CH665636A5

CH665636A5 - Nitrodiaryl-sulfoxyd-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH665636A5
Application number: CH878/85A
Authority: CH
Inventors: Janos Dr Kreidl; Peter Dr Turcsanyi; Bela Dr Stefko; Jozsef Dr Bakos; Laszlo Dr Szotyori; Balint Dr Heil; Ida-Juhasz Deutsch; Jenoe Szilbereky
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1984-02-29
Filing date: 1985-02-26
Publication date: 1988-05-31
Also published as: NL8500548A; ATA59385A; FR2560191B1; HU195949B; IT8519662A0; AT395004B; FI850801A0; BE901829A; FR2560191A1; DE3506954A1; FI850801L; JPS615063A; SE8500962D0; DK89085A; DK89085D0; SE8500962L; GB2155469A; IT1185523B; GB2155469B; CA1262146A

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue Nitrodiaryl-sulfoxyd-Deriva-te sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)

worin

R' für Halogen oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und

R2 für Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-oder Phenylthiogruppe steht, die gegebenenfalls durch Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert sein kann.

Die neuen Verbindungen sind pharmazeutisch wirksam und können insbesondere in der Veterinärmedizin, vorzugsweise als Antihelmintikum, zum Beispiel als Nematizid, gegen Bandwürmer usw. verwendet werden. Die Verbindungen haben darüber hinaus auch eine pestizide, insbesondere in-sektizide und akarizide sowie fungizide und antimikrobielle Wirkung und sind auch herbizid wirksam.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind ferner wertvolle Intermediäre in der Herstellung anderer, neuer und bekannter, biologisch aktiver aromatischer Sulfoxydderiva-te, zum Beispiel Benzimidazole und substituierte Diamino-sulfoxyde mit antihelmintischer und fungizider Aktivität, zum Beispiel Oxfendazol. Diese Derivate können aus den er-findungsgemässen Verbindungen durch Umsetzung mit Aminen, anschliessender Reduktion und Kuppeln mit einem Carbaminsäurederivate hergestellt werden.

Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in den Ansprüchen 3 und 4 definiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu. In der Formel der bisher bekannten, auch eine Nitrogruppe enthaltenden Diarylsulfoxyde befindet sich die Nitrogruppe an dem einen Phenylring, bezogen auf die Sulfoxydgruppe, nicht in Metastellung, und auch die Art, Anzahl und Stellung der übrigen Substituenten ist anders als im Falle der er-findungsgemässen Verbindungen; eine Verbindung mit metaständiger Nitrogruppe war bekannt, jedoch wies sie sonst keine Substituenten auf. Diese von den erfindungsgemässen Verbindungen etwas abweichenden Diarylsulfoxyde werden im allgemeinen mit einem anderen Verfahren als dem hier angegebenen, nämlich durch Oxydation der entsprechenden Diarylsulfide (Ber. 41, 2836 (1908); J.Am.Chem.Soc. 70, 1381 (1948)).

In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für Halogenatom wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise Chloratom. Die Q-Q-Alkoxygruppen R1 und R2 können gerade oder verzweigt sein, als Beispiele seien die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert. -Butoxy-, i-Butoxy-, n-Pentoxy-, i-Pento-xy-, n-Hexoxy- und i-Hexoxygruppe genannt; die Methoxy-gruppe ist bevorzugt. Wenn R2 für eine Alkylgruppe mit 1-6

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Kohlenstoffatomen steht, so handelt es sich um eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, i-Bu-tyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl- und i-Hexylgruppe.

Das Alkalimetallatom M in der allgemeinen Formel (III) kann ein Natrium- oder Kaliumatom sein.

In den allgemeinen Formeln (II) und (V) sind unter den Halogenatomen X1 und X2 Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, vorzugsweise Chloratome, zu verstehen.

Die Intermediären der allgemeinen Formel (V) sind ebenfalls neue Verbindungen und sind Gegenstand des Anspruchs 5.

Diese Intermediären der Formel V können hergestellt werden, indem man Arylsulfonylhalogenide der allgemeinen Formel (II)

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worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X1 für Halogen steht, mit einem Alkalisulfit reduziert, das erhaltene Arylsulfinat der allgemeinen Formel (III)

worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und M für ein Alkalimetall steht, hydrolysiert und der erhaltene Arylsulfmylsäure der allgemeinen Formel (IV)

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worin die Bedeutung von R' die gleiche wie oben ist, oder ein Arylsulfinat der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von R1 und M die gleiche wie oben ist, mit einem anorganischen Säurechlorid umsetzt.

Die Reduktion der Arylsulfonylhalogenide der Formel II mit einem Alkalimetallsulfit wird zweckmässig in wässrigem Medium vorgenommen, wobei das Alkalisulfit im Über-schuss, vorzugsweise in einer Menge von auf ein Mol Aryl-sulfonylhalogenid bezogen, 1,1-4 Mol eingesetzt wird. Die Reduktion kann bei etwa 20-35 C, vorzugsweise 22-28 C, vorgenommen werden, und zwar zweckmässig unter schwach basischen Bedingungen, bei einem pH-Wert zwischen 7 und 9, insbesondere 7,5 und 8,5. Die Einstellung dieses pH-Wertes kann dadurch erfolgen, dass man gleichzeitig mit dem Alkalisulfit oder vor dessen Zugabe das Hydrogen-carbonat oder Carbonat zweckmässig des gleichen Alkalimetalls, das auch im Sulfit enthalten ist, zusetzt. Diese basischen Verbindungen fungieren gleichzeitig als Säureakzeptor. Das Alkalihydrogencarbonat, -carbonat beziehungsweise -hydroxyd kann dem Reaktionsgemisch in fester Form, in Form einer gesättigten Lösung oder in beiden Formen gleichzeitig zugesetzt werden.

Die Säurebehandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird vorzugsweise mit einer starken Mineralsäure. insbesondere mit konzentrierter wässriger Salzsäure, Schwefelsäure usw. vorgenommen. Die Säure wird vorzugsweise im Überschuss eingesetzt. Die nach der Hydrolyse erhaltenen Arylsulfonylsäuren der allgemeinen Formel (IV) sind hochrein (wenigstens 98%ig) und ausserordentlich stabil, im grossen Gegensatz zu den früher bekannt gewordenen, mit einem anderen Verfahren hergestellten Arylsulfm-säuren. Auch die Ausbeute bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) ist ausgesprochen hoch und übersteigt die der bisher bekanntgewordenen Verfahren (Houben-Weyl, Band 9, S. 307).

Sowohl die Arylsulfinate der allgemeinen Formel (III) wie auch die Arylsulfinsäuren der allgemeinen Formel (IV) können mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt werden; in beiden Fällen entstehen die entsprechenden Arylsulfmyl-halogenide der allgemeinen Formel (V). Als Halogenierungsmittel können anorganische oder organische Halogenierungsmittel verwendet werden. Als anorganische Halogenierungsmittel kommen zum Beispiel die Halogenverbindungen des Schwefels und Phosphors beziehungsweise deren Halo-gen-Sauerstoff-Verbindungen in Frage. Als Beispiele seien Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosgen, Phosphorpen-tachlorid, Phosphoroxychlorid sowie Phosphoroxychlorid zusammen mit Chlor genannt. Als organische Halogenierungsmittel können zum Beispiel Chloride organischer Säuren, zum Beispiel Oxalylchlorid, verwendet werden. Die Arylsulfonylhalogenide der allgemeinen Formel (V) sind neue Verbindungen und wesentlich stabiler als die bisher bekannten, abweichend substituierten Arylsulfmylhalogenide.

Zur Umsetzung der Verbindungen (V) mit den Verbindungen (VI) kann als Metallhalogenid mit Lewissäurecharakter jeder bei der Friedel-Crafts-Acylierung übliche Katalysator verwendet werden; Aluminiumtrichlorid ist bevorzugt. Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann ohne zwischenzeitliche Isolierung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt werden, lediglich der Überschuss des Halogenierungsmittels ist vorher zu entfernen. Auf 1 Mol Arylsulfinylhalogenid der allgemeinen Formel (V) rechnet man im allgemeinen 1,1-1,8 Mol Lewissäure. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 0 und 80 C, vorzugsweise zwischen 25 und 42 C, vorgenommen werden.

Mit den erfindungsgemässen Verfahren können die Nit-ro-diaryl-sulfoxyde der allgemeinen Formel (I) in hochreiner Form (wenigstens 98%ig) und in sehr guter Ausbeute (bezogen auf die entsprechende Arylsulfinsäure 90-96%ig, bezogen auf das entsprechende Arylsulfonylhalogenid etwa 95%ig) hergestellt werden. Die einzelnen Arbeitsgänge der erfindungsgemässen Verfahrens sind auch in industriellem Massstabe einfach ausführbar.

Die Reaktionsgemische können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Extrahieren, Filtrieren, Eindampfen, Ausfällen mit Wasser, mit Lösungsmittel beziehungsweise durch Entfernen des Überschusses des Reagens, durch Dekantieren usw. aufgearbeitet werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren. Der Kreis der zum Umkristallisieren verwendeten Lösungsmittel wird von der Löslichkeit und den Kristallisationseigenschaften der zu kristallisierenden Substanz bestimmt.

Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten, inerten, nichttoxischen festen und/oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe können zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Olivenöl, verwendet werden. Die Wirkstoffe können zu den üblichen

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Darreichungsformen, zum Beispiel festen Formulierungen (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln wie zum Beispiel Hartgelatinekapseln, Pillen, Suppositorien)

oder flüssigen Formulierungen (zum Beispiel mit Öl oder Wasser bereitete Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirup, Weichgelatinekapseln, mit Öl oder Wasser bereitete injizierbare Lösungen oder Suspensionen) formuliert werden.

Die Menge der festen Trägerstoffe kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, eine Dosiereinheit enthält vorzugsweise 25 mg bis 1 g Trägerstoff. Die Formulierungen können gegebenenfalls in der Arzneimittelindustrie übliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druk-kes, Puffer, Duft- und Geschmacksstoffe enthalten. Die Formulierungen können ferner gegebenenfalls weitere, pharmazeutisch wirksame bekannte Verbindungen enthalten, ohne dass eine synergistische Wirkung eintritt. Die Formulierungen werden zweckmässig in Dosiereinheiten bereitet, die der gewünschten Verabreichungsform entsprechen. Die Herstellung der Formulierungen kann mittels der üblichen Methoden erfolgen, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Bestandteile oder durch Auflösen. Die Formulierungen können weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen (zum Beispiel sterilisiert) werden.

Zur Verwendung als Pestizide können die Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) in die üblichen Formulierungen, zum Beispiel Lösungen, Emulsionen, lösliche Pulver, Suspensionen, Stäubemittel, Aerosole, Suspensions- und Emulsionskonzentrate, Beizmittel überführt werden. Mit den Wirkstoffen können natürliche und synthetische Stoffe imprägniert werden, sie können zusammen mit Polymeren und Überzugsmassen zu Mikrokapseln verarbeitet werden. Die Formulierungen können mit Brennsätzen versehen sein, zum Beispiel Rauchpatronen, -dosen und -spiralen. Die Wirkstoffe können auch in warm oder kalt verstäubbaren ULV-Prä-paraten verwendet werden.

Die Pestiziden Mittel können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, zum Beispiel, indem man die Wirkstoffe mit Trägerstoffen, d.h. flüssigen Lösungsmitteln, unter Druck stehenden verflüssigten Gasen und/oder festen Trägerstoffen vermischt und gegebenenfalls oberflächenaktive Stoffe, d.h. Emulgiermittel und/oder Dispergiermittel und/ oder Schaumbildungsmittel zu dem Gemisch gibt. Wird als Streckmittel z.B. Wasser verwendet, so können auch organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel eingesetzt werden.

Als flüssige Lösungsmittel kommen im wesentlichen die folgenden in Frage: aromatische Verbindungen, zum Beispiel Xylol, Toluol oder Alkylnaphthaline, chlorierte aromatische oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chlorbenzol, Chloräthylen oder Methylenchlorid, aliphatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Cyclohexan oder Paraffine wie Mineralölfraktionen, ferner Alkohole, zum Beispiel Butanol oder Glycol beziehungsweise deren Äther und Ester, Ketone, zum Beispiel Aceton, Methyläthyl-keton, Methylisobutylketon oder Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, Dimet-hylsulfoxyd und Wasser. Unter verflüssigten gasförmigen Trägerstoffen sind hier Stoffe zu verstehen, die bei normaler Temperatur und normalem Druck gasförmig sind, zum Beispiel Aerosoltreibgase wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, Butan, Propan, Stickstoff und Kohlendioxyd. Als feste Trägerstoffe kommen natürliche Gesteinsmehle, zum Beispiel Kaolin, Tonerde, Talkum, Kreide, Quarz, Attapulgit, Mont-morillonit oder Diatomeenerde sowie synthetische Gesteinsmehle wie hochdisperse Kieselsäure, Aluminiumoxyd und

Silikate in Frage. Als feste Trägerstoffe für Granulate können verwendet werden: z.B. gebrochene und fraktionierte natürliche Gesteine wie Calcit, Marmor, Bimsstein, Sepiolith, Dolomit sowie synthetische Granulate aus anorganischen und organischen Mehlen sowie Granulate aus organischem Material wie Sägemehl, Kokosnussschalen, Maiskolben und Tabakstengeln; als Emulgier- und/oder schaumerzeugende Mittel kommen in Frage: z.B. nichtionogene und anionische Emulgatoren, wie Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxy-äthylenfettalkoholäther, wie Alkylaryl-polyglycoläther, Alk-ylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfonate sowie Eiweisshydro-lysate; als Dispergiermittel kommen in Frage: z.B. Lignin-sulfitablaugen und Methylcellulose.

Es können in den Formulierungen Haftmittel wie Carb-oxymethylcellulose, natürliche und synthetische pulvrige, körnige oder latexförmige Polymere verwendet werden, wie Gummi arabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat.

Die erfindungsgemässen Mittel können ferner Farbstoffe wie anorganische Pigmente, zum Beispiel Eisenoxyd, Titanoxyd, Ferrocyanblau und organische Farbstoffe, wie Alizarin-, Azo- und Metallphthalocyaninfarbstoffe und Spurennährstoffe wie Salze von Eisen, Mangan, Bor, Kupfer, Kobalt, Molybdän und Zink enthalten.

Die Mittel enthalten im allgemeinen 0,1-95 Gew.-%, vorzugsweise 0,5-90 Gew.-% Wirkstoff.

Die Wirkstoffe können in den handelsüblichen Formulierungen oder in Form der aus diesen bereiteten anwendungsfertigen Zubereitungen verwendet werden.

Die aus den handelsüblichen Formulierungen zubereiteten Anwendungsformen enthalten im allgemeinen zwischen 0,000 000 1 und 95 Gew.-%, vorzugsweise 0,01-10 Gew.-%, Wirkstoff.

Die Anwendung erfolgt in einer der jeweiligen Formulierungsart entsprechenden Weise.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Natrium-4-chlor-3-nitro-benzolsulfinat

Zu der Lösung von 24 g Natriumhydrogencarbonat in 340 ml Wasser werden 71,8 g (0,57 Mol) festes wasserfreies Natriumsulfit gegeben. Zu der homogenen Lösung gibt man bei 23-25 °C gleichmässig innerhalb von 2 Stunden ein Gemisch aus 58,4 g (0,228 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfo-nylchlorid und 24 g Natriumhydrogencarbonat. Nach Beendigung der Dosierung wird das Gemisch 4 Stunden lang bei 23-25 °C gerührt, mit 200 ml Toluol versetzt und bei 35 °C weitere 15 Minuten lang gerührt. Dann wird das Gemisch auf 23-25 °C abgekühlt und filtriert. Das abfiltrierte Produkt wird an der Luft getrocknet. Man erhält 56 g Natrium-4-chlor-3-nitro-benzolsulfinat, das (Bestimmung mit Kaliumpermanganat) einen Reinheitsgrad von 85% hat. Die restlichen 15% sind Wasser. Ausbeute: 90%.

Beispiel 2

4-Chlor-3-nitro-benzolsulfinsäure

Das gemäss Beispiel 1 hergestellte Natriumsalz wird bei 40 °C in 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur filtriert. Zu dem auf 10-15 °C abgekühlten Filtrat gibt man unter kräftigem Rühren 100 ml konzentrierte wässrige Salzsäure. Dann wird auf 5 °C gekühlt, filtriert und das abfiltrierte Produkt bei einer Temperatur von unter 40 °C getrocknet. Man erhält 43 g weisse kristalline 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfinsäure, die bei 102-103 °C schmilzt. Reinheitsgrad: 99%.

Die Ausbeute, bezogen auf das Sulfonylchlorid, beträgt 85% der Theorie.

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Beispiel 3

Phenyl- ( 4-chlor-3-nitro-ph'enyl ) -sulfoxyd a) 36 g (0,1625 Mol) der gemäss Beispiel 2 hergestellten 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfinsäure, 75 ml Benzol und 15,1 ml Thionylchlorid werden miteinander vermischt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gekocht und dann im Vakuum bei Temperaturen von unter 60 °C destilliert. Der Rückstand wird mit 25 ml Benzol versetzt und das Lösungsmittel erneut entfernt. Dies wird noch einmal wiederholt. Zu dem Rückstand (40 g rohes 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfi-nylchlorid, nd24 = 1,6240) werden 20 ml Dichloräthan und dann unter Kühlen bei einer Temperatur von weniger als

40 C 28,2 g (0,21 Mol) Aluminiumchlorid gegeben. Bei 40 C setzt man innerhalb einer halben Stunde 35 ml Benzol zu und rührt das Gemisch dann bei 40 °C 2 Stunden lang. Schliesslich wird das Gemisch mit 50 ml Benzol verdünnt, auf ein Gemisch aus 100 g Eis und 50 ml Wasser gegossen, dann die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Benzol gewaschen. Die mit der Wasehflüssigkeit vereinigte organische Phase wird mit 5 g Kohle geklärt, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 45 g (96%) weisses Phenyl-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-sul-foxyd, das bei 86-87 °C schmilzt. Reinheit (HPL-chromato-graphisch): 98%.

b) 36 g (0,1625 Mol) der gemäss Beispiel 2 hergestellten

4-Chlor-3-nitro-benzolsulfinsäure, 20 ml Dichloräthan, 13,5 ml (22 g, 0,185 Mol) Thionylchlorid und 0,1 ml Tri-äthylamin werden miteinander vermischt. Die Sulfinsäure geht unter Gasentwicklung in Lösung. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang auf 50 °C erwärmt, dann auf

5-10 C gekühlt, und zu der Lösung werden 28,2 g (0,21 Mol) Aluminiumchlorid gegeben, wobei durch Kühlung dafür Sorge zu tragen ist, dass die Temperatur nicht über 40 °C steigt. Dann wird das Gemisch bei 40 °C innerhalb einer halben Stunde mit 35 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 40 °C noch 2 Stunden lang gerührt, dann mit 50 ml Benzol verdünnt und auf ein Gemisch aus 100 g Eis und 50 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Phasen werden mit 5 g Kohle geklärt, filtriert und im Vakuum stark eingeengt. Wenn die Substanz auszufallen beginnt, wird das Benzol bei atmosphärischem Druck mit Methanol abgetrieben, wobei das Reaktionsgemisch etwa 60-70 ml Methanol enthalten soll. Dann lässt man das Reaktionsgemisch langsam auskühlen. Bei 40-50 C beginnt die Kristallausscheidung. Wenn das Produkt bereits eine dicke Kristallsuspension bildet, lässt man bei 40-50 C langsam 100 ml Wasser der gleichen Temperatur einfliessen. Die lockere, feinverteilte Suspension wird unter ständigem Rühren langsam auf 15-20 °C abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält

45 g der Titelverbindung, die in allen physikalischen Eigenschaften mit dem Produkt gemäss Variante a) übereinstimmt.

Beispiel 4

Phenyl- (4-chlor-3-nitro-phenyl)-sulfoxyd

23 g (0,08 Mol) des gemäss Beispiel 1 hergestellten 84,7%igen Natrium-4-chlor-3-nitro-benzolsulfinats werden in 50 ml Benzol gelöst. Zu der Lösung wird innerhalb von 9C Minuten bei einer Temperatur von weniger als 30 °C unter ständigem Rühren das Gemisch von 9,2 ml (0,112 Mol) Phosphortrichlorid und 10 ml Benzol gegeben. Dann wird das Gemisch bei 22-25 °C noch 2,5 Stunden lang gerührt und die benzolische Lösung des Sulfmylchloridderivates dekantiert oder abgesaugt. Die Lösung wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Vom Rückstand werden noch zweimal je 20 ml Benzol abdestilliert. Das blassgelbe, ölartige

Sulfinylchloridderivat (nD24 = 1,6250) wird mit 18 ml Benzol verdünnt. Die erhaltene Lösung wird bei einer Temperatur von weniger als 15 °C zu der Suspension von 11,34 g (0,085 Mol) Aluminiumchlorid in 18 ml Benzol gegeben. 5 Nach dem Zusatz lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 40 °C ansteigen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden lang. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 25 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten io benzolischen Phasen werden mit Aktivkohle geklärt, filtriert und dann im Vakuum eingedampft. Man erhält 21 g (95%) Phenyl-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-sulfoxyd, das bei 86-87 qC schmilzt.

15 Beispiels

(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-(4-methylphenyl)-sulfoxyd-Die gemäss Beispiel 3 hergestellten etwa 40 g 4-Chlor-3-nitro-benzol-sulfinylchlorid werden von Benzol und Thionylchlorid befreit und dann bei 20 °C unter Kühlung mit 100 ml Toluol und dann mit 28,2 g (0,21 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 35 °C 90 Minuten lang gerührt und dann auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 42 g (87%) der Titelverbindung, die bei 82-84 °C schmilzt.

Beispiel 6

( 4-Chlor-3-nitro-phenyl)-(4-chlorphenyl) -sulfoxyd Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man statt Toluol Chlorbenzol verwendet und das Reaktionsgemisch bei 50 °C 4 Stunden lang rührt. Man erhält die Titelverbindung, die bei 110-112 °C schmilzt, in einer Ausbeute von 89%.

Beispiel 7

Phenyl- ( 4-methoxy-3-nitro-phenyl) -sulfoxyd 4-Methoxy-3-nitro-benzolsulfonylchlorid (Schmelzpunkt: 66 °C) wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit Natriumsulfit reduziert, und das erhaltene Natrium-4-me-thoxy-3-nitro-benzolsulfinat wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung, die bei 135-137 °C schmilzt, in einer Ausbeute von 88%.

Beispiel 8

2-Chlor-5-nitro-benzolsulfinsäure 312 g (4,7 Mol) Chlorsulfonsäure und 79 g (0,5 Mol) 4-Chlor-nitrobenzol werden miteinander vermischt. Das Reaktionsgemisch wird bei 130 °C 6 Stunden lang gerührt,

dann auf unter 10 °C gekühlt und langsam in 750 ml Eiswasser eingegossen. Bei Raumtemperatur wird filtriert. Das auf dem Filter befindliche Produkt wird mit etwa 2 Liter Wasser säurefrei gewaschen. Das rohe 2-Chlor-5-nitro-benzolsulfo-nylchlorid wird ohne zwischenzeitliche Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt. 118 g (0,935 Mol) wasserfreies Natriumsulfit und 20 g Natriumhydrogencarbonat werden in 250 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 23-25 °C innerhalb einer Stunde das rohe 2-Chlor-5-ni-tro-benzolsulfonylchlorid und 20 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei der angegebenen Temperatur 2 Stunden lang gerührt, dann mit 200 ml Toluol versetzt, weitere 15 Minuten lang gerührt und dann bei 25 °C filtriert. Das abfiltrierte Produkt wird mit 100 ml Toluol gewaschen.

Das erhaltene Natrium-2-chlor-5-nitro-benzolsulfinat wird bei 40 °C in 400 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 65 200 ml Toluol verrührt und die Toluolphase nach dem Filtrieren der Lösung abgetrennt. Die wässrige Phase wird auf 10 °C gekühlt, mit 100 ml konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert

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und dann getrocknet. Man erhält 61 g 2-Chlor-5-nitroben-zolsulfmsäure, die bei 128-130 C schmilzt. Die auf 4-Chlor-nitrobenzol bezogene Ausbeute beträgt 55%. Das Produkt hat eine (mit Kaliumpermanganat bestimmte) Reinheit von 98%.

Beispiel 9

Phenyl- ( 2-chlor-5-nitro-phenyl ) -sulfoxyd 36 g (0,1625 Mol) 2-Chlor-5-nitro-benzolsulfinsäure, 60 ml Benzol und 36 ml Thionylchlorid werden miteinander vermischt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gekocht und dann auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet; statt des Benzols wird zum Verdünnen und Extrahieren jedoch Dichloräthan verwendet. Man erhält 40 g (85%) weisses, mikrokristallines Phenyl-(2-chIor-5-ni-tro-phenyl)-sulfoxyd, das bei 150-152 C schmilzt. Das Produkt hat eine (HPL-chromatographisch bestimmte) Reinheit von 97%.

Beispiel 10 4-(4-Chlor-3-nitro-benzolsulfinyl)-bifenyl Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man statt Toluol Biphenyl verwendet. Man erhält die Titelverbindung, die bei 98-99 °C schmilzt, in einer Ausbeute von 90%.

Beispiel 11

4-[ ( 4-Chlor-3-nitro-phenylthio)-phenyl]-(4-chlor-3-nitro-phenyl ) -sulfoxyd

36 g (0,1625 Mol) der gemäss Beispiel 2 hergestellten 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfinsäure, 35 ml Benzol, 10,5 ml (0,143 Mol) Thionylchlorid und 0,1 g wasserfreies Eis-en(III)chlorid werden eine Stunde lang gekocht. Zu der auf unter 40 C gekühlten Lösung werden 28,2 g (0,21 Mol) Aluminiumchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 40 "C 2 Stunden lang gerührt und dann auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Öl wird in kochendem Aceton gelöst, die Lösung mit wässrigem Methanol versetzt, das sich abscheidende Öl erneut in kochendem Aceton gelöst und erneut mit wässrigem Methanol ausgefällt. Der ölige Teil wird abgetrennt und durch Zusatz von Aceton kristallisiert. Man erhält 11,4 g (30%) der Titelverbindung, die bei 144-146 °C schmilzt.

Beispiel 12

( 4-Chlor-3-nitro-phenyl)-(4-methoxyphenyl)-sulfoxyd Aus dem gemäss Beispiel 3b) erhaltenen Reaktionsgemisch, welches das 4-Chlor-3-nitrobenzol-sulfinylchlorid enthält, wird durch Vakuumdestillation das Thionylchlorid entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Dichloräthan und 21,6 g Anisol versetzt und das Gemisch auf —5 °C gekühlt. Dann setzt man portionsweise 33,4 g Aluminiumchlorid zu, wobei darauf zu achten ist, dass die Temperatur nicht über 20 CC ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird bei 20 °C 4 Stunden lang stehen gelassen, dann in 300 ml Eiswasser gegossen, mit Dichloräthan extrahiert und die organische Phase im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 46,5 g (92%) der Titelverbindung, die bei 124-126 °C schmilzt.

Beispiel 13

( 4-Chlor-3-nitro-phenyl)-( 4-ßuorphenyl) -sulfoxyd Aus etwa 40 g des gemäss Beispiel 3 hergestellten rohen 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfonylchlorid werden Benzol und Thionylchlorid entfernt. Dann werden 90 ml Fluorbenzol und anschliessend unter Kühlung 33,6 g Aluminiumchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 55 C 5 Stunden lang gerührt und dann auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet mit dem Unterschied, dass das Verdünnen mit Benzol unterbleibt. Man erhält 42 g (86%) der Titelverbindung, die bei 84-85 C schmilzt.

Beispiel 14

( 4-Bromphenylj-(4-chlor-3-nitrophenyl j-sulfoxyd

Zu etwa 40 g des gemäss Beispiel 3 hergestellten rohen 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfmylchlorids werden 100 ml Brombenzol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren mit 33,6 g Aluminiumchlorid versetzt, dann bei 50 C drei Stunden lang gerührt und schliesslich auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet mit dem Unterschied, dass nach dem Eingiessen in Eiswasser Benzol zugesetzt und der Überschuss des Brombenzols durch Destillation bei 30-40 Torr Druck und 60-70 C entfernt wird. Man erhält 54,5 g (93%) der Titelverbindung, die bei 138-140 °C schmilzt.

Beispiel 15

( 4-Chlorphenyl)-(2-chlor-5-nitro-phenyl)-sulfoxyd

36 g (0,1625 Mol) der gemäss Beispiel 8 hergestellten 2-Chlor-5-nitro-benzolsulfinsäure werden auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise zu 2-Chlor-5-nitrobenzolsulfinylchlo-rid umgesetzt. Das Chlorid wird von Benzol und Thionylchlorid befreit, mit 100 ml Chlorbenzol und anschliessend unter Kühlung mit 28,2 g Aluminiumchlorid versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 55 °C 5 Stunden lang gerührt und auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet mit dem Unterschied, dass das Verdünnen mit Benzol erst nach dem Eingiessen in Eiswasser erfolgt. Man erhält 44 g (86%) der Titelverbindung, die bei 142-144 °C schmilzt.

Beispiel 16

( 4-Àthoxy-3-nitrophenyl)-phenyl-sulfoxyd

Man arbeitet auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise, verwendet aber als Ausgangssubstanz 4-Äthoxy-3-nitro-ben-zolsulfonylchlorid, stellt aus diesem auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise durch Reduktion mit Natriumsulfit in 70%iger Ausbeute Natrium-4-äthoxy-3-nitrobenzolsulfinat her und verarbeitet dieses weiter auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise. Man erhält die Titelverbindung in 86%iger Ausbeute. Schmp.: 119-121 °C.

Beispiel 17

l-( 4-Bromphenyl)-4-( 4-chlor-3-nitro-phenylsulfinyl) -benzol

Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man statt Toluol 4-Brombiphenyl verwendet. Man erhält die Titelverbindung, die bei 173-175 °C schmilzt, in 80%iger Ausbeute.

Beispiel 18

( 4-Chlor-3-nitro-phenyl)-(4-methylthiophenyl)-sulfoxyd

Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise, verwendet statt Toluol jedoch Thioanisol.

Beispiel 19

l-( 4-Nitrophenyl) -4- ( 4-chlor-3-nitro-phenylsulfinyl) -benzol

Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man statt Toluol 4-Nitrobifenyl verwendet. Man erhält die Titelverbindung, die bei 220-222 °C schmilzt, in 50%iger Ausbeute.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

c

Claims

665 636

PATENTANSPRÜCHE 1. Nitrodiarylsulfoxyde der allgemeinen Formel umsetzt und das erhaltene Arylsulfinylhalogenid der allgemeinen Formel (V)

on sox
2

worin •

R' für Halogen oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht und

R2 für Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-oder Phenylthiogruppe steht, die gegebenenfalls durch Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert sein kann, zusammen mit festen und/oder flüssigen Streck- und Trägerstoffen.

2. Phenyl-(4-chlor-3-nitrophenyl)-sulfoxid, (4-Chlor-3-nitrophenyl)-(4-methylphenyl)-sulfoxyd, (4-Chlor-3-nitro-phenyl)-(4-chlorphenyl)-sulfoxyd, Phenyl-(4-methoxy-3-ni- 20 trophenyl)-sulfoxyd, Phenyl-(2-chlor-5-nitrophenyl)-sulfo-xyd, (4-Chlor-3-nitrophenyl)-4-biphenylyl-sulfoxyd, (4-Chlor-3-nitrophenyl)-4-methoxyphenyl-sulfoxyd, (4-Chlor-3-nitrophenyl)-4-fluorphenyl-sulfoxyd, 4-Bromphe-nyl-(4-chlor-3-nitrophenyl)-sulfoxyd, 4-Chlorphenyl-(2-chlor-5-nitrophenyl)-sulfoxyd, (4-Äthoxy-3-nitrophenyl)-phenyl-sulfoxyd, l-(4-Bromphenyl)-4-(4-chlor-3-nitrophe-nylsulfmyl)-benzol, l-(4-Nitrophenyl)-4-(4-chlor-3-nitrophe-nylsulfonyl)-benzol, 4-[(4-Chlor-3-nitrophenylthio)-phenyl]-4-chlor-3-nitrophenyl)-sulfoxyd nach Anspruch 1. 30
3

665 636

nem Halogenierungsmittel umsetzt und das erhaltene Aryl-sulfinylhalogenid der allgemeinen Formel (V)

0.

worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X2 für Halogen steht, in Gegenwart eines Metallhalogenidkata-lysators mit Lewissäureeigenschaften mit Benzolderivaten der allgemeinen Formel (VI)

worin die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist, zur Reaktion bringt.

3. Verfahren zur Herstellung von Nitrodiarylsulfoxyden der allgemeinen Formel (I)

worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X2 für Halogen steht, in Gegenwart eines Metallhalogenidkata-lysators mit Lewissäureeigenschaften mit Benzolderivaten der allgemeinen Formel (VI)

(VI)

worin die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist, zur Reaktion bringt.
4. Verfahren zur Herstellung von Nitrodiarylsulfoxyden der allgemenen Formel (I)

(I)

35

(I)

worin 40

R1 für Halogen oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht und

R2 für Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-oder Phenylthiogruppe steht, die gegebenenfalls durch Halo- « gen und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Arylsulfonylhalo-genide der allgemeinen Formel (II)

worin

R1 für Halogen oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht und

R2 für Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-oder Phenylthiogruppe steht, die gegebenenfalls durch Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Arylsulfonylhalo-genide der allgemeinen Formel (II)

(II)

worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X1 für Halogen steht, mit einem Alkalisulfit reduziert, das erhaltene Arylsulfinat der allgemeinen Formel (III)

50

(II)

02N

S02M

(III)

55

worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X' für Halogen steht, mit einem Alkalisulfit reduziert, das erhaltene Arylsulfinat der allgemeinen Formel (III)

60

worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und M für ein Alkalimetall steht, mit einer Säure behandelt, das erhaltene Arylsulfinylderivat der allgemeinen Formel (IV)

(III)

65

(IV)

worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und M

für ein Alkalimetall steht, mit einem Halogenierungsmittel worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist, mit ei-
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

0.

worin

R' für Halogen oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht und

X2 für Halogen steht, als Zwischenprodukt im Verfahren gemäss Anspruch 3 oder Anspruch 4.

5 V""

(I)

M

(V)

worin 10

R1 für Halogen oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht und

R2 für Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-oder Phenylthiogruppe steht, die gegebenenfalls durch Halo- 15 gen und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
6. Arzneimittelpräparate, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin

R1 für Halogen oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht und

R2 für Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-oder Phenylthiogruppe steht, die gegebenenfalls durch Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert sein kann, zusammen mit pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
7. Pestizide Mittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

o
8. Mittel gemäss Anspruch 7, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie in Anspruch 13 ist, in einer Konzentration von 0,1-95 Gew.-%.