CH656799A5

CH656799A5 - ANTISEPTIC, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH INCREASED INFLAMMATORY-RESISTANT EFFECT FOR EXTERNAL APPLICATION, AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION.

Info

Publication number: CH656799A5
Application number: CH3233/83A
Authority: CH
Inventors: Janos Borvendeg; Lajos Toldy; Judit Eggenhofer; Klara Koritsanszky; Istvan Racz
Original assignee: Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date: 1982-06-14
Filing date: 1983-06-13
Publication date: 1986-07-31
Also published as: FR2528310B1; IT1194572B; GB2125290B; IT8321607A1; DE3321487A1; JPS5962525A; BE897003A; AT382312B; GB8316087D0; IT8321607A0; GB2125290A; FR2528310A1; HU187724B; ATA216783A

Description

Die Erfindung betrifft stabile, antiseptische, pharmazeutische Präparate mit erhöhter entzündungshemmender Wirkung — also einer Doppelwirkung — , für äussere Anwendungszwecke, die für die Behandlung von primären und sekundären Infektionen, also für die Therapie der mit Entzündung begleiteten Hautkrankheiten geeignet sind, und Verfahren für ihre Herstellung. The invention relates to stable, antiseptic, pharmaceutical preparations with an increased anti-inflammatory effect - that is to say a double action - for external uses which are suitable for the treatment of primary and secondary infections, that is to say for the therapy of skin diseases accompanied by inflammation, and processes for their production .

Salben, die Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Oxytetracyclin, Neomycin, Gentamycin, usw.) oder Antiseptika (z.B. Clioquinolum: 5-Chlor-8-hydroxy-7-iodo-chinolin, He-xachlorophen: 2,2'-dihydroxy, 3,3',5,5',6,6'-hexachlor-diphenylmethan, usw.) als Wirkstoff enthalten, werden weitgehend für die Therapie unterschiedlicher Hautinfektionen eingesetzt. Diese Präparate hemmen aber nur die Bakterien, welche die Infektion selbst verursachen, und bleiben gegen die sekundäre Entzündung wirkungslos. Ointments, antibiotics (e.g. chloramphenicol, oxytetracycline, neomycin, gentamycin, etc.) or antiseptics (e.g. clioquinolum: 5-chloro-8-hydroxy-7-iodo-quinoline, He-xachlorophene: 2,2'-dihydroxy, 3, 3 ', 5.5', 6,6'-hexachlorodiphenylmethane, etc.) contain as an active ingredient, are widely used for the therapy of various skin infections. However, these preparations only inhibit the bacteria that cause the infection themselves and remain ineffective against the secondary inflammation.

Bei der Behandlung von Hautentzündungen, besonders in chronischen Fällen, wird die antibakterielle Therapie mit entzündungshemmenden, hautpsächlich Corticosteroid enthaltenden Salben ergänzt. In the treatment of skin inflammation, especially in chronic cases, the antibacterial therapy is supplemented with anti-inflammatory ointments, mainly containing corticosteroid.

Die Anwendung von Salbenkombinationen, die ein antibakterielles Mittel und zusätzlich ein Corticosteroid, z.B. Chlorocid-HR (antibakterielle Komponente: Chloramphenicol, Corticosteroid Komponente: Hydrocortison), Tetran-HydrocortisonR (antibakterielle Komponente: Oxytetracyclin, Corticosteroid Komponente: Hydrocortison), Prednisolon-.^ (antibakterielle Komponente: 5-Chlor-8-hydroxy-7-iodo-chinolin, Corticosteroid Komponente: Prednisolon), oder ein Antimycoticum und ein Corticosteroid, z.B. Pima-fucortR (antimycotische Komponente: Pimaricin, Corticosteroid Komponente: Hydrocortison), MicosolonR (antimycotische Komponente: l-[2,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlor-benzyl-oxy)-phenethyl]-imidazol, Corticosteroid Komponente: 21-Deoxy-21-(4-methyl-piperazino)-prednisolon-hydrochloric, usw.) enthalten, kann in der Therapie von Hautentzündungen und anderen Hauterkrankungen, z.B. Eczemen, als ein grosser Fortschritt betrachtet werden, selbst wenn diese Doppelzweck Kombinationen die Grundprobleme der Einkomponententherapie nicht zufriedenstellend lösen konnten. The use of ointment combinations that contain an antibacterial and in addition a corticosteroid, e.g. Chlorocid-HR (antibacterial component: chloramphenicol, corticosteroid component: hydrocortisone), tetran hydrocortisone R (antibacterial component: oxytetracycline, corticosteroid component: hydrocortisone), prednisolone -. ^ (Antibacterial component: 5-chloro-8-hydroxy-7-iodo- quinoline, corticosteroid component: prednisolone), or an antimycotic and a corticosteroid, e.g. Pima-fucortR (antimycotic component: pimaricin, corticosteroid component: hydrocortisone), MicosolonR (antimycotic component: l- [2,4-dichloro-ß- (2,4-dichloro-benzyl-oxy) phenethyl] imidazole, corticosteroid component : 21-Deoxy-21- (4-methyl-piperazino) -prednisolone-hydrochloric, etc.) can be used in the therapy of skin inflammation and other skin diseases, e.g. Eczema can be seen as a major advance, even if these dual-purpose combinations have not been able to solve the basic problems of single-component therapy satisfactorily.

Diese Probleme können im Folgenden zusammengefasst werden: These problems can be summarized below:

R Ungarische Schutzmarke, chemische Bezeichnung des Wirkstoffes in Klammern. R Hungarian trademark, chemical name of the active ingredient in brackets.

Das antibakterielle Spektrum der Antibiotika dieser Präparate ist ziemlich schmal. So ist die Oxytracyclin Komponente der Tetran-HydrocortisonR Salbe gegen solche Gram negative Bakterien, wie die Pseudomonas, Proteus und Klebsiella Stämme, und Gram positive Bakterien, wie Sta-phylococcus aureus und Streptococcus Stämme, und die Chloramphenicol Komponente der Chlorocid-HR Salbe weit nicht aktiv genug. The antibacterial spectrum of the antibiotics of these preparations is rather narrow. Thus, the oxytracyclin component of the tetran hydrocortisone ointment against Gram negative bacteria such as the Pseudomonas, Proteus and Klebsiella strains, and Gram positive bacteria such as Sta-phylococcus aureus and Streptococcus strains, and the chloramphenicol component of the Chlorocid-HR ointment is far from being active enough.

Ausserdem wird bei der Anwendung aller Antibiotikum enthaltenden dermatologischer Präparate prompt Resistenz entwickelt, was zur Folge hat, dass nicht nur die erhoffte Heilung des Patienten verbleibt, sondern auch noch die Proliferation von resistenten, pathogenen Bakterien gefördert wird (Antibiotics and Chemotherapy, Churchill Livingstone Press, London, 1981, S. 306). In addition, resistance is promptly developed when using all antibiotic-containing dermatological preparations, which means that not only does the patient hope for healing, but also the proliferation of resistant, pathogenic bacteria is promoted (Antibiotics and Chemotherapy, Churchill Livingstone Press, London, 1981, p. 306).

Da diese Präparate ziemlich schwache Antimycotika sind, kann ihre Anwendung auch zu der erhöhten Proliferation der dermatologischen, mycotischen Population führen (Richtlinien zu der Präskription pharmazeutischer Präparate, Medicina Verl., Budapest, 1980, S. 479). Nach Benützen solcher Präparate kann oft Hautallergie beobachtet werden. Since these preparations are rather weak antimycotics, their use can also lead to the increased proliferation of the dermatological, mycotic population (guidelines for the prescription of pharmaceutical preparations, Medicina Verl., Budapest, 1980, p. 479). Skin allergy can often be observed after using such preparations.

Das antibakterielle Spektrum der Aminoglycosid-Anti-biotika (z.B. Neomycin, Gentamycin, usw.) ist zwar relativ breiter, sie sind aber wieder viel toxischer, als die früheren Präparate, sie greifen die Nieren und den Gehörsinn an, was selbst bei lokaler Anwendung grösserer Mengen schon nachweisbar ist. The antibacterial spectrum of the aminoglycoside antibiotics (e.g. neomycin, gentamycin, etc.) is relatively broad, but they are again much more toxic than the previous preparations, they attack the kidneys and the sense of hearing, which is even greater when used locally Quantities are already detectable.

Was die dermatologische Anwendung der Antiseptika, so von 5-Chlor-8-hydroxy-7-iodo-chinolin (Clioquinolum), eines Breitspektrum-Präparates, betrifft, so wird sie durch seine Hautirritation und Allergie hervorrufenden Eigenschaften, die auf sein Jodgehalt zurückzuführen sind, begrenzt, es kann jodsensitiven Patienten überhaupt nicht verabreicht werden (Martindale: Extra Pharmacopoea, The Pharmaceutical Press, London, 1977, Seiten 27,72 und 823; JAMA 201,1009 (1967); JAMA 202, 710 (1967); Arch. Derm. 106, 335 (1972)), ausserdem beschmutztes Kleider und Wäsche. Die Nebenwirkungen der Antiseptika, die meist ziemlich toxisch sind, können auch nicht ausser Acht gelassen werden, da mit einer Hautadsorption gerechnet werden muss. So wurde jüngst gefunden, dass Hexachloro-phen ernst das Nervensystem beschädigen kann [JAMA 240, 513 (1973); J. Clin. Pathol. 34.25 (1981); Lancet 1982/1 87, 91]. As for the dermatological use of antiseptics, such as 5-chloro-8-hydroxy-7-iodo-quinoline (Clioquinolum), a broad-spectrum preparation, it is due to its skin irritation and allergy-causing properties, which are due to its iodine content , limited, iodine-sensitive patients cannot be administered at all (Martindale: Extra Pharmacopoea, The Pharmaceutical Press, London, 1977, pages 27, 72 and 823; JAMA 201, 1009 (1967); JAMA 202, 710 (1967); Arch. Derm. 106, 335 (1972)), also soiled clothes and laundry. The side effects of the antiseptics, which are usually quite toxic, cannot be neglected either, since skin adsorption must be expected. It has recently been found that hexachlorophene can seriously damage the nervous system [JAMA 240, 513 (1973); J. Clin. Pathol. 34.25 (1981); Lancet 1982/1 87, 91].

Es ist eine weitere ungünstige Eigenschaft der Antibiotika und solcher anderer antibakterieller Mittel, wie Hexach-lorophen, Jod, Mercuri-Verbindungen usw., dass sie als Nebenwirkung allergisieren und Hautentzündung verursachen. Diese Gefahr wird umso ausgesprochener, da eczematose Patienten sowieso viel sensitiver gegen allergische Entzündungen sind (Polysensibilisation). It is another unfavorable property of antibiotics and other antibacterial agents such as hexachlorophene, iodine, mercuri compounds, etc. that they are allergic as a side effect and cause skin inflammation. This danger is all the more pronounced, since eczematosis patients are much more sensitive to allergic inflammations anyway (polysensitization).

2 2nd

s io s io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

656 799 656 799

Salben, die Antimycotica enthalten, sind im allgemeinen recht schwache antibakterielle Mittel, sowohl allein als in Kombination (PimafucortR, MycosolonR, usw.), so ist ihr antibakterielles Spektrum viel enger, folglich können sie nur nach Labortests, die die mycotische Infektion bestätigen, verabreicht werden. Ointments containing Antimycotica are generally quite weak antibacterial agents, both alone and in combination (PimafucortR, MycosolonR, etc.), so their antibacterial spectrum is much narrower, so they can only be administered after laboratory tests confirming the mycotic infection will.

In dermatologischen Salben sind die entzündungshemmenden Komponenten meist Corticosteroide. Lokal verabreicht sind sie vorzügliche Therapeutika, leider schwächen sie aber die Hautresistenz gegen Bakterien, Fungi und Viren, was früher oder später zu sekundären Infektionen, Pusteln und eiternden Prozessen führt, wenn sie auf die entzündete Haut aufgetragen werden. Ausserdem treten wegen des hohen Corticoid Gehaltes auch noch systemische Nebenwirkungen, die charakteristisch für synthetische Steroide sind, auf. In dermatological ointments, the anti-inflammatory components are mostly corticosteroids. Administered locally, they are excellent therapeutic agents, but unfortunately they weaken the skin's resistance to bacteria, fungi and viruses, which sooner or later leads to secondary infections, pustules and suppurative processes when applied to the inflamed skin. In addition, due to the high corticoid content, there are also systemic side effects that are characteristic of synthetic steroids.

Die obgenannten dermatologischen Kombinationen können auch deshalb nicht als modern betrachtet werden, weil in den meisten von ihnen die Aktivität der eingesetzten Steroide schwächer ist, als die der neulich synthetisierten Verbindungen, ausserdem ist ihre Anwendung nur dann angebracht, wenn vorher der pathogene Microorganismus identifiziert worden ist. Da die dermatologische Behandlung im allgemeinen auf ambulantärer Basis durchgeführt wird, wird Kultivation nur selten ausgeführt, folglich kann der Erfolg einer Behandlung nie im voraus gesagt werden. All die obigen Präparate können eventuell in Hypersensitivitätsfäl-len Jucken, Urticaria, Hautirritation, brennende Haut, ma-culopapulöses Exanthem (Chlorocid-HR) hervorrufen (Richtlinien für Rezeptschreiben, Medicina Verlag, Budapest, 1980, S. 128). The abovementioned dermatological combinations cannot be regarded as modern either because in most of them the activity of the steroids used is weaker than that of the newly synthesized compounds, and their use is only appropriate if the pathogenic microorganism has been identified beforehand . Since dermatological treatment is generally carried out on an outpatient basis, cultivation is rarely carried out, so the success of a treatment can never be predicted in advance. All of the above preparations may possibly cause itching, urticaria, skin irritation, burning skin, maculopapular exanthema (chlorocid-HR) in hypersensitivity cases (guidelines for prescription letters, Medicina Verlag, Budapest, 1980, p. 128).

Ziel der Erfindung ist ein stabiles, lokal anwendbares, antiseptisches und entzündungshemmendes pharmazeutisches Präparat, das frei von den obigen Nachteilen ist, und auch in jenen Fällen eingesetzt werden kann, wo die obigen Präparate die Patienten nicht heilen konnten. The aim of the invention is a stable, locally applicable, antiseptic and anti-inflammatory pharmaceutical preparation which is free from the above disadvantages and can also be used in those cases in which the above preparations were unable to cure the patients.

Es wurde gefunden, dass die antiseptische und entzündungshemmende Wirkung von lokal anwendbaren Präparaten, die vorteilhaft 0.025—0.25 Gew.-% 9a-Fluoro-llß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Triamcinolon-acetonid) und 0.25—2.5 (Gew.-%) l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -digluconat (Chlorohexidin-dihydrochlorid oder -digluconat) enthalten, signifikant höher ist, als die Wirkung bekannter Präparate, und dass sie erfolgreich für die Behandlung von primären und sekundären Dermatosen mit adjuvanten Entzündungen, wie Eczema nummuläre, microbiale, Mycoticum cruris, impetiginosum, Dyshydrosis, Intertrigo, Pemphigus vulgaris, und Superinfektionen, wie kontakte Dermatitis, eingesetzt werden können. It has been found that the antiseptic and anti-inflammatory effect of locally applicable preparations, which advantageously 0.025-0.25% by weight 9a-fluoro-11ß, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy-pregna-1,4-diene-3, 20-dione (triamcinolone acetonide) and 0.25-2.5 (wt .-%) l, 6-bis [5- (4-chlorophenyl) -biguanido] hexane dihydrochloride or digluconate (chlorohexidine dihydrochloride or digluconate) , is significantly higher than the effect of known preparations, and that it is successful for the treatment of primary and secondary dermatoses with adjuvant inflammations, such as eczema nummular, microbial, mycoticum cruris, impetiginosum, dyshydrosis, intertrigo, pemphigus vulgaris, and superinfections, such as contacts Dermatitis, can be used.

Gegenstand der Erfindung sind stabile, lokal anwendbare pharmazeutische Präparate mit antiseptischer und erhöhter entzündungshemmender Wirkung und ein Verfahren für ihre Herstellung, wobei 9a-Fluoro-l lß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion und l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -digluconat in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:50 vermischt, und mittels in der Pharmazie allgemeine benützten Hilfsstoffen oder Trägern, mit an sich bekannten Arzneimittel-Herstellungsmethoden in solche pharmazeutische Fertigprodukte, wie Salben, Syrupe, vaginale Tabletten und unterschiedliche Formulierungen verarbeitet werden, die 0.05 — 0.25 Gew.-% 9a-Fluoro-l lß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion und 0.25 — 2.5 Gew.-% l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -digluconat als Wirkstoff enthalten. The invention relates to stable, locally applicable pharmaceutical preparations with antiseptic and increased anti-inflammatory activity and a process for their preparation, wherein 9a-fluoro-lß, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l, 4-dien-3 , 20-dione and l, 6-bis [5- (4-chlorophenyl) biguanido] hexane dihydrochloride or digluconate mixed in a weight ratio of 1: 1 to 1:50, and by means of excipients generally used in pharmacy or Carriers with known pharmaceutical manufacturing methods are processed into such finished pharmaceutical products, such as ointments, syrups, vaginal tablets and different formulations, which 0.05 - 0.25 wt .-% 9a-Fluoro-lß, 21-dihydroxy-16a, 17a- Isopropylidendioxy-pregna-l, 4-dien-3,20-dione and 0.25 - 2.5 wt .-% l, 6-bis [5- (4-chlorophenyl) -biguanido] -hexane-dihydrochloride or -digluconate as an active ingredient.

Die Wirkstoffe der pharmazeutischen Kombinationen der gegenwärtigen Erfindung sind an sich bekannte Verbindungen, Chlorohexidin-dihydrochlorid oder -digluconat kann mit dem in ungarischer Patentschrift No. 175 371 und Triamcinolon-acetonid mit dem in ungarischer Patentschrift No. 163 145 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The active ingredients of the pharmaceutical combinations of the present invention are compounds known per se, chlorohexidine dihydrochloride or digluconate can be obtained using the method described in Hungarian patent no. 175 371 and triamcinolone acetonide with the in Hungarian patent no. 163 145 described processes can be produced.

Wird der entsprechende Chlorohexidin Salz und Triamcinolon-acetonid in den obigen Konzentrationen kombiniert, so entsteht eine neue, lokal anwendbare pharmazeutische Komposition, die aktiver ist als frühere Präparate, ausserdem ist sie sicherer und einfacher. Aufgrund des weiteren antibakteriellen Spektrums dieser Präparate wird während der Behandlung keine Resistenz entwickelt. Was die eventuellen Nebenwirkungen unserer Kompositionen betrifft, If the corresponding chlorohexidine salt and triamcinolone acetonide are combined in the above concentrations, a new, locally applicable pharmaceutical composition is created which is more active than previous preparations, and is also safer and easier. Due to the broad antibacterial spectrum of these preparations, no resistance is developed during treatment. As for the possible side effects of our compositions,

sind sie weit schwächer als die von Handelspräparaten ähnlicher Indikation. they are far weaker than that of commercial medicinal products with a similar indication.

Bei dem Kombinieren des Triamcinolon-acetonids mit dem entsprechenden Chlorohexidin Salz entsteht gemäss der Erfindung eine Komposition, die unerwarteterweise — aufgrund der klinischen Erprobungsberichte — die erfolgreiche dermatologische Behandlung von Patienten ermöglicht, die mit den früheren, konventionellen Behandlungen entweder ungeheilt oder nur teilweise geheilt wurden. Mittels Senkung der Bakterienzahl an der Hautoberfläche, kombiniert mit einer sekundären, entzündungshemmenden Wirkung, hemmt Chlorohexidin die Entwicklung einer adjuvanten, bakteriellen Infektion in chronischen Hautentzündungsfällen, folglich sichert es günstigere, entzündungshemmende Wir-kungsumstände für Triamcinolon-acetonid an der eczematö-sen Hautoberfläche. When the triamcinolone acetonide is combined with the corresponding chlorohexidine salt, a composition is created according to the invention which, unexpectedly, based on the clinical trial reports, enables the successful dermatological treatment of patients who have either been cured or only partially cured with the previous, conventional treatments. By reducing the number of bacteria on the skin surface, combined with a secondary, anti-inflammatory effect, chlorohexidine inhibits the development of an adjuvant, bacterial infection in chronic skin inflammation, consequently it secures more favorable, anti-inflammatory effects for triamcinolone acetonide on the eczematous skin surface.

Die Wirksamkeit des Kombinationspräparates der Erfindung wird an einer Salbe, die 0.1% Triamcinolon-acetonid und 1 % Chlorohexidin-dihydrochlorid enthält, und gemäss Beispiel 1 und 3 dargestellt worden ist, demonstriert. The effectiveness of the combination preparation of the invention is demonstrated on an ointment which contains 0.1% triamcinolone acetonide and 1% chlorohexidine dihydrochloride and has been shown according to Examples 1 and 3.

1. Klinische Erprobung 1. Clinical trial

1.1 Offene, präliminäre Untersuchung Zahl der Probanden: 17 1.1 Open, preliminary investigation Number of subjects: 17

Diagnose: Eczema dyshidrosiforme (11 Fälle) Diagnosis: Eczema dyshidrosiform (11 cases)

Pemphigus vulgaris (6 Fälle). Pemphigus vulgaris (6 cases).

Bei den Patienten blieb frühere, konventionelle Therapie erfolglos. Previous, conventional therapy was unsuccessful in the patients.

Auswertung: es gab keine Refrakterfälle, die Wirkung war prompt, apparent und progredierte zu einem vollständig symptomfreien Zustand des Patienten. Keine Nebenwirkungen waren nachweisbar. Evaluation: There were no refractory cases, the effect was prompt, apparent and progressed to a completely symptom-free state of the patient. No side effects were detectable.

1.2 Doppelblinde klinische Erprobung 1.2 Double-blind clinical trials

Die Referenz-Substanz, die als Kontrolle benützt wurde, enthielt nur Triamcinolon-acetonid (0,1 Gew.%). Beide Salben, also diejenige, welche Chlorohexidin-dihydrochlorid und Triamcinolon-acetonid, und diejenige, die allein Triamcinolon-acetonid enthielt, wurden mit identischen Salbenbasen hergestellt, und mit einer Code-Nummer bezeichnet. So wusste weder der Arzt, noch der Proband, welches von beiden Präparaten benützt wurde. Die Code-Nummer wurde nur nach beendeter Erprobung enthüllt. Die Präparate wurden für die Behandlung von solchen Hautinfektionen benützt, die symmetrisch am Körper lagen. Es wurde los gezogen um zu entscheiden, welche von beiden Seiten mit welchem Präparat zu behandeln. The reference substance, which was used as a control, contained only triamcinolone acetonide (0.1% by weight). Both ointments, that is, the one which contained chlorohexidine dihydrochloride and triamcinolone acetonide and the one which contained only triamcinolone acetonide, were prepared with identical ointment bases and identified by a code number. Neither the doctor nor the test person knew which was used by both preparations. The code number was only revealed after testing was completed. The preparations were used to treat skin infections that were symmetrical on the body. The decision was made to decide which of the two sides to treat with which preparation.

Zahl der Probanden: 30 Diagnose: Eczema nummuläre (19 Fälle), Number of subjects: 30 diagnosis: numeral eczema (19 cases),

Eczema mycoticum (3 Fälle), Eczema mycoticum (3 cases),

Eczema impetiginosum (3 Fälle), Eczema impetiginosum (3 cases),

Diyshidrosis (5 Fälle). Diyshidrosis (5 cases).

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

656799 656799

Die Testergebnisse wurden mit der segmentalen Methode ausgewertet. Die Daten, die mit dem Kombinationspräparat erzielt wurden, waren, mit denjenigen von Handelspräparaten verglichen, signifikant (p = 0,05). The test results were evaluated using the segmental method. The data obtained with the combination product were significant (p = 0.05) when compared to that of commercial products.

Keine Nebenwirkungen waren nachweisbar. No side effects were detectable.

Auswertung: In sowohl der offenen wie der doppelblinden Untersuchung erwies sich die Salbe, die Chlo-rohexidin-dihydrochlorid und Triamcinolonacetonid enthielt, als eine therapeutisch wertvolle Komposition, selbst in Dermatosen, wo die konventionelle Therapie erfolglos blieb. Weder Nebenwirkungen noch allergisierende Effekte waren nachweisbar, nicht einmal in Einzelfallen. Evaluation: In both the open and the double-blind examination, the ointment containing chlo-rohexidine dihydrochloride and triamcinolone acetonide proved to be a therapeutically valuable composition, even in dermatoses, where conventional therapy was unsuccessful. Neither side effects nor allergic effects were detectable, not even in individual cases.

Nach Meinung der Untersucher kann die Kombination in folgendem Indikationsgebiet eingesetzt werden: bei allen Eczemen, wo bakterielle und mycotische Faktoren von primärer und sekundärer Bedeutung sind, also in Eczema nummuläre, microbiale, Mycoticum cruris, impetiginosum, Dyshidrosis, Intertrigo, Pemphigus vulgaris, usw. Unser Kombinationspräparat ist moderner und hat günstigere Eigenschaften, als Präparate ähnlicher Indikationsgebiete, wie Prednisolon JR, Tetran-HydrocortisonR, Chlorocid HR und Myco-solonR. According to the investigators, the combination can be used in the following indication area: for all eczema, where bacterial and mycotic factors are of primary and secondary importance, i.e. in eczema nummular, microbial, mycoticum cruris, impetiginosum, dyshidrosis, intertrigo, pemphigus vulgaris, etc. Our combination preparation is more modern and has more favorable properties than preparations of similar indication areas, such as Prednisolone JR, Tetran-HydrocortisonR, Chlorocid HR and Myco-solonR.

2. Klinische Erprobung 2. Clinical testing

Die Salbenkombination der Erfindung wurde dermatologisch-klinisch an insgesamt 71 Patienten erprobt. Die Verteilung der Probanden gemäss ihrer Diagnose: The ointment combination of the invention was dermatologically and clinically tested on a total of 71 patients. The distribution of the subjects according to their diagnosis:

s Eczema bacteriale 18 s Eczema bacteriale 18

Eczema mycoticum 13 Eczema mycoticum 13

Eczema contactum 6 Eczema contactum 6

Eczema endogenes 1 Eczema endogenes 1

Eczema ronicosum 2 Eczema ronicosum 2

io Balanoposthitis candida 3 io balanoposthitis candida 3

Ulcus cruris 3 Ulcus cruris 3

Acne pustulosa 7 Acne pustular 7

Dyshidrosis mani 7 Dyshidrosis mani 7

Dyshidrosis pedis 8 Dyshidrosis pedis 8

15 Dermatitis intertriginosa 1 15 Intertriginous dermatitis 1

Kultivierung oder mikroskopische Teste wurden in 20 von 71 Fällen vorgenommen, und folgende Pathogene waren nachweisbar: Staphylococcus aureus, Kelbsiella, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Candida 20 albicans, Epidermophyta fungi. Die Patienten wurden früher mit bekannten Präparaten behandelt, die in 53 von 71 Fällen (74.6%) fehlschlugen. Cultivation or microscopic tests were performed in 20 of 71 cases and the following pathogens were detectable: Staphylococcus aureus, Kelbsiella, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Candida 20 albicans, Epidermophyta fungi. The patients were previously treated with known preparations, which failed in 53 of 71 cases (74.6%).

Die Ergebnisse der Therapie, die mit konventionellen Handelspräparaten, vor der Behandlung mit unserer Salben-25 kombination, erhalten wurden, sind in Tabelle 1 zusammen-gefasst. The results of the therapy that were obtained with conventional commercial preparations before treatment with our ointment-25 combination are summarized in Table 1.

Tabelle 1 Table 1

Vorbehandlung mit Handelspräparaten Pretreatment with commercial products

Produkt product

Wirksamkeit effectiveness

Zahl der Fälle Number of cases

Salben: Anoint:

Ung. borosal., Ung. antisepticum*, Ung. Tetran®, Ung. Diachylon salie. (Pharmacopoea Hungarica VI), Ung. Alum. acet. tart. (Pharmacopoea Hungarica VI), Mycosolon®, Ftorocort®, Tetran-Hydrocortison®, Fenistil® gel Ung. borosal., Ung. antisepticum *, Ung. Tetran®, Ung. Diachylon salie. (Pharmacopoea Hungarica VI), Ung. Alum. acet. tart. (Pharmacopoea Hungarica VI), Mycosolon®, Ftorocort®, Tetran-Hydrocortison®, Fenistil® gel

Lösungen: Solutions:

keine Wirkung no effect

Sol. Castellani*, Sol. tricolor*, Fungifen " Sol. Sol. Castellani *, Sol. tricolor *, fungifens "Sol.

Weitere Formulierungen: Further formulations:

Prednisolon® Tabi., Trypsin® Pulver, Oxycort® Spray Prednisolon® Tabi., Trypsin® powder, Oxycort® spray

Salben: Anoint:

Lorinden " , Lorinden A®, Mycosolon®, Pimafucin®, Ung. antisepticum*, Ung. salic. 10% Lorinden ", Lorinden A®, Mycosolon®, Pimafucin®, Ung. Antisepticum *, Ung. Salic. 10%

schwache oder mittelmässige weak or mediocre

Wirkung effect

Weitere Formulierungen: Further formulations:

Sol. Castellani*, Tetran® Talcum Salben: Sol. Castellani *, Tetran® Talcum ointments:

Ung. Diachylon salic.*. Ung. Alum. Acet. tart. (Pharmacopoea Hungarica VI), Canesten®, Ftorocort5 Lorinden A Chlorocid-H " Ung. Diachylon salic. *. Ung. Alum. Acet. tart. (Pharmacopoea Hungarica VI), Canesten®, Ftorocort5 Lorinden A Chlorocid-H "

mittelmässige Wirkung mediocre effect

Lösungen: Solutions:

Sol. Castellani*, Spir, salic.*, Sol. tricolor*, Fungifen® Solutio Sol. Castellani *, Spir, salic. *, Sol. tricolor *, Fungifen® Solutio

Flucinar-N" Salbe Verschlechterung Flucinar-N "ointment deterioration

31 31

(55,35%) (55.35%)

8 8th

(14,28%) (14.28%)

11 11

(3,57%) (3.57%)

2 2nd

(3,57%) (3.57%)

5 5

Tabelle 1 (Fortsetzung) Table 1 (continued)

656799 656799

Produkt product

Wirksamkeit effectiveness

Zahl der Fälle Number of cases

Ung. borosalic.* Salbe ungenügende Ung. borosalic. * Inadequate ointment

Wirkung effect

*Formulae Normales (Fo-No., V. Hungarica, Medicina Verlag, Budapest, 1967) * Formula Normales (Fo-No., V. Hungarica, Medicina Verlag, Budapest, 1967)

Fenistil (Dimethindenum maleinicum) Fenistil (Dimethindenum maleinicum)

Ftorocort (Triamcinolon-acetonid) Ftorocort (triamcinolone acetonide)

Fungifen (Pentachlorophenol) Fungifens (pentachlorophenol)

Mycosolon (Mazipredonum hydrochloricum und Miconazolum) Mycosolon (Mazipredonum hydrochloricum and Miconazolum)

Oxycort (Oxytetracyclin und Hydrocortison) Oxycort (oxytetracycline and hydrocortisone)

Pimafucin (Pimaricin) Pimafucin (pimaricin)

Trypsin (Trypsinum und Procain-hydrochloricum) Trypsin (trypsinum and procaine hydrochloricum)

Canesten (Chlortrimazol) Canesten (chlorotrimazole)

Flucinar-N (Flucinolum acetonidum und neomycinum) Flucinar-N (Flucinolum acetonidum and neomycinum)

Lorinden A (Flumethazonum pivalicum und Acid, salicylicum). Lorinden A (Flumethazonum pivalicum and Acid, salicylicum).

1 1

(1 ™ (1 ™

Werden die obigen Patienten (71) mit der Salbenkombination der Erfindung behandelt, so erwies sich diese Therapie erfolgreich in den meisten Fällen (95%). If the above patients (71) were treated with the ointment combination of the invention, this therapy was successful in most cases (95%).

Auswertung der Therapie, die mit der Salbenkombination der Erfindung vorgenommen wurde, mittels Schätzung der Änderungen, die in den 5 Hauptsymptomen auftraten: Die Symptome (Krustenbildung, Eitern, Hyperämie, Evaluation of therapy performed with the ointment combination of the invention by estimating the changes that occurred in the 5 main symptoms: the symptoms (crusting, pus, hyperemia,

2o Schmerz, Jucken, neue pustulente Infiltration) wurden mit Indikatoren, die ihre Schwere charakterisieren, bezeichnet: 1 = symptomfrei, 2 = schwach, 3 = mittelmässig, 4 = schwer. Kontrolluntersuchungen wurden vor, unter und nach der Behandlung durchgeführt. Die perzentuelle Inzi-25 denz, bzw. Änderung der Symptome ist mittels Indikatoren, die ihre Schwere charakterisieren, in Tabelle 2 zusammenge-fasst. 2o pain, itching, new pustular infiltration) were identified with indicators that characterize their severity: 1 = symptom-free, 2 = weak, 3 = moderate, 4 = severe. Control examinations were carried out before, under and after treatment. The percentage incidence or change in symptoms is summarized in Table 2 using indicators that characterize their severity.

Tabelle 2 Table 2

Behandlung mit der Salbenkomination der Erfindung Treatment with the ointment combination of the invention

BEOBACHTUNGSPERIODE DER SYMPTOME PERIOD OF OBSERVATION OF SYMPTOMS

VERTEILUNG DER SYMPTOME IN % DISTRIBUTION OF SYMPTOMS IN%

schwer (4) difficult (4)

mittelmässig (3) medium (3)

schwach (2) weak (2)

symptomfrei (1) symptom-free (1)

Krustenbildung Crust formation

Vor der Behandlung Before treatment

23,7 23.7

51,5 51.5

22,2 22.2

2,6 2.6

Kontrolle 1 Check 1

4,6 4.6

45,8 45.8

39,7 39.7

9,9 9.9

Nach beendeter Behandlung After treatment has ended

2,9 2.9

1,5 1.5

4,4 4.4

91,2 91.2

Eitern Fester

Vor der Behandlung Before treatment

38,2 38.2

39,7 39.7

19,2 19.2

2,9 2.9

Kontrolle 1 Check 1

7,6 7.6

47,9 47.9

29,8 29.8

14,7 14.7

Nach beendeter Behandlung After treatment has ended

1,5 1.5

11,8 11.8

85,2 85.2

Hyperämie Hyperemia

Vor der Behandlung Before treatment

38,4 38.4

51,4 51.4

7,3 7.3

2,9 2.9

Kontrolle 1 Check 1

14,7 14.7

54,1 54.1

28,2 28.2

3,0 3.0

Nach beendeter Behandlung After treatment has ended

2,9 2.9

4,4 4.4

17,6 - 17.6 -

75,1 75.1

Schmerz pain

Vor der Behandlung Before treatment

19,5 19.5

32,3 32.3

20,3 20.3

27,9 27.9

Kontrolle 1 Check 1

5,2 5.2

34,4 34.4

28,2 28.2

32,2 32.2

Nach beendeter Behandlung After treatment has ended

- -

4,4 4.4

1,5 1.5

94,1 94.1

Jucken itch

Vor der Behandlung Before treatment

29,5 29.5

38,2 38.2

29,4 29.4

2,9 2.9

Kontrolle 1 Check 1

14,3 14.3

32,1 32.1

28,2 28.2

25,4 25.4

Nach beendeter Behandlung After treatment has ended

1,4 1.4

2,9 2.9

3,4 3.4

92,3 92.3

Tabelle 2 demonstriert, dass nach beendeter Behandlung die fünf repräsentativen Symptome (Krustenbildung, Eitern, Hyperämie, Schmerz, Jucken) in den meisten Probanden (95.3%) beträchtlich gelindert, bzw. aufgehoben wurden (95.3% = der Durchschnitt der schwachen Formen der repräsentativen Symptome + symptom-freie Fälle). Table 2 demonstrates that after treatment was stopped, the five representative symptoms (crust formation, pus, hyperemia, pain, itching) were significantly alleviated or eliminated in most subjects (95.3%) (95.3% = the average of the weak forms of the representative symptoms + symptom-free cases).

Nebenwirkungen wurden nur in 3 Patienten beobachtet, bei zweien schwache Hauttrocknung und bei einem Pusteln. Side effects were only observed in 3 patients, two with weak skin drying and one pustule.

Die Wirksamkeit der Salbenkombination kann am besten daran ermessen werden, dass während nur 25.4% der Probanden auf die frühere, konventionelle Therapie reagierten, besserte sich der Zustand von 95% derselben Probanden erheblich, wenn sie mit dem erfindungsgemässen Präparat behandelt wurden. The effectiveness of the ointment combination can best be judged by the fact that while only 25.4% of the subjects reacted to the previous conventional therapy, the condition of 95% of the same subjects improved considerably when they were treated with the preparation according to the invention.

Die pharmazeutische Salbenkombination kann mit dem erfindungsgemässen Prozess hergestellt werden, indem 9a- The pharmaceutical ointment combination can be produced with the process according to the invention by

Fluoro-11 ß,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion und l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-55 biguanido]-hexan-dihydrochlorid oder -digluconat in einem Verhältnis, das zwischen 1:1 und 1:50 eingestellt ist, mit einer Salbenbase-Emulsion des Typs Wasser-Öl vermischt und mit in der Arzneimittelherstellung allgemein benützten Hilfsstoffen und Trägern verarbeitet wird. 60 Die pharmazeutische Salbe, die beide Komponenten, 9a-Fluoro-11 ß,21-dihydroxy-15a,17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion und l,6-Bis-[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid enthält, kann gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen 65 Herstellungsverfahrens hergestellt werden, indem 0.05—0.25%, vorteilhaft 0.05—0.15% auf die fertige Salbe bezogen des mikronisierten Pulvers von 9a-Fluoro-l lß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l ,4-dien- Fluoro-11β, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy-pregna-l, 4-diene-3,20-dione and l, 6-bis [5- (4-chlorophenyl) -55 biguanido] hexane dihydrochloride or -digluconate in a ratio which is set between 1: 1 and 1:50, mixed with an ointment base emulsion of the water-oil type and processed with auxiliaries and carriers generally used in the manufacture of pharmaceuticals. 60 The pharmaceutical ointment, the two components, 9a-fluoro-11ß, 21-dihydroxy-15a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l, 4-diene-3,20-dione and l, 6-bis- [5- ( Contains 4-chlorophenyl) -biguanido] -hexane-dihydrochloride, can be prepared according to an advantageous embodiment of the 65 manufacturing process according to the invention by 0.05-0.25%, advantageously 0.05-0.15% based on the finished ointment of the micronized powder of 9a-fluoro-l lets, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l, 4-diene-

656799 656799

6 6

3,20-dion mit 0.25—2,5% vorteilhaft mit 0.5—2.0% 1,6-Bi-s[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-dihydrochlorid 230 mesh homogenisiert wird. 3,20-dione with 0.25-2.5% is advantageously homogenized with 0.5-2.0% 1,6-Bi-s [5- (4-chlorophenyl) biguanido] hexane dihydrochloride 230 mesh.

Die Salbenbase-Emulsion des Typs Öl-Wasser kann vorteilhaft hergestellt werden, indem 10% Paraffinöl auf die fertige Salbe bezogen einer Viskosität von wenigstens 100 mPa und 25% Cetomacrogol, ein Emulgierwachs B.P. 1973, S. 91, so lange erhitzt werden, bis das Gemisch geschmolzen ist, die Schmelze wird in 60—65% Wasser von einer Temperatur von vorteilhaft 60 °C eingeführt und solange gerührt, bis die Salbenbase auf Zimmertemperatur abgekühlt ist. Diese kalte Salbenbase wird dann mit 1 % auf die fertige Salbe bezogen einer Konservierungsmittel enthaltenden Lösung homogenisiert. Unterschiedliche Benzoesäure-Derivate, wie z.B. p-Hydroxybenzoesäure-methylester, p-Hydroxybenzoesäure-propylester usw. können vorteilhaft als Konservierungsmittel dienen. The oil-water type ointment base emulsion can advantageously be prepared by adding 10% paraffin oil to the finished ointment based on a viscosity of at least 100 mPa and 25% cetomacrogol, an emulsifying wax B.P. 1973, p. 91, until the mixture has melted, the melt is introduced into 60-65% of water at a temperature of advantageously 60 ° C. and stirred until the ointment base has cooled to room temperature. This cold ointment base is then homogenized with 1%, based on the finished ointment, of a solution containing a preservative. Different benzoic acid derivatives, e.g. Methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, etc. can advantageously serve as preservatives.

Die pharmazeutische Salbe, die beide Komponenten, 9a-Fluoro-11 ß,21-dihydroxy-l 6a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion und l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-digluconat, enthält, kann gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt werden, indem l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexan-digluconat in der Form einer 20 prozenti-gen wässrigen — vorteilhaft kommerziellen — Lösung in die für die Salbenherstellung benötigte Wassermenge bei 60 °C eingeführt wird, und die ölige Schmelze, die nach der obigen Methode hergestellt worden ist, dieser wässrigen Lösung bei ständigem Rühren zugefügt wird. Diese Salbenbase wird abgekühlt, dann mit dem Konservierungsmittel homogenisiert, und nachfolgend mit der entsprechenden Menge des mikro-nisierten 9a-Fluoro-dihydroxy-l 6a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion zu einer homogenen Salbe verarbeitet. The pharmaceutical ointment, the two components, 9a-fluoro-11β, 21-dihydroxy-l 6a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l, 4-diene-3,20-dione and l, 6-bis [5- (4th -chlorophenyl) -biguanido] -hexane digluconate, can be prepared according to a further embodiment of the process according to the invention by l, 6-bis [5- (4-chlorophenyl) -biguanido] -hexane-digluconate in the form of a 20th percent aqueous - advantageously commercial - solution is introduced into the amount of water required for ointment production at 60 ° C., and the oily melt, which has been prepared by the above method, is added to this aqueous solution with constant stirring. This ointment base is cooled, then homogenized with the preservative, and subsequently with the appropriate amount of the micronized 9a-fluoro-dihydroxy-1 6a, 17a-isopropylidenedioxy-pregna-1, 4-diene-3,20-dione to a homogeneous Ointment processed.

Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. Further details of our invention can be found in the examples below, without restricting the scope of protection to these examples.

Beispiel 1 example 1

Herstellung einer pharmazeutischen Salbe l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]- 1,0 g hexan-dihydrochlorid Preparation of a pharmaceutical ointment 1,6-bis [5- (4-chlorophenyl) biguanido] - 1.0 g hexane dihydrochloride

9a-Fluoro-llß,21-dihydroxy-16a,17a-iso- 0,1 g propylidendioxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion 9a-Fluoro-11ß, 21-dihydroxy-16a, 17a-iso-0.1 g propylidendioxy-pregna-1,4-diene - 3,20-dione

Paraffinöl (Viskosität wenigstens 100 mPa) 10,0 g Paraffin oil (viscosity at least 100 mPa) 10.0 g

Cetomacrogol Emulgierwachs* (B. P. 1973, 25,0 g S. 91) Cetomacrogol emulsifying wax * (B.P. 1973, 25.0 g p. 91)

Konservierungsmittellösung** (Pharmacopoea 1,0 g Preservative solution ** (Pharmacopoea 1.0 g

Hungarica VI. S. 1314) Hungarica VI. P. 1314)

Destilliertes Wasser 62,9 g Distilled water 62.9 g

* Komposition des Cetomacrogol Emulgierwachses: * Composition of the Cetomacrogol emulsifying wax:

Cetylstearylalkohol 20,0 g Cetylstearyl alcohol 20.0 g

Polyethylenglycol-1000- 5,0 g Polyethylene glycol 1000- 5.0 g

-monoacetyl ether ** Komposition der Konservierungsmittel-Lösung: -monoacetyl ether ** Composition of the preservative solution:

Propylparaoxybenzoat 30,0 g Propyl paraoxybenzoate 30.0 g

Methylparaoxybenzoat 70,0 g Methyl paraoxybenzoate 70.0 g

Spiritus concentratissimus 900,0 g Spirit concentratissimus 900.0 g

Die Salbe kann von den obigen Komponenten gemäss dem folgenden Verfahren hergestellt werden: The ointment can be prepared from the above components according to the following procedure:

10 g Paraffinöl und 25 g Cetomacrogol Emulgierwachs werden auf dem Wasserbad auf 60 °C erwärmt, die Schmelze wird langsam, bei ständigem Rühren in 62,9 g heisses Wasser (60 °C) gegossen. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, 10 g paraffin oil and 25 g cetomacrogol emulsifying wax are heated to 60 ° C in a water bath, the melt is slowly poured into 62.9 g hot water (60 ° C) with constant stirring. Stirring continues until

bis die Öl-Wasser Emulsion auf Zimmertemperatur abgekühlt ist. Diese kalte Emulsion wird mit 1 g einer Konservierungsmittel enthaltenden Lösung homogenisiert, 24 Stunden lang stehen gelassen, dann durch drei Presszylinder geführt, s und wiederholt gerührt. 1 g l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-bigu-anido]-hexan-dihydrochlorid wird zu einer Teilchengrösse von 230 Mesh gemahlen, dann mit 0,1 g mikronisiertem 9a-Fluoro-1 lß,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy- pre-gna-l,4-dien-3,20-dion gründlich vermischt, das Gemisch io portionsweise mit der obigen Salbenbase versetzt, und nachfolgend das gesamte Gemisch zu einer einheitlichen Salbe homogenisiert. until the oil-water emulsion has cooled to room temperature. This cold emulsion is homogenized with 1 g of a preservative-containing solution, left to stand for 24 hours, then passed through three press cylinders, s and repeatedly stirred. 1 gl, 6-bis [5- (4-chlorophenyl) bigu anido] hexane dihydrochloride is ground to a particle size of 230 mesh, then with 0.1 g micronized 9a-fluoro-1 lß, 21-dihydroxy- 16a, 17a-isopropylidenedioxy-pre-gna-l, 4-diene-3,20-dione, mixed thoroughly, the mixture was added in portions with the above ointment base, and the entire mixture was subsequently homogenized to form a uniform ointment.

15 Beispiel 2 15 Example 2

Herstellung einer pharmazeutischen Salbe l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]- 2,0 g Preparation of a pharmaceutical ointment 1,6-bis [5- (4-chlorophenyl) biguanido] - 2.0 g

-hexan-dihydrochlorid -hexane dihydrochloride

9a-Fluoro-11 ß,21 -dihydroxy-16a, 17a-iso- 0,05 g 20 propylidendioxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion 9a-fluoro-11β, 21 -dihydroxy-16a, 17a-iso- 0.05 g 20 propylidendioxy-pregna-1,4-diene - 3,20-dione

Cetomacrogol Emulgierwachs (B. P. 1973, 25,0 g S. 91) Cetomacrogol emulsifying wax (B.P. 1973, 25.0 g p. 91)

25 Konservierungsmittel Lösung (Pharmaco- 1,0 g poea Hungarica VI, S. 1314) 25 preservative solution (Pharmaco- 1.0 g poea Hungarica VI, p. 1314)

Destilliertes Wasser 61,95 g Distilled water 61.95 g

Die Salbe kann von den obigen Komponenten gemäss 30 dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden. The ointment can be prepared from the above components according to the procedure of Example 1.

Beispiel 3 Example 3

Herstellung einer pharmazeutischen Salbe 35 l,6-Bis[5-4-chlorophenyl)-biguanido]- 1,50 g Preparation of a pharmaceutical ointment 35 l, 6-bis [5-4-chlorophenyl) biguanido] - 1.50 g

-hexan-dihydrochlorid 9a-Fluoro-l lß,21-dihydroxy-16a, 17a-iso- 0,15 g propylidendioxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion -hexane dihydrochloride 9a-fluoro-lß, 21-dihydroxy-16a, 17a-iso-0.15 g propylidenedioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione

« Paraffinöl (Viskosität wenigstens 10,0 g «Paraffin oil (viscosity at least 10.0 g

100 mPA) 100 mPA)

Cetomacrogol Emulgierwachs (B. P. 1973, 25,0 g Cetomacrogol emulsifying wax (B.P. 1973, 25.0 g

S. 91) P. 91)

Konservierungsmittel Lösung (Pharmaco- 1,0 g Preservative solution (Pharmaco- 1.0 g

45 poea Hungarica VI, S. 1314) 45 poea Hungarica VI, p. 1314)

Destilliertes Wasser 62,35 g Distilled water 62.35 g

Die Salbe kann von den obigen Komponenten gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden. The ointment can be prepared from the above components according to the procedure of Example 1.

Beispiel 4 Example 4

Herstellung einer pharmazeutischen Salbe l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]- 0,50 g ss -hexan-dihydrochlorid 9a-Fluoro-l la,21-dihydroxy-16a,17a-iso- 0,20 g propylidendioxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion Preparation of a pharmaceutical ointment 1,6-bis [5- (4-chlorophenyl) -biguanido] - 0.50 g ss -hexane-dihydrochloride 9a-fluoro-l la, 21-dihydroxy-16a, 17a-iso- 0.20 g propylidenedioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione

Paraffinöl (Viskosität wenigstens 10,0 g Paraffin oil (viscosity at least 10.0 g

60 100 mPa) 60 100 mPa)

S. 91) P. 91)

Konservierungsmittel Lösung (Pharmaco- 1,0 g poea Hungarica VI, S. 1314) Preservative solution (Pharmaco- 1.0 g poea Hungarica VI, p. 1314)

ss Destilliertes Wasser 63,3 g ss distilled water 63.3 g

Beispiel 5 Example 5

Herstellung einer pharmazeutischen Salbe Manufacture of a pharmaceutical ointment

l,6-Bis[5-(4-chlorophenyl)-biguanido]- 1,6-bis [5- (4-chlorophenyl) biguanido] -

5 ml 5 ml

-hexan-digluconat in 20 prozentiger, -hexane digluconate in 20 percent,

wässriger Lösung aqueous solution

9a-Fluoro-11 ß,21 -dihydroxy-16a, 17a-iso- 9a-fluoro-11β, 21 -dihydroxy-16a, 17a-iso-

0,1g propylidendioxy-pregna-1,4-dien- 0.1g propylidendioxy-pregna-1,4-diene

-3,20-dion -3.20-dione

Paraffinöl (Viskosität wenigstens Paraffin oil (viscosity at least

10,0 g 10.0 g

100 mPA) 100 mPA)

Cetomacrogol Emulgierwachs (B. P. 1973, Cetomacrogol emulsifying wax (B.P. 1973,

25,0 g 25.0 g

S. 91) P. 91)

Konservierungsmittel Lösung (Pharmaco Preservative solution (Pharmaco

1,0 g poea Hungarica VI, S. 1314) 1.0 g poea Hungarica VI, p. 1314)

Destilliertes Wasser Distilled water

58,9 g 58.9 g

7 656 799 7,656,799

Die Salbe wird von den obigen Komponenten mit dem nachfolgenden Verfahren hergestellt: The ointment is made from the above components using the following procedure:

5 ml der Chlorohexidin-digluconat Lösung wird 58,90 ml heissem, destilliertem Wasser (60 °C) zugefügt. Die vereinig-5 ten Komponenten der Lipoidphase — 10 g flüssiges Paraffin und 25 g Cetomacrogol — werden am Wasserbad gleichfalls auf 60 °C erwärmt, und langsam, bei ständigem Rühren mit der Chlorohexidin-digluconat enthaltenden, wässrigen Phase versetzt. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis das Ge-10 misch auf Zimmertemperatur abgekühlt ist, dann wird 1 g der Konservierungsmittel enthaltenden Lösung mit dieser Salbe homogenisiert, und das ganze Gemisch portionsweise der obigen Menge von mikronisierten Triamcinolon-aceto-nids zugefügt, und zu einer einheitlichen Salbe homogeni-15 siert. Dies wird 24 Stunden lang stehen gelassen und nachfolgend durch eine Dreizylinderpresse geführt. 5 ml of the chlorohexidine digluconate solution is added to 58.90 ml of hot, distilled water (60 ° C). The combined components of the lipoid phase - 10 g of liquid paraffin and 25 g of cetomacrogol - are likewise heated to 60 ° C. in a water bath, and slowly, with constant stirring, the aqueous phase containing chlorohexidine digluconate is added. Stirring is continued until the mixture has cooled to room temperature, then 1 g of the preservative-containing solution is homogenized with this ointment, and the whole mixture is added in portions to the above amount of micronized triamcinolone acetonides, and added a uniform ointment homogenized. This is left to stand for 24 hours and then passed through a three-cylinder press.

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Claims

656 799 PATENT CLAIMS

1. Stable, locally applicable pharmaceutical preparations with antiseptic and increased anti-inflammatory activity, the 9a-fluoro-1, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopro-pylidendioxy-pregna-1, 4-diene-3,20-dione and Contain 1,6-bis [5- (4-chlorophenyl) biguanido] hexane dihydrochloride or di-gluconate in a weight ratio of 1: 1 to 1:50 as active ingredient.

2. A process for the preparation of stable, locally applicable pharmaceutical preparations with antispetic and increased anti-inflammatory activity according to claim 1, characterized in that 9a-fluoro-

11β, 21 -dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione and 1,6-bis [5- (4-chlorophenyl) biguanido] hexane dihydrochloride or digluconate mixed in a weight ratio of 1: 1 to 1:50 and processed to formulations containing 0.05-0.25% by weight of 9a-fluoro-lß, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l, 4-dien- 3,20-dione and 0.25-2.5 wt .-% l, 6-bis [5- (4-chlorophenyl) biguanido] hexane dihydrochloride or digluconate as the active ingredient.

3. The method according to claim 2, characterized in that 9a-fluoro-11ß, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropyl-idendioxy-pregna-l, 4-diene-3,20-dione and l, 6-bis [ 5- (4-chloro-rophenyl) -biguanido] -hexane dihydrochloride or digluco-nate by means of excipients and carriers generally used in pharmacy, mixed with an ointment base emulsion of the oil-water type.

4. The method according to claim 2 or 3, characterized in that during the ointment preparation 9a-fluo-ro-11 ß, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l, 4-diene-3,20-dione in in the form of a micronized powder.

5. The method according to claim 2 or 3, characterized in that during the preparation of ointments 1,6-bis [5- (4-chlorophenyl) biguanido] hexane dihydrochloride in the form of a powder of 230 mesh, and 1.6 -Bis [5- (4-chlorophenyl) biguanido] hexane digluconate in the form of an aqueous solution.