gefunden, dass die synergistische Wirkung von PDGF und IGF-I in vivo die Regeneration von verletzten peripheren Nerven stimulieren kann. Es wurde gefunden, dass die Wirkungen der Kombination von PDGF und IGF-I auf die Nervenregeneration in vivo denjenigen überlegen waren, die durch die Verabreichung von gereinigtem PDGF alleine oder gereinigtem IGE-I alleine bewirkt wurden. Wie unten beschrieben stimulierten die synergistischen Effekte der Kombination von PDGF und IGF-I etwa eine siebenfache Zunahme in der Länge regenerierter myelinierter Axone. Die Kombination von PDGF und IGF unterstützt die Regeneration des verletzten Nervs mindestens teilweise, indem sowohl die Richtungsregeneration von myelinierten Axonen als auch das Wachstum der Schwann-Zellen gefördert wird. Schwann-Zellen-Proliferation ist entscheidend für die Unterstützung des axonal myelinierten Wachstums. Derart bewirkt die synergistische Wirkung von PDGF und IGF-I axonales Wachstum, Poliferation von Schwann-Zellen und die Bildung von Myelin-Hüllen, welche zur Bildung des Wachstums myelinierter Nerven beiträgt. Wie unten beschrieben behält der regenerierte Nerv, der durch die synergistische Wirkung von PDGF und IGF-I induziert wurde, in vivo seine funktionelle Aktivität, wie aus den Reflexen von leicht anästhesierten Tieren in Antwort auf einen veranlassten feinen Pinzett-Schmerz-Test geschlossen werden kann. Die Regeneration unter Verwendung der Zusammensetzung der Erfin-
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dung ist wirksamer als jene, welche in Abwesenheit der Behandlung (d.h. ohne Verabreichung von exogenen Mitteln) oder durch Behandlung mit gereinigtem PDGF alleine oder gereinigtem IGF-I alleine erzielt wird.
In bevorzugten Ausführungsformen werden die den Nervenfortsatz regenerierenden Zusammensetzungen durch Mischen von PDGF und anderen aktiven Komponenten mit einer pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanz, z.B. Kochsalzlösung, der Albumin oder Methylcellulosegel zugefügt worden ist, hergestellt. Speziell bevorzugt werden gereinigtes PDGF und IGF-I in einem Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis zwischen 1:500 und 100:1 kombiniert, vorzugsweise zwischen 1:250 und 50:1 und speziell bevorzugt zwischen 1:100 und 25:1. Das gereinigte PDGF kann aus menschlichen Plättchen gewonnen werden und das gereinigte IGF-I aus menschlichem Blut oder beide können durch rekombinante DNA-Technologie erhalten werden. Deshalb meinen wir mit den Begriffen «PDGF» und «IGF» sowohl aus Plättchen und Plasma gewonnene als auch rekombinante Materialien von Säugetieren, bevorzugt mit Ursprung Primaten; speziell bevorzugt, ist der Primat ein Mensch, er kann aber auch ein Schimpanse oder ein anderer Primat sein. Die Begriffe «PDGF» und «IGF» schliessen Analoge ein, welche biologische Aktivitäten hervorrufen, indem sie an PDGF- resp. IGF-Rezeptoren binden. Rekombinanter PDGF kann rekombinantes Heterodimer sein, welches durch Insertion prokaryotischer oder eukaryotischer Zell-DNA-Sequenzen, die sowohl A- als auch B-Untereinheiten codieren, in Kulturen hergestellt worden ist, worauf den translatierten Untereinheiten anschliessend erlaubt wird, durch die Zelle prozessiert zu werden, so dass sie ein Heterodimer bilden. In einem alternativen Verfahren kann DNA, welche nur gerade eine der Untereinheiten codiert, in Zellen insertiert werden, welche dann kultiviert werden, um homodi-meres PDGF (PDGF-1 (AA) oder PDGF-2 (BB) Homodimer) zu bilden.
Der Begriff «gereinigt» in seiner hier gebrauchten Bedeutung betrifft PDGF, IGF-I oder einen anderen Faktor, welcher vor seiner Verwendung oder Kombination mit dem anderen 90 oder mehr Gew.-% beträgt, d.h. die Komponente ist im wesentlichen frei von anderen Proteinen, Lipiden und Kohlehydraten, mit welchen er natürlich assoziiert ist.
Eine gereinigte Proteinzubereitung wird im allgemeinen eine einzige Hauptbande auf einem Po-lyacrylamid-Gel erzeugen. Am meisten bevorzugt sind die gereinigten Faktoren, die in den erfindungs-gemässen Zusammensetzungen verwendet werden, rein gemäss Bestimmung mittels aminotherminaler Aminosäuresequenz-Analyse.
Die Zusammensetzungen der Erfindung stellen eine schnelle, wirksame Methode für die in vivo Regeneration von verletzten Nerven bereit. Insbesondere verbessert die PDGF/IGF-I-Kombination das Wachstum von Nerven verglichen mit der natürlichen Heilung (d.h. kein exogenes Mittel hinzugefügt) oder reinem PDGF oder IGF-I alleine. Der synergistische Effekt der Zusammensetzung bewirkt etwa eine siebenfache Zunahme der Regeneration neuer funktioneller Nerven.
Andere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und aus den Ansprüchen ersichtlich.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
Die Zeichnung ist eine Strichgraphik, welche die nervenregenerierenden Effekte von PDGF alleine oder in Kombination mit IGF-I illustriert.
PDGF und IGF-I
Beschädigte und verletzte Nerven werden mit PDGF/IGF-Mischungen behandelt und regeneriert, welche durch Kombination von reinem PDGF und IGF hergestellt worden sind. Rekombinantes menschliches IGF-I ist am Institute of Molecular Biology, Inc. (Boston, MA) erhältlich und ist kommerziell erhältlich von R and D Systems, Inc., (Minneapolis, MN;), UBI (Lake Placid, NY), und Kabi (Schweden). Gereinigtes menschliches PDGF (rekombinantes PDGF-1 und PDGF-2) sind erhältlich am Institute of Molecular Biology, Inc. (Boston, MA), und sind kommerziell erhältlich von R and D Systems, (Minneapolis, MN), UBI (Lake Placid, NY) und Genzyme Corporation (Boston, MA).
PDGF kann auch mittels rekombinanter DNA-Technologie wie folgt hergestellt werden:
Der Plättchen-Wachstumsfaktor (PDGF), der aus menschlichen Plättchen gewonnen wird, enthält: zwei Polypeptidsequenzen (PDGF-1 (A) und PDGF-2(B) Polypeptide; Antoniades, HN., und Hunkapiller, M. (1983) Science 220:963-965). PDGF-1 wird durch ein Gen codiert, welches auf Chromosom 7 lokalisiert ist (Betsholtz, C., et al, Nature 320:695-699) und PDGF-2 wird durch das sis-Oncogen codiert (Doolittle, R. et al, (1983) Science 221:275-277; Waterfield et al, (1983) Nature 304:35-39), welches auf Chromosom 22 lokalisiert ist (Dailas-Favera, R. (1982) Science 218:686-688). Das sis-Gen codiert das transformierende Protein des Simian Sarcoma Virus (SSV), welches nahe verwandt dem PDGF-2 Polypeptid ist. Das menschliche zelluläre c-sis codiert ebenfalls die PDGF-2-Kette (Johnsson et al (1984) EMBO J 3:2963; Rao, CD et al, (1986) Proc. Nati. Acad. Sei. USA 83:2392-2336). Weil die zwei Polypeptidketten von PDGF durch zwei verschiedene Gene codiert werden, die auf getrennten Chromosomen lokalisiert sind, besteht die Möglichkeit, dass menschliches PDGF aus einem Disulfid-verknüpftem Heterodimer von PDGF-1 und PDGF-2 besteht oder einer Mischung der zwei Homodime-ren (Homodimer von PDGF-1 und Homodimer von PDGF-2) oder einer Mischung des Heterodimers
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und der zwei Homodimeren. Rekombinante Zubereitung von biologisch aktiven PDGF-1, PDGF-2 und PDGF-1/PDGF-2-Dimeren und deren Analogen können erhalten werden durch Einführung von cDNA-Klonen, welche c-sis/PDGF-2-, PDGF-1- oder PDGF-1- und PDGF-2-Gene codieren, in eukaryotische Zellen, wobei geeignete Expressionssysteme verwendet werden (Institute of Molecular Biology, Inc., Boston, MA); U.S. Patent No 4 776 073 (Murray et al, I), Hannick et al, (1986) Mol. Cell. Biol. 6:1343-1348; King et al, (1985) Proc. Nati. Acad. Sei. USA 82:5295-5299; Clarke et al, (1984) Nature 308:464; Gazit et al, Cell 39:89:97). Expression des biologisch aktiven dimeren v-sis-Proteinprodukts in SSV-infi-zierten NRK-Zellen wurde beschrieben (Owen et al, (1984) Science 225:54-56). Bei der Expression in Prokaryoten wurde ein biologisch aktives Einketten-Proteinprodukt produziert (Devare et al, (1984) Cell 36:43-49; Wang and Williams (1984) J. Biol. Chem. 259:10645-10648). Erneute Faltung der durch Pro-karyonten produzierten einzelnen Kette zu deren dimeren Form bewirkte biologisch aktive PDGF-Zube-reitungen (Hoppe et al, (1989) Biochemistrv 28:2956-2960).
Es wurde gezeigt, dass Säugerzellen, die in Kultur mit dem Simian Sarcoma Virus, welcher das Gen enthält, das für die PDGF-2-Kette codiert, infiziert worden waren, das PDGF-2-Polypeptid synthetisieren und es zu Disulfid verknüpften Homodimeren mit Molekulargewichten von etwa 35 000 und 24 000 weiterverarbeiten (Robbins, K. et al, (1983) Nature 305:605-608). Ausserdem reagiert das PDGF-2 Homodimer mit Antiseren, die gegen menschliches PDGF entwickelt worden waren. Ausserdem sind die funktionellen Eigenschaften des sekretierten PDGF-2 Homodimeren ähnlich denjenigen des von Plättchen gewonnenen PDGF, soweit es die DNA-Synthese in kultivierten Vibroblasten stimuliert, die Phosphorylierung am Tyrosinrest eines 185 kd Zellmembranproteins induziert und fähig ist, mit menschlichem (125i) PDGF in bezug auf die Bindung zu spezifischen Zelloberflächen PDGF-Rezeptoren in Konkurrenz zu treten (Owen, A. et al, (1984) Science 225:54-56). Ähnliche Eigenschaften wurden für das sis/PDGF-2-Genprodukt gezeigt, welches aus kultivierten, normalen menschlichen Zellen (z.B. menschlichen arteriellen Endothel-Zellen) erhalten wurden oder von malignen menschlichen Zellen, welche das sis/PDGF-2-Gen exprimieren (Antoniades, H. et al, (1985) Cancer Cells 3:145-151.)
Die Identifizierung und das Clonen des Gens, welches die PDGF-1-Kette codiert (Betsholt et al, (1986) Nature 320:695-699) erlaubte die Expression seines biologisch aktiven Homodimers und die Demonstration, dass das Homodimer funktionelle Aktivitäten aufweist, die ähnlich denjenigen von menschlichem PDGF sind. Studien über die Rezeptorbindung haben gezeigt, dass das PDGF-2-Homodimer mit hoher Affinität und das menschliche PDGF Heterodimer mit geringerer Aktivität an PDGF-Rezeptor beta (PDGF-R ß) bindet (Hart et al, 1988; Science 240:1529-1531; Heldin et al, 1988; EMBO J. 7:1387-1393).
Der PDGF-R ß erkannte das PDGF-1 Homodimer nicht; das letztere wurde an einen zweiten Rezeptor gebunden, den PDGF Rezeptor alpha (PDGF-R a). Dieser Rezeptor band ebenfalls die anderen zwei Isoformen, das menschliche PDGF und das PDGF-2 Homodimer, mit hoher Affinität (Heldin et al, 1988, ibid). Der PDGF-R a wurde cloniert durch Matsui et al (1989) Science 243:800-804 und durch Claesson-Welsh et al (1989) J. Biol. Chem 264:1742-1747). Dieser a-Rezeptor ist strukturell ähnlich dem ß-Rezeptor, mit dem er eine 40%ige Sequenzidentität teilt, mit einer externen Bindungsdomäne und einer intrazellulären Kinasedomäne (Yarden et al, (1986) Nature 323:226-232; Claesson-Welsh et al, (1989) Proc. Nati. Acad. Sei. USA 86:4917-4921.
Regeneration peripherer Nerven
Um die Wirksamkeit von PDGF und IGF-I bei der Förderung der in vivo Regeneration von peripheren Nerven zu bestimmen, wurden die folgenden Experimente durchgeführt. Die Verfahren, die in diesen Studien verwendet wurden, stellen eine Modifikation des Systems dar, welches durch Hansson und Kollegen (Nachemson et al, (1990) Growth Factors 3:309-314) beschrieben wurde. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (200-230 g) wurden anästhesiert durch intraperitoneale Injektion einer Lösung, welche Salz, Natrium-pentobarbital (60 mg/ml) und Diazepam (5 mg/ml ) in Volumenverhältnissen von 1:1:2 enthielt.
Experimentelles Modell
Ein kommunizierendes Silikonröhrensystem in «T»-Form mit einem inneren Durchmesser von 1.5 mm wurde vorbereitet. Die Länge des linken Arms des «T» betrug gewöhnlich 15 mm, aber in einigen Experimenten variierte sie von 30-90 mm. Der rechte Arm des «T» betrug etwa 15 mm und blieb offen. Der vertikale Arm des «T» (40 mm) wurde verbunden mit einer min-osmotischen Alzet 2002-Pumpe (Alza, Palo Alto, CA) mit einer Kapazität von 213 jJ Volumen und einer Abgabemenge von 0.5 Mikrolitern pro Stunde, die subcutan in das Dorsum der Ratte implantiert war.
Chirurgisches Verfahren
Der Nervus ischiadicus wurde in anästhesierten Ratten in der Mitte des Oberschenkels durchgeschnitten. Der proximale Stummel wurde 2 mm tief in einen der Kanäle eingeführt und dort mit zwei 9:0 Ethilon-Nähten festgenäht. Die folgenden Behandlungen wurden in den fünf experimentellen Gruppen durchgeführt.
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Experiment #1 : Keine Behandlung
Dies repräsentiert eine Kontrollgruppe, in der nur der proximale Stummel des Nervus ischiadicus in den linken Arm des «T»-geformten Kanals eingeführt worden ist. Die anderen zwei Kanäle wurden leergelassen.
Experiment #2: Vehikelabaabe
In dieser Kontrollgruppe wurde der proximale Nervus ischiadicus-Stummel in den linken Arm der «T»-geformten Kammer eingebracht und die Alzet 2002-Pumpe wurde mit dem vertikalen Arm der «T»-ge-formten Kammer verbunden. Der dritte Kanal blieb leer. Die Pumpe und der Kanal wurden mit Kochsalzlösung enthaltend 1% Rinderserumalbumin (BSA) (Sigma Chem. Co., St. Louis, MO) gefüllt. Die Pumpe gab das Vehikel in einer Menge von 0,5 ml pro Stunde während zwei Wochen aktiv ab.
Experiment #3: Abgabe von IGF-1 alleine
Dieses Experiment entspricht den im Experiment #2 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass die Al-zet-Pumpe mit Salzlösung/1% BSA enthaltend 100 Nanogramm an IGF-I pro Mikroliter gefüllt war. Die Pumpe gab während zwei Wochen 0,5 Mikroliter oder 50 Nanogramm IGF-I pro Stunde ab.
Experiment #4: Abnabe von PDGF alleine
Dieses Experiment wurde wie in Experiment #2 beschrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die Alzet-Pumpe mit Kochsalzlösung/1% BSA enthaltend 2,0 Nanogramm PDGF-2(B) pro Mikroliter gefüllt war - die Pumpe gab während zwei Wochen 0,5 Mikroliter oder 1,0 Nanogramm PDGF pro Stunde ab.
Experiment #5: Aboabe einer Kombination von PDGF und IGF-1
Dieses Experiment wurde wie in Experiment #2 beschrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die Alzet-Pumpe mit Kochsalzlösung/1% BSA enthaltend 2,0 Nanogramm PDGF-2(B) pro Mikroliter und 100 Nanogramm IGF-1 pro Mikroliter gefüllt war. Die Pumpe gab während zwei Wochen 0,5 Mikroliter oder 1,0 Nanogramm PDGF und 50 Nanogramm IGF-1 pro Stunde ab.
Gereinigtes menschliches rekombinantes IGF-I und gereinigtes menschliches rekombinantes PDGF-2 (B)-Homodimer wurden vom Institute of Molecular Biology, Inc. Boston, MA erhalten.
Funktionelle Einschätzung der Nervenreoneration
Nach zwei und vier Wochen ab dem Start jedes Experiments (die letzte Zeit liegt zwei Wochen nach der Beendigung der Abgabe des Testmaterials) wurden die Tiere leicht anästhesiert. Der funktionelle Zustand des regenerierten Nervs wurde eingeschätzt durch Testen mittels schwachen Kneifens mit einer feinen Pinzette entlang der Röhre. Schmerzreflexe in der anästhesierten Ratte zeigten die Positionen funktioneller Axone.
Histologische Einschätzung der Nervenregeneration
Nach der Einschätzung der funktionellen Aktivität des regenerierenden Nervs, wurden die Tiere getötet und die Silikonrohre mit den anhanftenden mini-osmotischen Pumpen entfernt und fotographiert. Die mini-osmotische Pumpe und das Kanaldach wurden herausgeschnitten. Die Kammer wurde für mindestens 24 Stunden in eine Lösung gegeben, welche 2,5% gereinigten Glutaraldehyd in 0,1 M Kakodylat-Puffer bei pH 7,15 enthielt. Nach Nachfixierung in 1% Osmiumtetroxid und Dehydratation wurde das Gewebe innerhalb der Kanäle in kleine Sektionen aufgeteilt und in Agarharz 100 eingebettet. Querschnitte (transverse Sektionen), 1 um dick, wurden auf definierten Niveaus in den Kanälen hergestellt. Die Sektionen wurden mit Methylenblau und Azur II eingefärbt und mittels Lichtmikroskop untersucht. Die Länge und Richtung des regenerierten Nervs wurde durch die Anwesenheit myelinierter Axone auf jedem Niveau bestimmt. Unmyelinierte Axone oder Schwann-Zellen wurden bei der Prüfung der Regeneration in dieser Studie nicht berücksichtigt. Ausgewählte Proben wurden auf einem LKB Ultratome V für das Elektronenmikroskop vorbereitet und nach Kontrasterhöhung mit Uranylacetat und Bleicitrat in einem Jeol 100 CX Elektronenmikroskop geprüft.
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Resultate
Die Resultate sind in der Figur veranschaulicht.
1. Kontrolloruppe #1 - Keine Behandlung fn=18i
In keinem Exemplar der Kontrollgruppe konnte ein signifikantes Wachstum festgestellt werden, sondern meistens eine Retraktion des geschädigten Nervs um etwa 1 mm. Keine funktionelle Wiederherstellung konnte bei irgend einem dieser Tiere beobachtet werden. Immunohistochemische Analyse von mit Formalin fixierten Ischiasnerven, die für die Demonstration von Neurofilamenten behandelt worden waren, zeigten, dass Axone neuromaähnliche Strukturen im Nerv bildeten, aber kaum in die Silikonröhre gelangten. Falls sie für den Nachweis des Schwann-Zellen Markerproteins S-100 behandelt worden waren, wurde es ersichtlich, dass sehr wenig Schwann-Zellen in die Silikonröhre gelangten, welche dagegen mit Flüssigkeit sowie Fibrin und entzündlichen Zellen gefüllt war.
2. Kontrollgruppe #2 - Behandelt mit Vehikelabgabe fn=22i
Es gab kein signifikantes Wachstum von dem geschnittenen Nervus ischiadicus welcher nur das Vehikel erhielt, sondern vielmehr einen variablen Grad der Retraktion. Keine funktionelle Wiederherstellung wurde in irgend einem dieser Tiere beobachtet. Immunohistochemische Analysen von Exemplaren, welche für den Nachweis von Neurofilamenten behandelt worden waren, zeigten, dass wenige Axone in die Röhre eintreten waren und dass nur wenige Schwann-Gliazellen in der Röhre beobachtet werden konnten.
3. Kontrolloruppe #3 - Behandelt mit IGF-I alleine fn=17)
Die Abgabe von IGF-I mit einer mini-osmotischen Pumpe führte zu Wachstum, indem der Nervus ischiadicus während einer Bestimmungs-Periode von zwei Wochen um 0,6 ± 0,3 mm/Tag regeneriert wurde. Die Länge der Axone entsprach etwa jener, die durch den Zwicktest indiziert wurde. Nach vier Wochen wurden innerhalb der Röhre zahlreiche myelinierte Axone festgestellt, bei Distanzen, die dem obengenannten Wachstum entsprachen. Zahlreiche Schwann-Zellen konnten entlang der Axone nachgewiesen werden.
4. Gruppe #4 - Behandelt mit PDGF alleine (n=7: 4 mit Körpergewicht wie oben erwähnt.
während drei ein Körpergewicht von 450-490 g aufwiesen)
Abgabe mit der mini-osmotischen Pumpe von PDGF alleine führte zu Wachstum durch Regenerierung von Ischiasnerven um 0,2 bis 0,7 mm/Tag. Keine einzelnen Minifascilen (minifasciles), die durch mindestens zehn Axone gebildet wurden, konnten identifiziert werden. Es konnten jedoch viele schwach S-100 positive Schwann-Zellen nachgewiesen werden, welche die Stimulierung und Proliferation dieser Zellen durch das PDGF indizierten. Es gab keinen Beweis für funktionelle Wiederherstellung.
5. Gruppe #5 - Behandelt mit der Kombination von PDGF & IGF-I (n=7i
Diese Gruppe zeigte ein eindrückliches Wachstum von funktionellen Nervenfasern. Das mittlere Wachstum während einer Periode von zwei Wochen war 4,2 ± 0,7 mm pro Tag.
Nach vier Wochen war eine grössere Anzahl an langen, myelinierten Axonen vorhanden, als in irgend einer der oben beschriebenen Behandlungen beobachtet worden waren. Zahlreiche Schwann-Zellen begleiteten die Axone. Die funktionelle Wiederherstellung entsprach der Länge der axonalen Bündel, wie mittels Testen durch sanftes Zwicken entlang des Röhrensytems unter Venwendung einer Pinzette festgestellt werden konnte, wodurch Schmerzreflexe in den leicht anästhesierten Ratten durch «Zuk-ken» mit dem Hinterbein und nociozeptive Reflexe wiedergespiegelt wurden.
Demgemäss sind die Effekte der Kombination von PDGF/IGF-I auf die Nervenregeneration synergistisch, nicht additiv, da PDGF alleine keine signifikanten Effekte auf axonales Wachstum hatte und IGF-I nur eine kleine Wachstumsrate stimulierte. Das Wachstum des myelinierten Nervs, welches durch PDGF/IGF-I induziert wurde, war etwa 7-mal grösser als jenes, welches durch IGF-I allein induziert wurde. PDGF schien die Proliferation von Schwann-Zellen zu stimulieren, ein Ergebnis von möglicherweise signifikantem Nutzen für die Behandlung von Entmyelisierungskrankheiten wie MS.
Gewerbliche Verwertbarkeit
Die Resultate dieser Experimente weisen darauf hin, dass Krankheiten wie Multiple Sclerose (MS) amyotrope laterale Sclerose (ALS) oder andere neurodegenerative Krankheiten, die zur Beschädigung oder Atrophie von Nervenprozessen führen, mit den hier beschriebenen Verbindungen behandelt werden können. Ausserdem können traumabedingte Nervenschäden ebenfalls durch die hier beschriebenen Verbindungen regeneriert werden. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können parenteral für
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die systemische Verteilung oder lokal an der Stelle des verletzten oder beschädigten Nervs verabreicht werden. Die hier bereitgestellten Verbindungen oder Zusammensetzungen können mit irgend einem pharmazeutisch akzeptablen Füllstoff oder Trägerstoff formuliert werden.
Wenn die angestrebte Verwendung der Verbindungen die Behandlung von Krankheiten des ZNS (z.B. Ischämie, Trauma und Tumoren) des Hirns oder anderer Bereiche des ZNS (z.B. der Retina) ist, können sie so gemacht werden, dass sie in Kontakt mit dem Gewebe des ZNS treten und zwar durch direkte Infusion in das ZNS oder die Rückenmarksflüssigkeit, Konjugation mit einem Molekül, welches natürlich in das ZNS eindringt, durch Reduktion der Gesamtlänge der Polypeptidkette und Zurückbehalten der biologisch aktiven Stelle oder durch Erhöhen der Lipophilie der Verbindungen, z.B. durch geeignete Aminosäuresubstitutionen.
Wirksame molare Verhältnisse von PDGF zu IGF liegen voraussichtlich zwischen 1:500 und 100:1, vorzugsweise zwischen 1:250 und 50:1 und speziell bevorzugt zwischen 1:100 und 25:1. Wirksame Dosen sind voraussichtlich 0.001 ng bis 1,000 (ig an aktiven Verbindungen pro Tag und verletztem, beschädigtem oder atrophiertem Nerv.
Andere Ausführungsformen werden von den folgenden Ansprüche umfasst.
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TABELLE 1
FAKTOREN, VON DENEN BERICHTET WIRD, DASS SIE DIE NERVEN-REGENERATION VERBESSERN
FAKTOR
Nervenwachstumsfaktor (NGF) (nerve growth factor)
Ziliar neutropher Faktor (CNTF)
(Ciliary neuronotrophic factor)
Motorischer Nervenwachstumsfaktor (MNGF) (motor nerve growth factor)
Fibronectin Laminin
Neuralzellen-Adhäsionsmolekül (N-CAM)
N-Cadherin
Fibrin
Fibronectin
Hormone Oestrogen
Testosteron
Thyroidhormon
Corticotropin
Org 2766
Insulin
Katalase
Saurer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (aFGF) Basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) Forskolin
Von der Glia abgeleiteter Protease-Inhibitor (GdNPF) (Glia-derived protease inhibitor)
GM-1 Ganglioside
Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor (Insulinlike growth factor)
Isaxonin Leupeptin
Muskel-Basallamina (Muscle basel lamina)
Pyronin
Konditionierende Verletzung (conditioning lésion) Elektrische Stimulierung de Medinaceli Technik
TYP DES WIRKUNGSMECHANISMUS
Neuronotropher Faktor (NTF)
NTF
NTF
Neurit-fördernder Faktor (NPF) (Neurite-promoting factor)
NPF
(?)NPF
(?)NPF
Matrix Faktor (MF)
MF (Vorläufer)
Metabolisch (?) erhöhte Protein Synthese Metabolisch (?) erhöhte Protein Synthese Metabolisch (?) erhöhte Protein Synthese Metabolisch (?) erhöhte Protein Synthese Metabolisch (?) erhöhte Protein Synthese Metabolisch (?) erhöhte Protein Synthese Schutz vor Peroxidschädigung (?)NTF (?)NTF
Erhöhte Proteinsynthese (?)NTF
(?)
(?)NTF
Erhöhter axonaler Transport, erhöhte Polymerisierung von Tubulin
Verhindert traumatische Degeneration
(?) NPF (?) NTF
beschleunigt Wallersche Degeneration (wallerian degeneration)
Frühere Wallersche Degeneration (?)
setzt traumatische Degeneration herab
Claims (7)
1. Verwendung von Plättchen-Wachstumsfaktor, der zu einer Reinheit von mindestens 90 Gew.-% gereinigt ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung des Wachstums eines Säugetier-nervs.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Medikament unter
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Verwendung eines zweiten, das Nervenwachstum fördernden Faktors, der nicht Plättchen-Wachstums-faktor ist, hergestellt wird.
3. Venwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte zweite Faktor ein Wachstumsfaktor ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Wachstumsfaktor ein Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor I, Insulinähnlicher Wachstumsfaktor II oder Insulinähnlicher Wachstumsfaktor III ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor I ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor I und der genannte Plättchen-Wachstumsfaktor in einem physiologisch annehmbaren Träger zusammengemischt sind.
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