CH656799A5 - Antiseptische, pharmazeutische praeparate mit erhoehter entzuendungshemmender wirkung fuer aeussere anwendung, und verfahren fuer ihre herstellung. - Google Patents
Antiseptische, pharmazeutische praeparate mit erhoehter entzuendungshemmender wirkung fuer aeussere anwendung, und verfahren fuer ihre herstellung. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft stabile, antiseptische, pharmazeutische Präparate mit erhöhter entzündungshemmender Wirkung — also einer Doppelwirkung — , für äussere Anwendungszwecke, die für die Behandlung von primären und sekundären Infektionen, also für die Therapie der mit Entzündung begleiteten Hautkrankheiten geeignet sind, und Verfahren für ihre Herstellung.
Salben, die Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Oxytetracyclin, Neomycin, Gentamycin, usw.) oder Antiseptika (z.B. Clioquinolum: 5-Chlor-8-hydroxy-7-iodo-chinolin, He-xachlorophen: 2,2'-dihydroxy, 3,3',5,5',6,6'-hexachlor-diphenylmethan, usw.) als Wirkstoff enthalten, werden weitgehend für die Therapie unterschiedlicher Hautinfektionen eingesetzt. Diese Präparate hemmen aber nur die Bakterien, welche die Infektion selbst verursachen, und bleiben gegen die sekundäre Entzündung wirkungslos.
Bei der Behandlung von Hautentzündungen, besonders in chronischen Fällen, wird die antibakterielle Therapie mit entzündungshemmenden, hautpsächlich Corticosteroid enthaltenden Salben ergänzt.
Die Anwendung von Salbenkombinationen, die ein antibakterielles Mittel und zusätzlich ein Corticosteroid, z.B. Chlorocid-HR (antibakterielle Komponente: Chloramphenicol, Corticosteroid Komponente: Hydrocortison), Tetran-HydrocortisonR (antibakterielle Komponente: Oxytetracyclin, Corticosteroid Komponente: Hydrocortison), Prednisolon-.^ (antibakterielle Komponente: 5-Chlor-8-hydroxy-7-iodo-chinolin, Corticosteroid Komponente: Prednisolon), oder ein Antimycoticum und ein Corticosteroid, z.B. Pima-fucortR (antimycotische Komponente: Pimaricin, Corticosteroid Komponente: Hydrocortison), MicosolonR (antimycotische Komponente: l-[2,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlor-benzyl-oxy)-phenethyl]-imidazol, Corticosteroid Komponente: 21-Deoxy-21-(4-methyl-piperazino)-prednisolon-hydrochloric, usw.) enthalten, kann in der Therapie von Hautentzündungen und anderen Hauterkrankungen, z.B. Eczemen, als ein grosser Fortschritt betrachtet werden, selbst wenn diese Doppelzweck Kombinationen die Grundprobleme der Einkomponententherapie nicht zufriedenstellend lösen konnten.
Diese Probleme können im Folgenden zusammengefasst werden:
R Ungarische Schutzmarke, chemische Bezeichnung des Wirkstoffes in Klammern.
Das antibakterielle Spektrum der Antibiotika dieser Präparate ist ziemlich schmal. So ist die Oxytracyclin Komponente der Tetran-HydrocortisonR Salbe gegen solche Gram negative Bakterien, wie die Pseudomonas, Proteus und Klebsiella Stämme, und Gram positive Bakterien, wie Sta-phylococcus aureus und Streptococcus Stämme, und die Chloramphenicol Komponente der Chlorocid-HR Salbe weit nicht aktiv genug.
Ausserdem wird bei der Anwendung aller Antibiotikum enthaltenden dermatologischer Präparate prompt Resistenz entwickelt, was zur Folge hat, dass nicht nur die erhoffte Heilung des Patienten verbleibt, sondern auch noch die Proliferation von resistenten, pathogenen Bakterien gefördert wird (Antibiotics and Chemotherapy, Churchill Livingstone Press, London, 1981, S. 306).
Da diese Präparate ziemlich schwache Antimycotika sind, kann ihre Anwendung auch zu der erhöhten Proliferation der dermatologischen, mycotischen Population führen (Richtlinien zu der Präskription pharmazeutischer Präparate, Medicina Verl., Budapest, 1980, S. 479). Nach Benützen solcher Präparate kann oft Hautallergie beobachtet werden.
Das antibakterielle Spektrum der Aminoglycosid-Anti-biotika (z.B. Neomycin, Gentamycin, usw.) ist zwar relativ breiter, sie sind aber wieder viel toxischer, als die früheren Präparate, sie greifen die Nieren und den Gehörsinn an, was selbst bei lokaler Anwendung grösserer Mengen schon nachweisbar ist.
Was die dermatologische Anwendung der Antiseptika, so von 5-Chlor-8-hydroxy-7-iodo-chinolin (Clioquinolum), eines Breitspektrum-Präparates, betrifft, so wird sie durch seine Hautirritation und Allergie hervorrufenden Eigenschaften, die auf sein Jodgehalt zurückzuführen sind, begrenzt, es kann jodsensitiven Patienten überhaupt nicht verabreicht werden (Martindale: Extra Pharmacopoea, The Pharmaceutical Press, London, 1977, Seiten 27,72 und 823; JAMA 201,1009 (1967); JAMA 202, 710 (1967); Arch. Derm. 106, 335 (1972)), ausserdem beschmutztes Kleider und Wäsche. Die Nebenwirkungen der Antiseptika, die meist ziemlich toxisch sind, können auch nicht ausser Acht gelassen werden, da mit einer Hautadsorption gerechnet werden muss. So wurde jüngst gefunden, dass Hexachloro-phen ernst das Nervensystem beschädigen kann [JAMA 240, 513 (1973); J. Clin. Pathol. 34.25 (1981); Lancet 1982/1 87, 91].
Es ist eine weitere ungünstige Eigenschaft der Antibiotika und solcher anderer antibakterieller Mittel, wie Hexach-lorophen, Jod, Mercuri-Verbindungen usw., dass sie als Nebenwirkung allergisieren und Hautentzündung verursachen. Diese Gefahr wird umso ausgesprochener, da eczematose Patienten sowieso viel sensitiver gegen allergische Entzündungen sind (Polysensibilisation).
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Salben, die Antimycotica enthalten, sind im allgemeinen recht schwache antibakterielle Mittel, sowohl allein als in Kombination (PimafucortR, MycosolonR, usw.), so ist ihr antibakterielles Spektrum viel enger, folglich können sie nur nach Labortests, die die mycotische Infektion bestätigen, verabreicht werden.
In dermatologischen Salben sind die entzündungshemmenden Komponenten meist Corticosteroide. Lokal verabreicht sind sie vorzügliche Therapeutika, leider schwächen sie aber die Hautresistenz gegen Bakterien, Fungi und Viren, was früher oder später zu sekundären Infektionen, Pusteln und eiternden Prozessen führt, wenn sie auf die entzündete Haut aufgetragen werden. Ausserdem treten wegen des hohen Corticoid Gehaltes auch noch systemische Nebenwirkungen, die charakteristisch für synthetische Steroide sind, auf.
Die obgenannten dermatologischen Kombinationen können auch deshalb nicht als modern betrachtet werden, weil in den meisten von ihnen die Aktivität der eingesetzten Steroide schwächer ist, als die der neulich synthetisierten Verbindungen, ausserdem ist ihre Anwendung nur dann angebracht, wenn vorher der pathogene Microorganismus identifiziert worden ist. Da die dermatologische Behandlung im allgemeinen auf ambulantärer Basis durchgeführt wird, wird Kultivation nur selten ausgeführt, folglich kann der Erfolg einer Behandlung nie im voraus gesagt werden. All die obigen Präparate können eventuell in Hypersensitivitätsfäl-len Jucken, Urticaria, Hautirritation, brennende Haut, ma-culopapulöses Exanthem (Chlorocid-HR) hervorrufen (Richtlinien für Rezeptschreiben, Medicina Verlag, Budapest, 1980, S. 128).
Ziel der Erfindung ist ein stabiles, lokal anwendbares, antiseptisches und entzündungshemmendes pharmazeutisches Präparat, das frei von den obigen Nachteilen ist, und auch in jenen Fällen eingesetzt werden kann, wo die obigen Präparate die Patienten nicht heilen konnten.
Es wurde gefunden, dass die antiseptische und entzündungshemmende Wirkung von lokal anwendbaren Präparaten, die vorteilhaft 0.025—0.25 Gew.-% 9a-Fluoro-llß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Triamcinolon-acetonid) und 0.25—2.5 (Gew.-%) l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -digluconat (Chlorohexidin-dihydrochlorid oder -digluconat) enthalten, signifikant höher ist, als die Wirkung bekannter Präparate, und dass sie erfolgreich für die Behandlung von primären und sekundären Dermatosen mit adjuvanten Entzündungen, wie Eczema nummuläre, microbiale, Mycoticum cruris, impetiginosum, Dyshydrosis, Intertrigo, Pemphigus vulgaris, und Superinfektionen, wie kontakte Dermatitis, eingesetzt werden können.
Gegenstand der Erfindung sind stabile, lokal anwendbare pharmazeutische Präparate mit antiseptischer und erhöhter entzündungshemmender Wirkung und ein Verfahren für ihre Herstellung, wobei 9a-Fluoro-l lß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion und l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -digluconat in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:50 vermischt, und mittels in der Pharmazie allgemeine benützten Hilfsstoffen oder Trägern, mit an sich bekannten Arzneimittel-Herstellungsmethoden in solche pharmazeutische Fertigprodukte, wie Salben, Syrupe, vaginale Tabletten und unterschiedliche Formulierungen verarbeitet werden, die 0.05 — 0.25 Gew.-% 9a-Fluoro-l lß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion und 0.25 — 2.5 Gew.-% l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -digluconat als Wirkstoff enthalten.
Die Wirkstoffe der pharmazeutischen Kombinationen der gegenwärtigen Erfindung sind an sich bekannte Verbindungen, Chlorohexidin-dihydrochlorid oder -digluconat kann mit dem in ungarischer Patentschrift No. 175 371 und Triamcinolon-acetonid mit dem in ungarischer Patentschrift No. 163 145 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Wird der entsprechende Chlorohexidin Salz und Triamcinolon-acetonid in den obigen Konzentrationen kombiniert, so entsteht eine neue, lokal anwendbare pharmazeutische Komposition, die aktiver ist als frühere Präparate, ausserdem ist sie sicherer und einfacher. Aufgrund des weiteren antibakteriellen Spektrums dieser Präparate wird während der Behandlung keine Resistenz entwickelt. Was die eventuellen Nebenwirkungen unserer Kompositionen betrifft,
sind sie weit schwächer als die von Handelspräparaten ähnlicher Indikation.
Bei dem Kombinieren des Triamcinolon-acetonids mit dem entsprechenden Chlorohexidin Salz entsteht gemäss der Erfindung eine Komposition, die unerwarteterweise — aufgrund der klinischen Erprobungsberichte — die erfolgreiche dermatologische Behandlung von Patienten ermöglicht, die mit den früheren, konventionellen Behandlungen entweder ungeheilt oder nur teilweise geheilt wurden. Mittels Senkung der Bakterienzahl an der Hautoberfläche, kombiniert mit einer sekundären, entzündungshemmenden Wirkung, hemmt Chlorohexidin die Entwicklung einer adjuvanten, bakteriellen Infektion in chronischen Hautentzündungsfällen, folglich sichert es günstigere, entzündungshemmende Wir-kungsumstände für Triamcinolon-acetonid an der eczematö-sen Hautoberfläche.
Die Wirksamkeit des Kombinationspräparates der Erfindung wird an einer Salbe, die 0.1% Triamcinolon-acetonid und 1 % Chlorohexidin-dihydrochlorid enthält, und gemäss Beispiel 1 und 3 dargestellt worden ist, demonstriert.
1. Klinische Erprobung
1.1 Offene, präliminäre Untersuchung Zahl der Probanden: 17
Diagnose: Eczema dyshidrosiforme (11 Fälle)
Pemphigus vulgaris (6 Fälle).
Bei den Patienten blieb frühere, konventionelle Therapie erfolglos.
Auswertung: es gab keine Refrakterfälle, die Wirkung war prompt, apparent und progredierte zu einem vollständig symptomfreien Zustand des Patienten. Keine Nebenwirkungen waren nachweisbar.
1.2 Doppelblinde klinische Erprobung
Die Referenz-Substanz, die als Kontrolle benützt wurde, enthielt nur Triamcinolon-acetonid (0,1 Gew.%). Beide Salben, also diejenige, welche Chlorohexidin-dihydrochlorid und Triamcinolon-acetonid, und diejenige, die allein Triamcinolon-acetonid enthielt, wurden mit identischen Salbenbasen hergestellt, und mit einer Code-Nummer bezeichnet. So wusste weder der Arzt, noch der Proband, welches von beiden Präparaten benützt wurde. Die Code-Nummer wurde nur nach beendeter Erprobung enthüllt. Die Präparate wurden für die Behandlung von solchen Hautinfektionen benützt, die symmetrisch am Körper lagen. Es wurde los gezogen um zu entscheiden, welche von beiden Seiten mit welchem Präparat zu behandeln.
Zahl der Probanden: 30 Diagnose: Eczema nummuläre (19 Fälle),
Eczema mycoticum (3 Fälle),
Eczema impetiginosum (3 Fälle),
Diyshidrosis (5 Fälle).
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Die Testergebnisse wurden mit der segmentalen Methode ausgewertet. Die Daten, die mit dem Kombinationspräparat erzielt wurden, waren, mit denjenigen von Handelspräparaten verglichen, signifikant (p = 0,05).
Keine Nebenwirkungen waren nachweisbar.
Auswertung: In sowohl der offenen wie der doppelblinden Untersuchung erwies sich die Salbe, die Chlo-rohexidin-dihydrochlorid und Triamcinolonacetonid enthielt, als eine therapeutisch wertvolle Komposition, selbst in Dermatosen, wo die konventionelle Therapie erfolglos blieb. Weder Nebenwirkungen noch allergisierende Effekte waren nachweisbar, nicht einmal in Einzelfallen.
Nach Meinung der Untersucher kann die Kombination in folgendem Indikationsgebiet eingesetzt werden: bei allen Eczemen, wo bakterielle und mycotische Faktoren von primärer und sekundärer Bedeutung sind, also in Eczema nummuläre, microbiale, Mycoticum cruris, impetiginosum, Dyshidrosis, Intertrigo, Pemphigus vulgaris, usw. Unser Kombinationspräparat ist moderner und hat günstigere Eigenschaften, als Präparate ähnlicher Indikationsgebiete, wie Prednisolon JR, Tetran-HydrocortisonR, Chlorocid HR und Myco-solonR.
2. Klinische Erprobung
Die Salbenkombination der Erfindung wurde dermatologisch-klinisch an insgesamt 71 Patienten erprobt. Die Verteilung der Probanden gemäss ihrer Diagnose:
s Eczema bacteriale 18
Eczema mycoticum 13
Eczema contactum 6
Eczema endogenes 1
Eczema ronicosum 2
io Balanoposthitis candida 3
Ulcus cruris 3
Acne pustulosa 7
Dyshidrosis mani 7
Dyshidrosis pedis 8
15 Dermatitis intertriginosa 1
Kultivierung oder mikroskopische Teste wurden in 20 von 71 Fällen vorgenommen, und folgende Pathogene waren nachweisbar: Staphylococcus aureus, Kelbsiella, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Candida 20 albicans, Epidermophyta fungi. Die Patienten wurden früher mit bekannten Präparaten behandelt, die in 53 von 71 Fällen (74.6%) fehlschlugen.
Die Ergebnisse der Therapie, die mit konventionellen Handelspräparaten, vor der Behandlung mit unserer Salben-25 kombination, erhalten wurden, sind in Tabelle 1 zusammen-gefasst.
Tabelle 1
Vorbehandlung mit Handelspräparaten
Produkt
Wirksamkeit
Zahl der Fälle
Salben:
Ung. borosal., Ung. antisepticum*, Ung. Tetran®, Ung. Diachylon salie. (Pharmacopoea Hungarica VI), Ung. Alum. acet. tart. (Pharmacopoea Hungarica VI), Mycosolon®, Ftorocort®, Tetran-Hydrocortison®, Fenistil® gel
Lösungen:
keine Wirkung
Sol. Castellani*, Sol. tricolor*, Fungifen " Sol.
Weitere Formulierungen:
Prednisolon® Tabi., Trypsin® Pulver, Oxycort® Spray
Salben:
Lorinden " , Lorinden A®, Mycosolon®, Pimafucin®, Ung. antisepticum*, Ung. salic. 10%
schwache oder mittelmässige
Wirkung
Weitere Formulierungen:
Sol. Castellani*, Tetran® Talcum Salben:
Ung. Diachylon salic.*. Ung. Alum. Acet. tart. (Pharmacopoea Hungarica VI), Canesten®, Ftorocort5 Lorinden A Chlorocid-H "
mittelmässige Wirkung
Lösungen:
Sol. Castellani*, Spir, salic.*, Sol. tricolor*, Fungifen® Solutio
Flucinar-N" Salbe Verschlechterung
31
(55,35%)
8
(14,28%)
11
(3,57%)
2
(3,57%)
5
Tabelle 1 (Fortsetzung)
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Produkt
Wirksamkeit
Zahl der Fälle
Ung. borosalic.* Salbe ungenügende
Wirkung
*Formulae Normales (Fo-No., V. Hungarica, Medicina Verlag, Budapest, 1967)
Fenistil (Dimethindenum maleinicum)
Ftorocort (Triamcinolon-acetonid)
Fungifen (Pentachlorophenol)
Mycosolon (Mazipredonum hydrochloricum und Miconazolum)
Oxycort (Oxytetracyclin und Hydrocortison)
Pimafucin (Pimaricin)
Trypsin (Trypsinum und Procain-hydrochloricum)
Canesten (Chlortrimazol)
Flucinar-N (Flucinolum acetonidum und neomycinum)
Lorinden A (Flumethazonum pivalicum und Acid, salicylicum).
1
(1 ™
Werden die obigen Patienten (71) mit der Salbenkombination der Erfindung behandelt, so erwies sich diese Therapie erfolgreich in den meisten Fällen (95%).
Auswertung der Therapie, die mit der Salbenkombination der Erfindung vorgenommen wurde, mittels Schätzung der Änderungen, die in den 5 Hauptsymptomen auftraten: Die Symptome (Krustenbildung, Eitern, Hyperämie,
2o Schmerz, Jucken, neue pustulente Infiltration) wurden mit Indikatoren, die ihre Schwere charakterisieren, bezeichnet: 1 = symptomfrei, 2 = schwach, 3 = mittelmässig, 4 = schwer. Kontrolluntersuchungen wurden vor, unter und nach der Behandlung durchgeführt. Die perzentuelle Inzi-25 denz, bzw. Änderung der Symptome ist mittels Indikatoren, die ihre Schwere charakterisieren, in Tabelle 2 zusammenge-fasst.
Tabelle 2
Behandlung mit der Salbenkomination der Erfindung
BEOBACHTUNGSPERIODE DER SYMPTOME
VERTEILUNG DER SYMPTOME IN %
schwer (4)
mittelmässig (3)
schwach (2)
symptomfrei (1)
Krustenbildung
Vor der Behandlung
23,7
51,5
22,2
2,6
Kontrolle 1
4,6
45,8
39,7
9,9
Nach beendeter Behandlung
2,9
1,5
4,4
91,2
Eitern
Vor der Behandlung
38,2
39,7
19,2
2,9
Kontrolle 1
7,6
47,9
29,8
14,7
Nach beendeter Behandlung
1,5
1,5
11,8
85,2
Hyperämie
Vor der Behandlung
38,4
51,4
7,3
2,9
Kontrolle 1
14,7
54,1
28,2
3,0
Nach beendeter Behandlung
2,9
4,4
17,6 -
75,1
Schmerz
Vor der Behandlung
19,5
32,3
20,3
27,9
Kontrolle 1
5,2
34,4
28,2
32,2
Nach beendeter Behandlung
-
4,4
1,5
94,1
Jucken
Vor der Behandlung
29,5
38,2
29,4
2,9
Kontrolle 1
14,3
32,1
28,2
25,4
Nach beendeter Behandlung
1,4
2,9
3,4
92,3
Tabelle 2 demonstriert, dass nach beendeter Behandlung die fünf repräsentativen Symptome (Krustenbildung, Eitern, Hyperämie, Schmerz, Jucken) in den meisten Probanden (95.3%) beträchtlich gelindert, bzw. aufgehoben wurden (95.3% = der Durchschnitt der schwachen Formen der repräsentativen Symptome + symptom-freie Fälle).
Nebenwirkungen wurden nur in 3 Patienten beobachtet, bei zweien schwache Hauttrocknung und bei einem Pusteln.
Die Wirksamkeit der Salbenkombination kann am besten daran ermessen werden, dass während nur 25.4% der Probanden auf die frühere, konventionelle Therapie reagierten, besserte sich der Zustand von 95% derselben Probanden erheblich, wenn sie mit dem erfindungsgemässen Präparat behandelt wurden.
Die pharmazeutische Salbenkombination kann mit dem erfindungsgemässen Prozess hergestellt werden, indem 9a-
Fluoro-11 ß,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion und l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-55 biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -digluconat in einem Verhältnis, das zwischen 1:1 und 1:50 eingestellt ist, mit einer Salbenbase-Emulsion des Typs Wasser-Öl vermischt und mit in der Arzneimittelherstellung allgemein benützten Hilfsstoffen und Trägern verarbeitet wird. 60 Die pharmazeutische Salbe, die beide Komponenten, 9a-Fluoro-11 ß,21-dihydroxy-15a,17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion und l,6-Bis-[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid enthält, kann gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen 65 Herstellungsverfahrens hergestellt werden, indem 0.05—0.25%, vorteilhaft 0.05—0.15% auf die fertige Salbe bezogen des mikronisierten Pulvers von 9a-Fluoro-l lß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l ,4-dien-
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6
3,20-dion mit 0.25—2,5% vorteilhaft mit 0.5—2.0% 1,6-Bi-s[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid 230 mesh homogenisiert wird.
Die Salbenbase-Emulsion des Typs Öl-Wasser kann vorteilhaft hergestellt werden, indem 10% Paraffinöl auf die fertige Salbe bezogen einer Viskosität von wenigstens 100 mPa und 25% Cetomacrogol, ein Emulgierwachs B.P. 1973, S. 91, so lange erhitzt werden, bis das Gemisch geschmolzen ist, die Schmelze wird in 60—65% Wasser von einer Temperatur von vorteilhaft 60 °C eingeführt und solange gerührt, bis die Salbenbase auf Zimmertemperatur abgekühlt ist. Diese kalte Salbenbase wird dann mit 1 % auf die fertige Salbe bezogen einer Konservierungsmittel enthaltenden Lösung homogenisiert. Unterschiedliche Benzoesäure-Derivate, wie z.B. p-Hydroxybenzoesäure-methylester, p-Hydroxybenzoesäure-propylester usw. können vorteilhaft als Konservierungsmittel dienen.
Die pharmazeutische Salbe, die beide Komponenten, 9a-Fluoro-11 ß,21-dihydroxy-l 6a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion und l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-digluconat, enthält, kann gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt werden, indem l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-digluconat in der Form einer 20 prozenti-gen wässrigen — vorteilhaft kommerziellen — Lösung in die für die Salbenherstellung benötigte Wassermenge bei 60 °C eingeführt wird, und die ölige Schmelze, die nach der obigen Methode hergestellt worden ist, dieser wässrigen Lösung bei ständigem Rühren zugefügt wird. Diese Salbenbase wird abgekühlt, dann mit dem Konservierungsmittel homogenisiert, und nachfolgend mit der entsprechenden Menge des mikro-nisierten 9a-Fluoro-dihydroxy-l 6a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion zu einer homogenen Salbe verarbeitet.
Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung einer pharmazeutischen Salbe l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]- 1,0 g hexan-dihydrochlorid
9a-Fluoro-llß,21-dihydroxy-16a,17a-iso- 0,1 g propylidendioxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion
Paraffinöl (Viskosität wenigstens 100 mPa) 10,0 g
Cetomacrogol Emulgierwachs* (B. P. 1973, 25,0 g S. 91)
Konservierungsmittellösung** (Pharmacopoea 1,0 g
Hungarica VI. S. 1314)
Destilliertes Wasser 62,9 g
* Komposition des Cetomacrogol Emulgierwachses:
Cetylstearylalkohol 20,0 g
Polyethylenglycol-1000- 5,0 g
-monoacetyl ether ** Komposition der Konservierungsmittel-Lösung:
Propylparaoxybenzoat 30,0 g
Methylparaoxybenzoat 70,0 g
Spiritus concentratissimus 900,0 g
Die Salbe kann von den obigen Komponenten gemäss dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
10 g Paraffinöl und 25 g Cetomacrogol Emulgierwachs werden auf dem Wasserbad auf 60 °C erwärmt, die Schmelze wird langsam, bei ständigem Rühren in 62,9 g heisses Wasser (60 °C) gegossen. Das Rühren wird so lange fortgesetzt,
bis die Öl-Wasser Emulsion auf Zimmertemperatur abgekühlt ist. Diese kalte Emulsion wird mit 1 g einer Konservierungsmittel enthaltenden Lösung homogenisiert, 24 Stunden lang stehen gelassen, dann durch drei Presszylinder geführt, s und wiederholt gerührt. 1 g l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-bigu-anido]-hexan-dihydrochlorid wird zu einer Teilchengrösse von 230 Mesh gemahlen, dann mit 0,1 g mikronisiertem 9a-Fluoro-1 lß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy- pre-gna-l,4-dien-3,20-dion gründlich vermischt, das Gemisch io portionsweise mit der obigen Salbenbase versetzt, und nachfolgend das gesamte Gemisch zu einer einheitlichen Salbe homogenisiert.
15 Beispiel 2
Herstellung einer pharmazeutischen Salbe l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]- 2,0 g
-hexan-dihydrochlorid
9a-Fluoro-11 ß,21 -dihydroxy-16a, 17a-iso- 0,05 g 20 propylidendioxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion
Paraffinöl (Viskosität wenigstens 100 mPA) 10,0 g
Cetomacrogol Emulgierwachs (B. P. 1973, 25,0 g S. 91)
25 Konservierungsmittel Lösung (Pharmaco- 1,0 g poea Hungarica VI, S. 1314)
Destilliertes Wasser 61,95 g
Die Salbe kann von den obigen Komponenten gemäss 30 dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden.
Beispiel 3
Herstellung einer pharmazeutischen Salbe 35 l,6-Bis[5-4-chlorophenyl)-biguanido]- 1,50 g
-hexan-dihydrochlorid 9a-Fluoro-l lß,21-dihydroxy-16a, 17a-iso- 0,15 g propylidendioxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion
« Paraffinöl (Viskosität wenigstens 10,0 g
100 mPA)
Cetomacrogol Emulgierwachs (B. P. 1973, 25,0 g
S. 91)
Konservierungsmittel Lösung (Pharmaco- 1,0 g
45 poea Hungarica VI, S. 1314)
Destilliertes Wasser 62,35 g
Die Salbe kann von den obigen Komponenten gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden.
Beispiel 4
Herstellung einer pharmazeutischen Salbe l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]- 0,50 g ss -hexan-dihydrochlorid 9a-Fluoro-l la,21-dihydroxy-16a,17a-iso- 0,20 g propylidendioxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion
Paraffinöl (Viskosität wenigstens 10,0 g
60 100 mPa)
Cetomacrogol Emulgierwachs (B. P. 1973, 25,0 g
S. 91)
Konservierungsmittel Lösung (Pharmaco- 1,0 g poea Hungarica VI, S. 1314)
ss Destilliertes Wasser 63,3 g
Die Salbe kann von den obigen Komponenten gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden.
Beispiel 5
Herstellung einer pharmazeutischen Salbe
l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-
5 ml
-hexan-digluconat in 20 prozentiger,
wässriger Lösung
9a-Fluoro-11 ß,21 -dihydroxy-16a, 17a-iso-
0,1g propylidendioxy-pregna-1,4-dien-
-3,20-dion
Paraffinöl (Viskosität wenigstens
10,0 g
100 mPA)
Cetomacrogol Emulgierwachs (B. P. 1973,
25,0 g
S. 91)
Konservierungsmittel Lösung (Pharmaco
1,0 g poea Hungarica VI, S. 1314)
Destilliertes Wasser
58,9 g
7 656 799
Die Salbe wird von den obigen Komponenten mit dem nachfolgenden Verfahren hergestellt:
5 ml der Chlorohexidin-digluconat Lösung wird 58,90 ml heissem, destilliertem Wasser (60 °C) zugefügt. Die vereinig-5 ten Komponenten der Lipoidphase — 10 g flüssiges Paraffin und 25 g Cetomacrogol — werden am Wasserbad gleichfalls auf 60 °C erwärmt, und langsam, bei ständigem Rühren mit der Chlorohexidin-digluconat enthaltenden, wässrigen Phase versetzt. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis das Ge-10 misch auf Zimmertemperatur abgekühlt ist, dann wird 1 g der Konservierungsmittel enthaltenden Lösung mit dieser Salbe homogenisiert, und das ganze Gemisch portionsweise der obigen Menge von mikronisierten Triamcinolon-aceto-nids zugefügt, und zu einer einheitlichen Salbe homogeni-15 siert. Dies wird 24 Stunden lang stehen gelassen und nachfolgend durch eine Dreizylinderpresse geführt.
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Claims (5)
1. Stabile, lokal anwendbare, pharmazeutische Präparate mit antiseptischer und erhöhter entzündungshemmender Wirkung, die 9a-Fluoro-l lß,21-dihydroxy-16a,17a-isopro-pylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion und 1,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -di-gluconat in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:50 als Wirkstoff enthalten.
2. Verfahren für die Herstellung von stabilen, lokal anwendbaren pharmazeutischen Präparaten mit antispetischer und erhöhter entzündungshemmender Wirkung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a-Fluoro-
11 ß,21 -dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion und l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -digluconat in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:50 vermischt und zu Formulierungen verarbeitet, die 0.05—0.25 Gew.-% 9a-Fluoro-l lß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion und 0.25—2.5 Gew.-% l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -digluconat als Wirkstoff enthalten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a-Fluoro-llß,21-dihydroxy-16a,17a-isopropyl-idendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion und l,6-Bis[5-(4-chlo-rophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -digluco-nat mittels in der Pharmazie allgemein benützten Hilfsstoffen und Trägern, mit einer Salbenbase-Emulsion des Typs Öl-Wasser vermischt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man während der Salbenherstellung 9a-Fluo-ro-11 ß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in der Form eines mikronisierten Pulvers einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man während der Salbenherstellung 1,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid in der Form eines Pulvers von 230 mesh, und l,6-Bis[5-(4-chloro-phenyl)-biguanido]-hexan-digluconat in der Form einer wässrigen Lösung einsetzt.
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