CH674806A5 - - Google Patents

Description

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CH 674 806 A5

Beschreibung

Die Erfindung betrifft einen Stützkörper für das chirurgische Verbinden, insbesondere die Anastomose, von Organen in einem lebenden Körper. Als Anastomose bezeichnet man das chirurgische Verbinden zweier Organe, welche normalerweise nicht miteinander verbunden sind.

Der erfindungsgemässe Stützkörper zeichnet sich durch besonders hohe Sicherheit aus. Er muss nach der Operation nicht entfernt werden, sondern wird durch die Körperflüssikeit des lebenden Körpers schnell aufgelöst.

Stützkörper werden beim chirurgischen Verbinden von Organen in einem lebenden Körper, insbesondere wenn die Verbindung durch Nähen bewerkstelligt wird, selten verwendet. Dagegen werden sie häufig verwendet, wenn die Verbindung durch Kleben bewerkstelligt wird. Beispielsweise geht man beim Verkleben von Haut gewöhnlich so vor, dass der Operierende die aufgeschnittene Wunde zuerst mit den Fingern oder mit einem Stützkörper und/oder anderen Instrumenten richtig schliesst, danach ein aus Poyäthylenterephthalat oder dgl. bestehendes Gewebestück, welches auf eine Breite von 1,5 cm und eine Länge, welche wenig grösser als die Länge der Wunde ist, zurechtgeschnitten ist, auf die Oberfläche der Wunde auflegt und schliesslich einen Klebstoff daraufträufelt, um ein Verkleben des Gewebes mit der Haut zu bewirken.

Es sind auch Fälle bekannt, wenn auch nur experimenteller Art, wo Stützröhrchen zum Verkleben von Blutgefässen verwendet wurden. Das Stützröhrchen bestand dabei aus einem synthetischen Polymer, wie Polyglykolsäure, welches sich im lebenden Körper zersetzt: Es wurde in die beiden zu verbindenden Enden des Blutgefässes eingeschoben. Dann wurde ein Klebstoff auf die so verbundenen Endoberflächen der Blutgefässe aufgebracht.

Im Falle der Herstellung einer Naht, können durch die Verwendung eines Stützkörpers, welcher in röhrenförmige Organe, wie Blutgefässe, Verdauungsorgane, Drüsen usw., zu der Zeit, wo diese Organe anastomosiert oder verbunden werden, eingeführt wird, die zu vernähenden Teile in der gewünschten Anordnung fixiert werden. Dies ermöglicht eine sichere und genaue Ausführung der gewünschten Naht. Bei der praktischen chirurgischen Durchführung sind wegen der Feinheit der Operationsstelle jedoch eine lange Zeitdauer und sehr geschickte Hände des Operierenden notwendig.

Um diese Probleme zu lösen und die Chirurgie zu erleichtern, wurde die Verwendung eines Klebstoffes an Stelle der Naht vorgeschlagen. Bei Verwendung eines Klebstoffes nimmt die Notwendigkeit der Verwendung eines Stützkörpers zu. Wird nun aber ein röhrenförmiger Stützkörper in einem Organ eines lebenden Körpers verwendet, so kann dieser nach dem chirurgischen Eingriff nicht wieder entfernt werden; er muss daher im Organ durch die Körperflüssigkeit leicht aufgelöst werden können. Insbesondere bei Blutgefässen besteht die Gefahr, dass um Fremdkörper im Blutgefäss herum Thrombose entsteht. Es ist daher wesentlich, dass der Stützkörper möglichst schnell aufgelöst wird. Die oben erwähnten, in vivo zersetzbaren Polymere, wie Polyglykolsäure, lösen sich sehr langsam auf und erzeugen daher ein hohes Thromboserisiko. Um dieses zu vermeiden wurde schon versucht, die mit Blut in Kontakt tretende Oberfläche des Stützkörpers mit einem antithrombotischen Mittel zu behandeln. Es wurde jedoch nie über einen erfolgreichen Versuch berichtet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Stützkörpers für das chirurgische Verbinden, insbesondere die Anastomose, von Organen in einem lebenden Körper, welcher nach dem chirugischen Eingriff nicht entfernt zu werden braucht, sondern von der Körperflüssigkeit im Organ schnell aufgelöst wird und der darüber hinaus sicher in der Anwendung ist.

Der erfindungsgemässe Stützkörper ist nun dadurch gekennzeichnet, dass er aus mindestens einem Monosaccharid und/oder mindestens einem Oligosaccharid und/oder mindestens einem Polysaccharid oder aus Polyvinylpyrrolidon besteht.

Besonders geeignet sind Mischungen aus mindestens einem Monosaccharid und mindestens einem Polysaccharid, aus mindestens einem Oligosaccharid und mindestens einem Polysaccharid sowie aus mindestens einem Monosaccharid, mindestens einem Oligosaccharid und mindestens einem Polysaccharid, insbesondere aber die erstgenannte Mischung.

Die erwähnten Mischungen weisen folgende Vorteile auf:

1. Die Zerbrechlichkeit von Monosacchariden, Oligosacchariden und deren Mischungen infolge ihrer hohen Kristallinität wird durch die polymeren Eigenschaften des Polysaccharids kompensiert.

2. Wenn die erwähnten besonders geeigneten Mischungen, welche mindestens ein Polysaccharid enthalten, auch in Abwesenheit von Wasser, über den Schmelzpunkt des Monosaccharids, Oligosaccharids oder deren Gemisches erhitzt werden, schmelzen sie zu einer sirupartigen viskosen Masse, welche beim Abkühlen erstarrt. Dieser Vorgang ist reversibel.

Die erfindungsgemäss einsetzbaren Monosaccharide entsprechen der allgemeinen Formel CnH2nOn, worin n 3 bis 10 bedeutet, und werden entsprechend dem Wert von n eingeteilt in Triosen, Tetrosen, Pentosen, Hexosen, Heptosen, Octosen, Nonosen und Decosen. Glucose und Fructose sind typische Beispiele für Hexosen. Sie sind für Injektionen allgemein zugelassen, so dass bei ihrer Auflösung durch das Blut im Blutgefäss keinerlei Sicherheitsprobleme auftreten. Für den erfindungsgemässen Einsatz sind sie daher die bevorzugten Monosaccharide.

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CH 674 806 A5

Als Monosaccharide sind erfindungsgemäss auch Derivate von Monosacchariden, z.B. Zuckersäuren, wie die durch Oxydation von Glucose erhältliche Gluconsäure; Zuckeralkohole, wie die durch Reduktion von Glucose erhältlichen D-Sorbit und D-Mannit; Xylit, wie er durch Reduktion von Xylose erhältlich ist; usw. Von diesen sind für den erfindungsgemässen Einsatz D-Sorbit, D-Mannit und Xylit be-5 sonders geeignet, weil diese auch beim Erhitzen bis zum Schmelzen stabil sind, keine für Zucker eigentümliche Bräunungsreaktion zeigen und pharmakologisch für Injektionen zugelassen sind.

Oligosaccharide werden entsprechend der bei ihrer Hydrolyse entstehenden Anzahl Monosaccharid-Mioleküle eingeteilt in Dibis Decasaccharide. Disaccharide, wie Maltose, Lactose und Saccharose sowie Trisaccharide, wie Raffinose und Melecitose, werden als Nahrungsmittelbestandteile eingesetzt. Sie 10 sind die bevorzugten Oligosaccharide, welche erfindungsmäss mit grossem Sicherheitsgrad eingesetzt werden können.

Erfindungsgemäss einsetzbare Polysaccharide sind solche mit Nährwert, wie Stärke, Glykogen, Dex-tran, Pullulan, Inulin usw. , sowie ihre Derivate, wie Hydroxyäthylstärke. Von diesen werden Hydroxy-äthylstärke und Dextran gewöhnlich als Blutersatzmittel verwendet. Sie werden für einen erfindungsge-15 mässen Einsatz bevorzugt, da sie bei Stützkörpern, welche für eine Verwendung in Blutgefässen bestimmt sind, einen besonders hohen Sicherheitsgrad aufweisen.

Beim Einsatz einer Mischung aus zwei oder mehr Monosaccharid-, Oligosaccharid- und/oder Poly-saccharid-Komponenten hängt das Mischungsverhältnis von der Form, der Grösse und dem Einsatzort des Stützkörpers ab.

20 Beispielsweise nimmt bei einer Mischung eines Monosaccharids und eines Polysaccharids bei zunehmendem Anteil an Monosaccharid die Tendenz zu einer Verminderung der Viskosität der geschmolzenen Mischung zu. Dementsprechend wird das daraus hergestellte geformte Produkt härter und zerbrechlicher, während die Löslichkeit im Blut zunimmt. Die Mischungsverhältnisse können daher gut entsprechend den übrigen Bedingungen, wie Dicke, Form und Grösse des herzustellenden Stützkörpers und 25 dessen Einsatzort, gewählt werden.

Bei der Herstellung von Stützkörpern unter Verwendung eines Monosaccharids, eines Oligosaccharids oder eines Gemisches der beiden als Ausgangsmaterial, können, da diese Saccharide wie oben erwähnt durch Erwärmen geschmolzen werden können, dieselben Techniken Anwendung finden, wie sie allgemein für die Herstellung von Glasröhren oder Glasplatten aus geschmolzenem Glas angewendet wer-30 den, oder aber diese können durch Giessen zu der gewünschten Form, wie Röhren, Halbzylinder, Platten usw., verarbeitet werden.

Bei der Verwendung von Polysacchariden oder Polyvinylpyrrolidon als Ausgangsmaterial kann die gewünschte Formgebung in der Weise erfolgen, dass man das Ausgangsmaterial mit Wasser in eine sirupartige Masse überführt und diese anschliessend vergiesst und trocknet oder aber sie in einem nicht-35 wässrigen Lösungsmittel koaguliert.

Bei Verwendung von Gemischen aus Monosaccharid und Polysaccharid, aus Oligosaccharid und Polysaccharid, oder aus Monosaccharid, Oligosaccharid und Polysaccharid als Ausgangsmaterial kann wiederum entsprechend der bei der Herstellung von Glasröhren und Glasplatten üblichen Technik vorgegangen werden, da die erwähnten Mischungen, auch in Abwesenheit von Wasser, durch Erwärmen 40 zu sirupartigen viskosen Massen aufgeschmolzen werden können.

In allen Fällen kann die Formgebung durch erneutes Aufschmelzen des einmal geformten Stützkörpers und erneutes Formen wiederholt werden, so dass Stützkörper der gewünschten Form und Grösse leicht hergestellt werden können.

Stützkörper, welche aus den erwähnten Ausgangsmaterialien ohne Verwendung von Wasser geformt 45 werden, sind im allgemeinen hart und zerbrechlich, so dass bei ihrer Handhabung und Lagerung vorsichtig vorzugehen ist. Zur Verstärkung des Stützkörpers kann eine Substanz, welche einen hohen Sicherheitsgrad aufweist und einen weichmachenden Effekt ausübt, z.B. Wasser, dem Ausgangsmaterial vor dem Verformen zugesetzt und/oder beim Trocknen im Stützkörper belassen werden. Falls notwendig, können der weichmachenden Substanz verschiedene Arten pharmazeutisch annehmbarer Substanzen 50 zugesetzt werden.

Soll die Auflösung des Stützkörpers in der Körperflüssigkeit verzögert werden, so kann eine Substanz, welche in Wasser schwer löslich ist und auf den lebenden Körper keine die Gesundheit beeinträchtigende Wirkung ausübt, dem Stützkörper im Verlaufe seiner Herstellung beigefügt oder auf die Oberfläche des fertigen Stützkörpers aufgetragen werden. Besonders geeignet ist Eigelblecithin. 55 Der erfindungsgemässe Stützkörper kann jede gewünschte Form, wie Röhre, Halbzylinder, Platte usw., aufweisen, doch ist die Röhrenform für die praktische Verwendung am besten geeignet. Die notwendigen Abmessungen, wie Länge, Dicke usw., können vom Fachmann ohne weiteres bestimmt werden.

Beispiel 1 (Formung des Stützkörpers)

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Es wurden verwendet:

- als Monosaccharide: Glucose, Fructose, D-Sorbit und Xylit (alle nach Japanischer Pharmakopoe),

- als Polysaccharide: Hydroxyäthylstärke (HES) (nicht nach Japanischer Pharmakopoe) und Dextran 40.

65 Das Monosaccharid und das Polysaccharid gemäss Tabelle 1 wurden in einem Glasbehälter gemischt.

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Die Luft in dem Glasbehälter wurde durch Stickstoff ersetzt und das Gemisch nach und nach auf einem Oelbad erhitzt. Beim Erreichen des Schmelzpunktes des Monosaccharids schmolz das Polysaccharid ebenfalls, und das Gemisch verwandelte sich in eine sirupartige Schmelze.

Wie aus der Technik der Herstellung feiner Glasröhren aus geschmolzenem Glas bekannt, wurde das Ende einer Glasröhre in die sirupartige Schmelze eingetaucht, anschliessend wieder herausgezogen und die anhaftende Schmelze rasch gestreckt, wobei eine Röhre mit einem äusseren Durchmesser von 4 mm und einem inneren Durchmesser von 2 mm gebildetet wurde. Die Röhre wurde in Stücke von 10 mm Länge geschnitten. Diese wurden in einem ein Trocknungsmittel enthaltenden Gefäss aufbewahrt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

Tabelle 1

Nr.

Monosaccharid

Polysaccharid

Farbe

1

Glucose

HES

braun

2

Glucose

Dextran 40

braun

3

Fructose

HES

braun

4

Fructose

Dextran braun

5

D-Sorbit

HES

farblos

6

D-Sorbit

Dextran 40

farblos

7

Xylit

HES

farblos

8

Xylit

Dextran farblos

Beispiel 2 (Löslichkeit des Stützkörpers)

Als Bestätigung, dass der Stützkörper innert kurzer Zeit, vorzugsweise in weniger als 10 Minuten, aufgelöst wird, wurde folgender Test durchgeführt.

Zwei Silikonröhren wurden mittels der nach Beispiel 1 erhaltenen Stützkörper verbunden. Danach wurden die verschiedenen in Tabelle 2 aufgeführten Flüssigkeiten bei einer Temperatur von 37,5 °C mit einer Durchflussrate von etwa 200 ml/min mittels einer Schlauchpumpe (von Furue Science Co., Ltd.) durch die verbundenen Röhren durchgepumpt. Der Auflösungszustand der Stützkörper wurde bis zürn Zeitpunkt, wo der Stützkörper völlig aufgelöst war, beobachtet.

Die Resultate sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

In allen Fällen wurde der Stützkörper innert kurzer Zeit aufgelöst. Es wurde beobachtet, dass er nach und nach von innen nach aussen aufgelöst wurde, wobei während der Auflösung weder ein Bruch des Stützkörpers noch eine Verstopfung der Flüssigkeitszirkulation stattfand.

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CH 674 806 A5

Tabelle 2

Nr.

Zirkulierende Flüssigkeit

Stützkörper Nr. (Beispiel 1)

Zeitdauer bis zur Auflösung des Stützkörpers

1

Ringer-Lösung*

1

6 min 36 sek

2

Ringer-Lösung*

2

6 min 56 sek

3

Ringer-Lösung*

3

6 min 15 sek

4

Ringer-Lösung*

4

7 min 06 sek

5

Ringer-Lösung*

5

6 min 24 sek

6

Ringer-Lösung*

. 6

7 min 13 sek

7

Ringer-Lösung*

7

5 min 58 sek

8

Ringer-Lösung*

8

6 min 46 sek

9

Dextran 70-Injektionslösung*

1

7 min 14 sek

10

Dextran 70-lnjektionslösung*

2

6 min 42 sek

11

Dextran 70-lnjektionslösung*

3

6 min 37 sek

12

Dextran 70-lnjektionslösung*

4

7 min 02 sek

13

Dextran 70-lnjektionslösung*

5

5 min 49 sek

14

Dextran 70-lnjektionslösung*

6

6 min 39 sek

15

Dextran 70-lnjektionslösung*

7

6 min 26 sek

16

Dextran 70-lnjektionslösung*

8

7 min 25 sek

17

Frisches Hundeblut

1

7 min 20 sek

18

Frisches Hundeblut

2

6 min 58 sek

19

Frisches Hundeblut

3

7 min 16 sek

20 •

Frisches Hundeblut

4

7 min 43 sek

21

Frisches Hundeblut

5

6 min 45 sek

22

Frisches Hundeblut

6

7 min 23 sek

23

Frisches Hundeblut

7

6 min 57 sek

24

Frisches Hundeblut

8

7 min 52 sek

* Hergestellt nach der Japanischen Pharmakopoe

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Beispiel 3 (Verzögerung der Auflösung des Stützkörpers)

Ein Gramm gereinigtes Eigelblecithin (nicht nach Japanischer Pharmakopoe) wurde in 10 ml Chloroform 45 aufgelöst, und die nach Beispiel 1 hergestellten Stützkörper wurden in diese Lösung eingetaucht. Eine Minute später wurden die Stützkörper herausgenommen und im Vakuum getrocknet.

Die Löslichkeit der mit dem Eigelblecithin beschichteten Stützkörper wurde im Vergleich mit den Testmethoden Nr. 5 und 21 des Beispiels 2 getestet. Die Resultate zeigen, dass die zur Auflösung des Stützkörpers notwendige Zeitdauer wesentlich verlängert wurde, nämlich auf 9 min 31 sek im Falle der Metho-50 de von Nr. 5 und auf 10 min 05 sek im Falle der Methode von Nr. 21.

Wie in Beispiel 2 wurde der Stützkörper nach und nach von innen nach aussen aufgelöst, wobei während der Auflösung weder ein Bruch des Stützkörpers noch eine Verstopfung der Flüssigkeitszirkulation stattfand.

Als Nebeneffekt wurde der Einfluss der Luftfeuchtigkeit auf den Stützkörper vermindert. Der unbe-55 schichtete Stützkörper war sehr hygroskopisch und benötigte besondere Vorsicht bei der Handhabung und Lagerung. Dagegen zeigte der beschichtete Stützkörper an der Oberfläche keine Klebrigkeit, auch wenn er der Luft ausgesetzt blieb.

Claims (6)

Patentansprüche 60

1. Stützkörper für das chirurgische Verbinden von Organen in einem lebenden Körper, dadurch gekennzeichnet, dass er aus mindestens einem Monosaccharid und/oder mindestens einem Oligosaccharid und/oder mindestens einem Polysaccharid oder aus Polyvinylpyrrolidon besteht.

2. Stützkörper nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysaccharid Dextran 65 oder Hydroxyäthylstärke ist.

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3. Stützkörper nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Monosaccharid Glucose, Fructose, Gluconsäure, D-Sorbit, D-Mannit oder Xylit ist.

4. Stützkörper nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er aus einem Gemisch aus mindestens einem Monosaccharid und mindestens einem Polysaccharid besteht.

5. Stützkörper nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er röhrenförmig ausgebildet ist.

6. Stützkörper nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er mit Eigelblecithin beschichtet ist.

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