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- ------------------- Société dite : ALKALOIDA VEGYESZETI GYAR Invention : János BORVENDÉG, Lajos TOLDY,
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Judit EGGENHOFFER née SZAUER Klára KORITSÁNSZKY et István RACZ ANTIINFLAMMATOIRE PREPARER PREPARER
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La présente invention est relative à des préparations pharmaceutiques antiseptiques, stables, topiques, présentant une activité antiinflammatoire accrue à double cible, qui conviennent pour le traitement d'infections primaires et secondaires accompagnées d'inflammations topiques, principalement des dermatoses, et à un procédé pour leur préparation.
Des pommades contenant des antibiotiques (c'est- à-dire du chloramphénicol, de l'oxytétracycline, de la néomycine, de la gentamycine, etc...) ou des antiseptiques (c'est-à-dire du clioquinolum : 5-chloro-8-hydroxy-7-iodoquinoline, de l'hexachlorophène : 2,2'-dihydroxy-3, 3', 5,5', 6, 6'-hexachloro-diphényl-méthane, etc..) en tant que constituants actifs, sont largement utilisées pour le traitement de diverses infections cutanées. Cependant, ces préparations n'exercent une action que sur les bactéries induisant l'infection elle-même, mais elles ne réussissent pas à influer directement sur l'inflammation annexe.
Pour le traitement des dermatoses inflammatoires, en particulier dans des cas chroniques, on utilise souvent des pommades antiinflammatoires qui contiennent des corticostéroïdes principalement, en plus du traitement antibactérien.
L'utilisation d'associations de composés sous forme de pommades contenant à la fois un agent antibactérien et un corticostéroide, c'est-à-dire : ("R"représentant la marque déposée, le nom chimique de l'ingrédient, est entre
EMI2.1
o parenthèses), (composant antibactérien : chloramphénical, comprenant corticostéroide : hydrocortisone), c (composant antibactérien : oxytétracyline, composant corticostéroide :
Prednisoo lone (composant antibactérien :
Chlorocid-HRquinoléine, composant corticostéroide : prednisolone), ou un agent antimycosique et corticostéroide, c'est-à-dire Pima-
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o (comprenant antimycosique : pimaricine, composant n corticostéroide : hydrocortisone), Micosolone (composant
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antimycosique : 1-, 4-dichloro-ssí2, 4-dichloro-benzyloxy) - phênêthyl/-imidazol, composant corticostéroide :
chlorhydrate de 21-déoxy-21- (4-méthyl-pipérazino) -prednisolone) etc... pour le traitement de maladies inflammatoires et autres troubles cutanés, c'est-à-dire des eczémas, peut être considérée comme étant un progrès réel, bien que, même les associations à double cible ne réussissent pas à résoudre les problèmes suscités par l'application d'un seul composant.
Ces problèmes peuvent être résumés de la façon suivante :
La gamme antibactérienne des antibiotiques utilisés dans ces préparations est assez étroite. Ainsi, le composant oxytétracyline présent dans la pommade de Tétran-
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n est, de loin, insuffisamment actif contre des bactéries à Gram-négatif comme Pseudomonas, Proteus et Klebsiella ou des bactéries à Gram-positif comme Staphylococcusaureus ou des Streptococci, tandis que le composant
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n chloramphénicol présent dans la pommade de n'est pas assez sensible vis-à-vis des souches Pseudomonas et Proteus à Gram-négatif et des souches Straphylococcus aureus et Streptococcus à Gram-positif.
De plus, lors de l'utilisation de toutes les préparations dermatologiques contenant un antibiotique, il se développe rapidement une résistance aux antibiotiques. Il en résulte que, non seulement le traitement ne parvient pas à apporter le soulagement espéré chez le malade considéré, mais de plus, il peut même favoriser la prolifération de bactéries pathogènes résistantes, également (Antibiotics and Chemotherapy, Churchill Livingstone Ed., London, 1981, p. 306).
On peut aussi noter que ces préparations constituent des agents anti-mycosiques plutôt médiocres et que leur application peut même induire la prolifération accrue de la population mycosique dermatologique (Guidelines for the Prescription of Pharmaceutical Preparations, Medicina Press, Budapest 1980, p. 479). Ainsi, on détecte souvent des allergies
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cutanées après utilisation des préparations ci-dessus.
Bien que la gamme antibactérienne des agents antibiotiques de type aminoglycoside (c'est-à-dire, la néomycine, la gentamycine) soit relativement plus vaste, ils présentent une toxicité notablement supérieure à celle des premiers agents, laquelle affecte les reins et l'ouie, ce qui se manifeste même à la suite de l'administration topique de quantités plus importantes.
Parmi les agents antiseptiques appliqués en dermatologie, l'utilisation de 5-chloro-8-hydroxy-7-iodo-quinoline (clioquinolum), une préparation à large spectre, est limitée, car elle a la propriété d'induire une irritation ou une allergie cutanée en raison de sa teneur en iode, si bien qu'elle ne peut pas être du tout utilisée chez des malades sensibles à l'iode/Martindale : Extra Pharmacopoea, The Pharmaceutical Press, London, 1977, pp. 27,72, et 823 ; JAMA 201, 1009 (1967) ; JAMA 202,710 (1967) ; Arch. Derm. 106 335 (1972) 1. De plus, elle tache les vêtements et la lingerie.
Les effets secondaires des agents antiseptiques, la plupart d'entre eux étant plutôt toxiques, ne sont pas négligeables non plus, puisqu'ils sont absorbés à travers la peau.
Ces dernières années, on a constaté que l'hexachlorophène peut affecter gravement le système nerveux/JAMA 240,513 (1978) ; J. Clin. Pathol. 34, 25 (1981) ; Lancet 1982/1 87, 911. Il Y a un autre inconvénient en ce que des antibiotiques et autres agents antibactériens, comme l'hexachlorophène, l'iode, des composés du mercure, induisent une inflam-
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mation cutanée comme effet secondaire, due à leur activité allergisante. Ce danger devient encore plus net à cause de la prédisposition inhérente supérieure de malades eczémateux, aux inflammations allergiques (polysensibilisation).
Des onguents contenant des antimycosiques sont
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généralement de médiocres agents antibactériens, à la fois R R seuls et en association (Pimafucort, Mycosolon, etc..), si bien que leur gamme antibactérienne est plus étroite et
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qu'ils ne peuvent être appliqués avec profit qu'après examen de laboratoire confirmant la présence d'une infection mycosique.
Dans des pommades dermatologiques, les composants antiinflammatoires sont surtout des corticospéroldes. Appliqués localement, ceux-ci présentent une excellente valeur thérapeutique, cependant ils réduisent simultanément la résistance de la peau aux bactéries, champignons. et virus.
En conséquence, ils induisent des infections secondaires qui se manifestent par un développement de purulence et de pustules, lorsqu'ils sont appliqués sur une surface de peau enflammée. De plus, en raison de leur teneur élevée en corticostéroïde, ils peuvent susciter des effets secondaires systémiques qui sont caractéristiques des stéroïdes de synthèse.
Les associations dermatologiques énumérées cidessus ne peuvent pas être considérées comme étant au point ou idéales du point de vue pratique, dans la mesure où leur utilisation est uniquement recommandée à la suite de l'identification antérieure de l'organisme pathogène. Comme le traitement dermatologique est poursuivi chez des malades soignés à domicile, une culture est rarement effectuée, si bien que la conséquence du traitement ne peut jamais être prédite. Toutes les préparations énumérées peuvent éventuellement provoquer dans le cas d'hypersensibilité locale, une démangeaison, de l'urticaire, une irritation cutanée,
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une brûlure cutanée et une éruption maculopapuleuse R (Guidelines for Drug Prescription, Medicina Press, Budapest, 1980, p. 128).
La présente invention a pour but de mettre au point une préparation pharmaceutique topique antiseptique et antiinflammatoire dépourvue des inconvénients présentés par les combinaisons ci-dessus, qui est stable et peut être appliquée également dans des cas où les préparations cidessus ne parviennent pas à provoquer la guérison du malade.
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On a constaté que l'effet antiseptique et antiinflammatoire des préparations pharmaceutiques topiques contenant 0,025 à 0,25 % (p/p) de 9 a-fluoro-lle, 21-
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dihydroxy-16a, 17a-isopropyl-idenedioxy-prégna-1, 4-diène- 3, 20-dione (triamcinolonacétonide) et de 0, 25 à 2, 5 % (p/p) de dichlorhydrate ou digluconate de 1, 6-bis-/5--chlorophényl)-biguanidq7"hexan (dichlorhydrate ou digluconate de chlorohexidine respectivement), est notablement supérieur à celui que procurent les combinaisons connues et que cellesci peuvent être appliquées avec succès pour le traitement de dermatoses primaire et secondaire avec inflammation annexe, telles que eczéma nummulare, microbiale, mycoticum cruris, impetiginosum, dyshidrosis, intertrigo, pemphigus vulgaris et des surinfections comme des dermatites de contact.
La présente invention a donc pour objet des préparations pharmaceutiques topiques stables possédant des propriétés antiseptiques et des propriétés antiinflammatoires accrues. Conformément à leur procédé de préparation,
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la 9a-fluoro-11, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidènedioxy régna-1, 4-diène-3, 20-dione et le dichlorhydrate ou digluconate de 1, 6-bisZ-5- sont (4-chlorophényl)-biguanidoj-hexanemélangés en un rapport fixé entre 1 : 1 et 1 :
50 en p/p, et, avec l'aide de supports et/ou véhicules appliqués généralement dans des formulations pharmaceutiques, sont convertis selon des procédés généralement utilisés dans la fabrication de médicaments, en préparations pharmaceutiques topiques telles que pommades, sirops, comprimés vaginaux ou autres formulations contenant 0,05 à 0,25 % (p/p) de 9a-fluoro- HP, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidènedioxy-prégna-l, 4- diène-3, 20-dione et 0,25 à 2,5 % (p/p) de dichlorhydrate ou digluconate de 1, 6-bis15- (4-chlorophényl) -biguanid - hexane comme ingrédients actifs.
Les constituants actifs des combinaisons pharmaceutiques conformes à la présente invention, sont des composés
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connus, le dichlorhydrate ou le digluconate de chlorohexidine peut être préparé selon un procédé décrit dans le brevet hongrois NO 175. 371 et le triamcinolon-acétonide par un procédé décrit dans le brevet hongrois NO 163. 145.
En associant le sel de chlorohexidine respectif et le triamcinolon-acétonide selon les concentrations cidessus, on produit une nouvelle composition pharmaceutique topique, qui est plus active que les compositions de l'art antérieur et dont l'utilisation est plus sûre et plus simple. En raison de la large gamme antibactérienne des préparations, aucune résistance n'est induite pendant les traitements. Quant aux effets secondaires éventuels des préparations industielles ayant des indications similaires, ceux-ci sont notablement atténués par l'utilisation de la composition conforme à la présente invention.
L'association du triamcinolon-acétonide et du sel de chlorohexidine respectif conforme à la présente invention, se traduit par une combinaison qui permet de façon inattendue, selon les rapports des essais cliniques, le traitement dermatologique réussi des malades qui, soit ne réagissent pas aux traitements classiques antérieurs, soit fournissent une réponse insatisfaisante. En réduisant la population bactérienne de la surface de la peau et de plus, en exerçant un effet antiinflammatoire secondaire, la chlorohexidène inhibe le développement des infections bactériennes ainsi que l'inflammation cutanée chronique, assurant ainsi des conditions plus avantageuses pour que le triamcinolon exerce son effet antiinflammatoire sur la surface eczémateuse de la peau.
L'efficacité de la préparation combinée conforme à la présente invention, est démontrée avec une pommage contenant 0,1 % de triamcinolon-acétonide et 1 % de dichlorhydrate de chlorohexidine, séparée selon les exemples 1 et 3 ci-dessous.
1) Essai clinique
1.1. Etude préliminaire, ouverte.
Nombre de malades : 17
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Diagnostic : eczéma dyshidrosiforme (11 cas), pemphigus vulgaris (6 cas).
Les malades n'ont pas réagi à un traitement classique Evaluation : il n'y a aucun cas réfractaire, la réponse est rapide, apparente et progresse jusqu'à un état des malades complètement dépourvu de symptôme. Aucun effet secondaire n'est détecté.
1.2. Essai clinique en double-aveugle.
La substance de référence servant de contrôle ne contient que du triamcinolon-acétonide (0,1 % p/p).
Les deux pommades, l'association contenant le dichlo- rhydrate de chlorohexidine et du triamcinolon-acétonide et la préparation ne renfermant que le triamcinolon- acétonide, sont préparées avec des bases de pommades identiques et pourvues d'un numéro de code, de telle sorte que ni le médecin ni le malade ne savent laquelle des préparations est utilisée. Le numéro de code n'est élucidé qu'à la fin de l'étude. Les préparations sont utilisées pour le traitement des infections cutanées apparaissant de façon symétrique sur le corps. On choisit au hasard le côté traité par chaque prépara- tion.
Nombre de malades : 30
Diagnostic : eczéma nummulare (19 cas) eczéma mycoticum (3 cas), eczéma impetiginosum (3 cas), dyshidrosis (5 cas).
Les données du test sont établies par la méthode segmentaire. Les résultats obtenus avec la combinaison sont notablement supérieurs à ceux que fournissent les produits industriels, p = 0,05.
Aucun effet secondaire n'est observé.
Evaluation : Au cours de l'étude ouverte et de 1''étude en double-aveugle, il se confirme que la pommade conte-
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nant le dichlorhydrate de chlorohexidine + le triamcinolon-acétonide, présente un pouvoir thérapeutique extrêmement avantageux, même dans des dermatoses sur lesquelles a complètement échoué le traitement classique antérieur. Aucun effet secondaire et aucune allergisation ne sont observés dans l'un quelconque des cas. Conformément aux résultats obtenus par la Demanderesse, la combinaison peut couvrir les zones d'indication suivantes : tous les eczémas dans lesquels des facteurs mycosiques ou bactériens sont d'importance primaire ou secondaire, comme les eczémasnumular, microbiale, mycoticum, cruris impetiginosum, dyshidrosis, intertrigo, pemphigus vulgaris.
La pommade comprenant la combinaison conforme à la présente invention est plus au niveau des derniers progrès dans ce domaine et plus avantageuse que des préparations ayant
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D des indications similaires, comme Prednisolone R R R Tetran-Hydrocortisone, Chlorocid-H, Myocosolone.
2) Essai clinique ouvert.
La pommade comprenant la combinaison conforme à la présente invention est soumise à un essai clinique dermatologique sur 71 malades.
Répartition des malades en fonction du diagnostic :
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<tb>
<tb> eczéma <SEP> bactériale <SEP> 18
<tb> eczéma <SEP> mycoticum <SEP> 13
<tb> eczéma <SEP> contactum <SEP> 6
<tb> eczéma <SEP> endogènes <SEP> 1
<tb> eczéma <SEP> ronicosum <SEP> 2
<tb> balanoposthitis <SEP> candida <SEP> 3
<tb> ulcus <SEP> cruris <SEP> 3
<tb> acné <SEP> pustulosa <SEP> 7
<tb> dyshydrosis <SEP> mani <SEP> 7
<tb> dyshydrosis <SEP> pedis <SEP> 8
<tb> dermatitis <SEP> intertriginosa <SEP> 1
<tb>
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La culture des tests microscopiques est réalisée dans 20 des 71 cas et les bactéries pathogènes suivants sont détectées : Staphylococcus aureus, Klebsiella, Pseudomonas aéruginosa, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Candida albicans, Epidermophyta fungi.
Les malades ont été antérieurement traités avec des préparations connues, qui n'ont pas apporté de guérison chez 53 (74,6 %) des 71 malades.
Les résultats du traitement effectué avec des préparations classiques, appliquées avant la pommade contenant l'association conforme à la présente invention, sont rassemblés dans le Tableau I :
TABLEAU I
Thérapie antérieure avec des produits industriels.
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<tb>
<tb>
Produit <SEP> appliqué <SEP> Efficacité <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> cas
<tb> Pommades <SEP> :
<tb> Ung. <SEP> borosal, <SEP> Ung. <SEP> antisepticum,
<tb> Ung. <SEP> Tetran, <SEP> Ung. <SEP> Diachylon
<tb> salie <SEP>
<tb> Ung. <SEP> Alum. <SEP> acet. <SEP> tart. <SEP> (Pharmacopoea <SEP> Hungarica <SEP> VI), <SEP> R <SEP>
<tb> Mycosolone, <SEP> Ftorocort,
<tb> Tetran-HydrocortisoneR,
<tb> Fenistil <SEP> gel
<tb> Solutions <SEP> : <SEP> Aucun <SEP> effet <SEP> 31 <SEP> (55, <SEP> 35%)
<tb> Sol. <SEP> Castellani, <SEP> Sol. <SEP> tricolor,
<tb> FungifeneR <SEP> solution.
<tb>
Autres <SEP> formulations <SEP> : <SEP>
<tb> n
<tb> Prednisolone <SEP> comprimés, <SEP>
<tb> TrypsineR, <SEP> poudres
<tb> OxycortR <SEP> pulvérisation
<tb> Pommades <SEP> :
<tb> LorindenR, <SEP> Lorinden <SEP> AR, <SEP> MycosoloneR, <SEP> +PimafucineR, <SEP> Ung. <SEP> antisepticum, <SEP> Ung. <SEP> salic. <SEP> 10% <SEP> Effet <SEP> faible
<tb> Autres <SEP> formulations <SEP> : <SEP> ou <SEP> 8 <SEP> (14,28%)
<tb> Sol. <SEP> Castellani, <SEP> TetranR <SEP> moyen
<tb> talc
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Formulae Normales (Fo-No., V.
Hungarica, Medicina Press,
Budapest, 1967)
Fenistil (dimethindenum maleinicum)
Ftorocort (triamcinolon-acétonide)
Fungifene (pentachlorophénol)
Mycosolone (mazipredonum hydrochloricum et mico- nazolum)
Oxycort (oxytétracycline et hydrocortisone)
Pimafucine (pimaricine)
Trypsine (trypsinum et procaine hydrochloricum)
Lorinden (flumethazolum pivalicum)
Lorinden A (flumethazolum pivalicum + acide, salicylicum)
Canesten (chlorotrimazol)
Flucinar-N (fluocinolum acétonidum + néomycinum)
TABLEAU 1 (suite)
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<tb>
<tb> Pommades <SEP> : <SEP>
<tb> Ung. <SEP> Diachylon <SEP> salie., <SEP> Ung.
<tb>
Alum. <SEP> acet. <SEP> tart. <SEP> (Pharmacopoea
<tb> Hungarica <SEP> VI), <SEP> CanestenR, <SEP> FtorocortR, <SEP> Lorinden <SEP> AR, <SEP> Chlorocid-HR
<tb> Solutions <SEP> : <SEP> Effet <SEP> moyen <SEP> 11 <SEP> (3,57%)
<tb> Sol. <SEP> Castellani <SEP> Spir. <SEP> Salie.,
<tb> Sol. <SEP> tricolor., <SEP> FungifenR <SEP> solution
<tb> Pommade <SEP> Flucinar-N <SEP> Aggravation <SEP> 2 <SEP> (3,57%)
<tb> Pommade <SEP> Ung. <SEP> borosalic. <SEP> Non <SEP> satis-1 <SEP> (1, <SEP> 7%) <SEP>
<tb> faisant
<tb>
En traitant ces mêmes malades (71) avec la pommade contenant l'association conforme à la présente invention, on obtient un résultat satisfaisant à la suite d'un tel traitement, chez une partie majeure (95 %) des malades.
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Evaluation du traitement réalisé avec la pommade contenant l'association de composés conforme à la présente invention, par détermination des modifications induites sur cinq principaux symptômes.
Les symptômes (suintement, croûtes, hypérémie, douleur, démangeaison), sont évalués par des chiffres caractérisant leur gravité : 1 = aucun symtôme, 2 = faible, 3 = moyen, 4 = symptôme sévère. Des études de contrôle sont effectués avant, pendant et après le traitement.
Les incidences en pourcentage des modifications des symptômes observés avant, pendant et après le traitement, sont résumées dans le Tableau II, par utilisation d'indices caractérisant leur gravité.
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0TABLEAU II
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<tb>
<tb> Thérapie <SEP> avec <SEP> la <SEP> pommade <SEP> contenant <SEP> l'association <SEP> conforme <SEP> à <SEP> la <SEP> présente <SEP> invention
<tb> '
<tb> SYMPTOMES <SEP> PERIODE <SEP> D'OBSERVATION <SEP> DISTRIBUTION <SEP> DES <SEP> SYMPTONES <SEP> EN <SEP> %
<tb> Sévère <SEP> (4) <SEP> moyen <SEP> (3) <SEP> faible <SEP> (2) <SEP> aucun <SEP> symptôme <SEP> (1)
<tb> CROUTES <SEP> Avant <SEP> traitement <SEP> 23,7 <SEP> 51,5 <SEP> 22, <SEP> 2 <SEP> 2,6
<tb> Contrôle <SEP> I <SEP> 4,6 <SEP> 45,8 <SEP> 39,7 <SEP> 9,9
<tb> A <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement <SEP> 2,9 <SEP> 1,5 <SEP> 4,4 <SEP> 91,
2
<tb> SUINTE-Avant <SEP> traitement <SEP> 38, <SEP> 2 <SEP> 39,7 <SEP> 19,2 <SEP> 2,9
<tb> MENT <SEP> Contrôle <SEP> I <SEP> 7,6 <SEP> 47,9 <SEP> 29,8 <SEP> 14,7
<tb> A <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP> 85,2
<tb> HYPEREMIE <SEP> Avant <SEP> traitement <SEP> 38,4 <SEP> 51,4 <SEP> 7,3 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Contrôle <SEP> 1 <SEP> 14,7 <SEP> 54,1 <SEP> 28,2 <SEP> 3,0
<tb> A <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement <SEP> 2,9 <SEP> 4,4 <SEP> 17,6 <SEP> 75,1
<tb> DOULEUR <SEP> Avant <SEP> traitement <SEP> 19,5 <SEP> 32,3 <SEP> 20,3 <SEP> 27,9
<tb> Contrôle <SEP> 1 <SEP> 5,2 <SEP> 34,4 <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP> 32,2
<tb> A <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement-4, <SEP> 4 <SEP> 1,5 <SEP> 94,1
<tb> DEMAN-Avant <SEP> traitement <SEP> 29,5 <SEP> 38,2 <SEP> 29,4 <SEP> 2,9
<tb> GEAISON <SEP> Contrôle <SEP> I <SEP> 14,
3 <SEP> 32,1 <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP> 25,4
<tb> A <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement <SEP> 1,4 <SEP> 2,9 <SEP> 3,4 <SEP> 92,3
<tb>
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Le Tableau II montre qu'à la fin du traitement, les cinq symptômes représentatifs (croûtes, suintement, hypé- rémie, douleur, démangeaison) sont totalement réduits, même supprimés chez une portion majeure (95,3 %) des malades (95,3 % = moyenne du nombre de cas offrant une forme faible des symptômes représentatifs + cas dépourvus de symptômes).
Des effets secondaires ne sont détectés que chez 3 malades : faible sécheresse de la peau chez 2 malades et pustules chez un malade.
L'efficacité de la pommade contenant l'association conforme à la présente invention, est confirmée par le fait qu'alors que seulement 25,4 % des malades réagissent à la thérapie classique antérieure, environ 95 % des mêmes malades présentent une réponse positive à la thérapie effectuée avec la préparation conforme à la présente invention.
La pommade pharmaceutique contenant l'association peut être préparée conformément au procédé de la présente invention, par mélange de 9a-fluoro-llS, 21-dihydroxy-16a, 17a-
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isopropylidênedioxy-prêgna-l, 4-diène-3, 20-dione et de dichlorhydrate ou de digluconate de 1, 6-bis -(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexane selon un rapport fixé entre 1 : 1 et 1 : 50, avec une émulsion du type huile-dans-l'eau servant de base de pommade, à l'aide de véhicules et/ou de supports utilisés généralement dans la fabrication de médicament.
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Une pommade pharmaceutique contenant à la fois la 9a-fluoro-llS, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidène-dioxy-prégna- 1, 4-diène-3, 20-dioneetdu dichlorhydrate de l, 6-bise- (4-chloro-phênyl)-biguanidq-hexane peut être avantageusement préparée conformément au procédé de la présente invention, par homogénéisation de 0, 05 à 0,25 % de préférence 0,0 à 0,15% (calculé par rapport au poids de pommade terminée), de poudre micromisée de 9a-fluoro-llss, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidène-dioxy- prégna-1, 4-diène-3, 20-dione avec 0,5 à 2,0 % de dichlorhydrate de 1, 6-bis[5-(4-chlorphényl)-biguanido]-hexane (230 mesh) et addition progressive à ce mélange de constituants actifs, sous
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agitation constante,
de l'émulsion de type huile-dans-eau préparée par. ailleurs de la base de pommade et homogénéisation de l'ensemble du mélange.
Une émulsion de type huile-dans-l'eau servant de base de pommade peut être avantageusement préparée par chauffage d'environ 10 % d'huile de paraffine (calculés par rapport au poids de pommade finie), ayant une viscosité d'au moins 100 mPa et 25 % de cétomacrogol, une cire émulsifiante (B. P.
1973, p. 91) jusqu'à fusion du mélange, puis introduction du mélange fondu dans 60 à 65 % d'eau ayant de préférence une température de 60 C. L'agitation est poursuivie jusqu'au refroidissement de la base de pommade à la température ambiante. La base de pommade froide est homogénéisée avec environ 1 % d'une solution contenant un agent conservateur (calculé par rapport au poids de la pommade finie). Divers dérivés de l'acide benzoique, comme le p-hydroxy-benzoate de méthyle ou de propyle, peuvent être de préférence utilisés comme agents conservateurs.
EMI15.1
Une pommade pharmaceutique contenant à la fois la 9a-fluoro-llS, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidène-dioxyrégna-1, 4-diène-3, et du digluconate de 1, 6-bisez5- (4-chlorophényl) peut être préparée confor-
20-dionemément à la présente invention, par addition du digluconate de 1, 6-bis[5-(4-chlorophényl)-biguanido]-hexane sous la forme d'une solution à 20 % de préférence du commerce, à la quantité d'eau nécessaire a la fabrication de la pommade, à environ 60 C, puis addition à cette solution aqueuse sous agitation constante, de la masse fondue huileuse préparée selon la méthode ci-dessus.
Cette base de pommade est refroidie, homogénéisée d'abord avec un agent de conservation, puis avec la quantité requise de 9a-fluoro-llS, 21-dihydroxy- 16a, 17a-isopropylidénedioxy-prégna-1, 4-diène-3, 20-dione micronisée, de façon à fournir une pommade homogénéisée uniforme.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention
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comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre qui se réfère là des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
Exemple 1
Préparation d'une pommade pharmaceutique.
EMI16.1
<tb>
<tb>
Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 6-BisLS- <SEP> (4-chlorophényl) <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> biguanido-hexane
<tb> 9a-Fluoro-llss, <SEP> 21-dihydroxy-16a, <SEP> 17a-isopropy- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> lidènedioxy-prégna-l, <SEP> 4-diène-3, <SEP> 20-dione
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> (viscosité <SEP> d'au <SEP> moins <SEP> 100 <SEP> mPa) <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> Cétomacrogol <SEP> cire <SEP> émulsifiante <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973), <SEP> 25,0 <SEP> g
<tb> p. <SEP> 91
<tb> Solution <SEP> de <SEP> conservation** <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Hungarica <SEP> VI, <SEP> P. <SEP> 1314)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 62,9 <SEP> g
<tb>
Composition du cétomacrogol, cire émulsifiante :
alcool cétylstéarylique 20,0 g éther mono cétylique de Polyéthylèneglycol-1000-5, 0 g Composition de la solution de conservation : paraoxybenzoate de propyle 30,0 g paraoxybenzoate de méthyle 70,0 g spiritus concentratissinus 900,0 g
La pommade peut être préparée à partir des composants ci-dessus, conformément à la procédure suivante :
10 g d'huile de paraffine et 25 g de céromacrogol,
<Desc/Clms Page number 17>
cire émulsifiante, sont chauffés à 60 C sur un bain-marie d'eau et la masse fondue résultante est versée lentement sous agitation constante, dans 62,9 g d'eau chauffée préalablement à 60 C également. L'agitation est poursuivie jusqu'au refroidissement de l'émulsion de type huile-dans-eau servant de base de pommade, à la température ambiante.
On homogénéise 1 g de la solution contenant le conservateur avec cette base de pommade froide, on laisse reposer le mélange pendant 24 heures, puis on le soumet à un broyage sur trois cylindres et on l'agite de façon répétée. On broie 1 g de dichlorhydrate de 1, 6-bis5- (4-chlorophényl)-biguanido -hexane jusqu'à ce qu'il présente une dimension particulaire de 230 mesh (0,069 mm), puis on mélange soigneusement à celui-ci, 0,1 g de 9a-fluoro-11ss, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidèneàioxy - prégna-1, 4-diène-3,20-dione micronisée et enfin, on combine peu à peu ce mélange à la base de pommade préparée plus haut, puis on homogénéise le mélange entier pour former une pommade uniforme.
Exemple 2
Préparation d'une pommade pharmaceutique :
EMI17.1
<tb>
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 6-Bis[5-(4-chlorophényl)- <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> biguanido/-hexane
<tb> 9a-Fluoro-llss, <SEP> 21-dihydroxy-16a, <SEP> 17a-isopropyli- <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> g
<tb> dènedioxy-prêgna-l, <SEP> 4-diène-3,20 <SEP> dione
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> (viscosité <SEP> d'au <SEP> moins <SEP> 100 <SEP> mPa) <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> Cétomacrogol, <SEP> cire <SEP> émulsifiante <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973, <SEP> p. <SEP> 91) <SEP> 25,0 <SEP> g
<tb> Solution <SEP> de <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb>
Hungarica VI, p. 1314) Eau distillée 61,95 g
La pommade est préparée à partir des composants ci-dessus, selon la procédure de l'exemple 1.
<Desc/Clms Page number 18>
Exemple 3
Préparation d'une pommade pharmaceutique :
EMI18.1
<tb>
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 6-BisLS- <SEP> (4-chlorophényl) <SEP> -biguanidoj7- <SEP>
<tb> hexane <SEP> 1, <SEP> 50 <SEP> g
<tb> 9α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-16α,17α-isopropylidènedioxy-prégna-1, <SEP> 4-diènedione <SEP> 0,15 <SEP> g
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> (viscosité <SEP> d'au <SEP> moins <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> 100 <SEP> mPa)
<tb> Cetomacrogol, <SEP> cire <SEP> émulsifiante <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973,25, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> p. <SEP> 91)
<tb> Solution <SEP> de <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Hungarica <SEP> VI, <SEP> p. <SEP> 1314)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 62,35 <SEP> g
<tb>
La pommade est préparée à partir des composants, selon la procédure de l'exemple 1.
Exemple 4
Préparation d'une pommade pharmaceutique :
EMI18.2
<tb>
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 6-BisA- <SEP> (4-chlorophényl)- <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> g
<tb> biguanidoj-hexane
<tb> 9α-Fluor-11@,-21-dihydroxy-16α,17α-isopropy- <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> g
<tb> lidènedioxy-prêgna-l, <SEP> 4-diènedione
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> (viscosité <SEP> d'au <SEP> moins
<tb> 100 <SEP> mPa) <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> Cetomacrogol, <SEP> cire <SEP> émulsifiante <SEP> 25,0 <SEP> g
<tb> (B. <SEP> P. <SEP> 1973) <SEP> p. <SEP> 91
<tb> Solution <SEP> de <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Hungarica <SEP> VI, <SEP> p. <SEP> 1314)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 63,3 <SEP> g
<tb>
La pommade est préparée à partir des composants, selon la procédure de l'exemple 1.
<Desc/Clms Page number 19>
Exemple 5
Préparation d'une pommade pharmaceutique :
EMI19.1
<tb>
<tb> Digluconate <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 6-BisL5- <SEP> (4-chlorophényl) <SEP> -biguanidoJ- <SEP>
<tb> - <SEP> hexane <SEP> dans <SEP> une <SEP> solution <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 20% <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> 9a-Fluoro-llss, <SEP> 21-dihydroxy-16a, <SEP> 17a-isopropyli- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> dënedioxy-prêgna-l, <SEP> 4-diène-3, <SEP> 20-dione
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> (viscosité <SEP> d'au <SEP> moins <SEP> 100 <SEP> mPa), <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> Cetomacrogol, <SEP> cire <SEP> émulsifiante <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973,25, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> p. <SEP> 91)
<tb> Solution <SEP> de <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> Hungarica <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> VI, <SEP> p.
<SEP> 1314)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 58,9 <SEP> g
<tb>
La pommade est préparée à partir des composants ci-dessus, selon la procédure décrite ci-après :
On ajoute 5 ml de solution de digluconate de chlorohexidine à 58,90 ml d'eau distillée chauffée à 60 C. Les composants combinés de la phase lipolde, 10 g de paraffine liquide et 25 g de cétomacrogol, cire émulsifiante, sont également chauffés à 60 C sur un bain-marie d'eau et versés lentement, avec agitation constante dans la solution aqueuse contenant le digluconate de chlorohexidine.
L'agitation est poursuivie jusqu'au refroidissement du mélange à la température ambiante, puis 1 g de la solution de conservation est homogénéisé avec cette pommade et le mélange entier est ajouté peu à peu à la quantité ci-dessus de triamcinolon-acétonide, puis homogénéisé en une pommade uniforme. Celle-ci est laissée reposer pendant 24 heures, puis envoyée à travers un moulin à trois cylindres.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
- ------------------- Company known as: ALKALOIDA VEGYESZETI GYAR Invention: János BORVENDÉG, Lajos TOLDY,
EMI1.2
Judit EGGENHOFFER born SZAUER Klára KORITSÁNSZKY and István RACZ ANTI-INFLAMMATORY PREPARE PREPARE
<Desc / Clms Page number 2>
The present invention relates to antiseptic, stable, topical pharmaceutical preparations having increased anti-inflammatory activity with double target, which are suitable for the treatment of primary and secondary infections accompanied by topical inflammations, mainly dermatoses, and to a method for their preparation.
Ointments containing antibiotics (i.e. chloramphenicol, oxytetracycline, neomycin, gentamycin, etc.) or antiseptics (i.e. clioquinolum: 5- chloro-8-hydroxy-7-iodoquinoline, hexachlorophene: 2,2'-dihydroxy-3, 3 ', 5.5', 6, 6'-hexachloro-diphenyl-methane, etc.) as active constituents, are widely used for the treatment of various skin infections. However, these preparations only act on the bacteria inducing the infection itself, but they do not succeed in directly influencing the secondary inflammation.
For the treatment of inflammatory dermatoses, especially in chronic cases, anti-inflammatory ointments which mainly contain corticosteroids are often used in addition to antibacterial treatment.
The use of combinations of compounds in the form of ointments containing both an antibacterial agent and a corticosteroid, that is to say: ("R" representing the registered trademark, the chemical name of the ingredient, is between
EMI2.1
o brackets), (antibacterial component: chloramphenical, including corticosteroid: hydrocortisone), c (antibacterial component: oxytetracyline, corticosteroid component:
Prednisoo lone (antibacterial component:
Chlorocid-HRquinoline, corticosteroid component: prednisolone), or an antimycotic and corticosteroid agent, i.e. Pima-
EMI2.2
o (including antimycotic: pimaricin, component n corticosteroid: hydrocortisone), Micosolone (component
<Desc / Clms Page number 3>
antimycotic: 1-, 4-dichloro-ssí2, 4-dichloro-benzyloxy) - phenethyl / -imidazol, corticosteroid component:
21-deoxy-21- (4-methyl-piperazino) -prednisolone) hydrochloride etc ... for the treatment of inflammatory diseases and other skin disorders, i.e. eczemas, can be considered as progress real, though, even dual target associations fail to solve the problems of applying a single component.
These problems can be summarized as follows:
The antibacterial range of antibiotics used in these preparations is quite narrow. Thus, the oxytetracyline component present in the ointment of Tetran-
EMI3.1
n is by far insufficiently active against Gram-negative bacteria such as Pseudomonas, Proteus and Klebsiella or Gram-positive bacteria such as Staphylococcusaureus or Streptococci, while the component
EMI3.2
n chloramphenicol present in the ointment of is not sensitive enough towards the Pseudomonas and Proteus Gram-negative strains and the Straphylococcus aureus and Streptococcus Gram-positive strains.
In addition, when using all dermatological preparations containing an antibiotic, resistance to antibiotics quickly develops. As a result, not only does the treatment fail to provide the relief hoped for in the patient, but it can even encourage the proliferation of resistant pathogenic bacteria, too (Antibiotics and Chemotherapy, Churchill Livingstone Ed., London, 1981, p. 306).
It can also be noted that these preparations constitute rather mediocre anti-mycotic agents and that their application can even induce the increased proliferation of the dermatological mycotic population (Guidelines for the Prescription of Pharmaceutical Preparations, Medicina Press, Budapest 1980, p. 479). So we often detect allergies
<Desc / Clms Page number 4>
after use of the above preparations.
Although the antibacterial range of aminoglycoside antibiotic agents (i.e., neomycin, gentamycin) is relatively wider, they are significantly more toxic than the first agents, which affect the kidneys and hearing, which manifests itself even after topical administration of larger amounts.
Among the antiseptic agents applied in dermatology, the use of 5-chloro-8-hydroxy-7-iodo-quinoline (clioquinolum), a preparation with broad spectrum, is limited, because it has the property of inducing irritation or skin allergy due to its iodine content, so that it cannot be used at all in patients sensitive to iodine / Martindale: Extra Pharmacopoea, The Pharmaceutical Press, London, 1977, pp. 27.72, and 823; JAMA 201, 1009 (1967); JAMA 202,710 (1967); Arch. Derm. 106 335 (1972) 1. In addition, it stains clothing and lingerie.
The side effects of antiseptic agents, most of them being rather toxic, are not negligible either, since they are absorbed through the skin.
In recent years, it has been found that hexachlorophene can seriously affect the nervous system / JAMA 240,513 (1978); J. Clin. Pathol. 34, 25 (1981); Lancet 1982/1 87, 911. There is another disadvantage in that antibiotics and other antibacterial agents, such as hexachlorophene, iodine, mercury compounds, induce inflammation.
EMI4.1
skin irritation as a side effect, due to their allergenic activity. This danger becomes even clearer because of the inherent superior predisposition of eczematous patients to allergic inflammations (polysensitization).
Ointments containing antimycotics are
EMI4.2
generally poor antibacterial agents, both R R alone and in combination (Pimafucort, Mycosolon, etc.), so that their antibacterial range is narrower and
<Desc / Clms Page number 5>
that they can only be applied profitably after laboratory examination confirming the presence of a fungal infection.
In dermatological ointments, the anti-inflammatory components are mainly corticospéroldes. Applied locally, these have an excellent therapeutic value, however they simultaneously reduce the resistance of the skin to bacteria, fungi. and virus.
As a result, they induce secondary infections that manifest as the development of purulence and pustules, when applied to an inflamed surface of skin. In addition, due to their high corticosteroid content, they can cause systemic side effects that are characteristic of synthetic steroids.
The dermatological associations listed above cannot be considered to be developed or ideal from a practical point of view, since their use is only recommended following the prior identification of the pathogenic organism. As the dermatological treatment is continued in patients treated at home, a culture is rarely carried out, so that the consequence of the treatment can never be predicted. All the preparations listed may possibly cause in the case of local hypersensitivity, itching, hives, skin irritation,
EMI5.1
skin burn and maculopapular rash R (Guidelines for Drug Prescription, Medicina Press, Budapest, 1980, p. 128).
The present invention aims to develop a topical antiseptic and anti-inflammatory pharmaceutical preparation devoid of the drawbacks presented by the above combinations, which is stable and can be applied also in cases where the above preparations fail to cause healing. of the patient.
<Desc / Clms Page number 6>
It has been found that the antiseptic and anti-inflammatory effect of topical pharmaceutical preparations containing 0.025 to 0.25% (w / w) of 9 a-fluoro-lle, 21-
EMI6.1
dihydroxy-16a, 17a-isopropyl-idenedioxy-pregna-1, 4-diene-3, 20-dione (triamcinolonacetonide) and from 0.25 to 2.5% (w / w) of dihydrochloride or digluconate of 1, 6- bis- / 5 - chlorophenyl) -biguanidq7 "hexan (chlorohexidine dihydrochloride or digluconate respectively), is significantly higher than that obtained from known combinations and that these can be successfully applied for the treatment of primary and secondary dermatoses with secondary inflammation , such as nummulare eczema, microbial, mycoticum cruris, impetiginosum, dyshidrosis, intertrigo, pemphigus vulgaris and secondary infections such as contact dermatitis.
The present invention therefore relates to stable topical pharmaceutical preparations having increased antiseptic and anti-inflammatory properties. In accordance with their preparation process,
EMI6.2
9a-fluoro-11, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy regna-1, 4-diene-3, 20-dione and the dihydrochloride or digluconate of 1,6-bisZ-5- are (4-chlorophenyl) - biguanidoj-hexan mixed in a fixed ratio between 1: 1 and 1:
50 in w / w, and, with the help of carriers and / or vehicles generally applied in pharmaceutical formulations, are converted according to methods generally used in the manufacture of medicaments, into topical pharmaceutical preparations such as ointments, syrups, vaginal tablets or other formulations containing 0.05 to 0.25% (w / w) of 9a-fluoro- HP, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidenedioxy-pregna-l, 4-diene-3, 20-dione and 0, 25 to 2.5% (w / w) of 1,6-bis15- (4-chlorophenyl) -biguanid-hexane dihydrochloride or digluconate as active ingredients.
The active constituents of the pharmaceutical combinations in accordance with the present invention are compounds
<Desc / Clms Page number 7>
known, chlorohexidine dihydrochloride or digluconate can be prepared according to a process described in the Hungarian patent NO 175. 371 and triamcinolon-acetonide by a process described in the Hungarian patent NO 163. 145.
By combining the respective chlorohexidine salt and the triamcinolon-acetonide according to the above concentrations, a new topical pharmaceutical composition is produced, which is more active than the compositions of the prior art and whose use is safer and simpler. Due to the wide antibacterial range of preparations, no resistance is induced during treatments. As for the possible side effects of industrial preparations having similar indications, these are notably attenuated by the use of the composition in accordance with the present invention.
The combination of triamcinolon-acetonide and the respective chlorohexidine salt according to the present invention results in a combination which unexpectedly allows, according to reports from clinical trials, the successful dermatological treatment of patients who either do not react to previous conventional treatments, either provide an unsatisfactory response. By reducing the bacterial population on the surface of the skin and in addition, by exerting a secondary anti-inflammatory effect, chlorohexidene inhibits the development of bacterial infections as well as chronic skin inflammation, thus ensuring more advantageous conditions for the triamcinolon to exert its anti-inflammatory effect on the eczematous surface of the skin.
The effectiveness of the combined preparation according to the present invention is demonstrated with a scrub containing 0.1% triamcinolon-acetonide and 1% chlorohexidine dihydrochloride, separated according to Examples 1 and 3 below.
1) Clinical trial
1.1. Preliminary study, open.
Number of patients: 17
<Desc / Clms Page number 8>
Diagnosis: dyshidrosiform eczema (11 cases), pemphigus vulgaris (6 cases).
The patients did not react to conventional treatment Assessment: there are no refractory cases, the response is rapid, apparent and progresses to a state of patients completely devoid of symptoms. No side effects are detected.
1.2. Double-blind clinical trial.
The reference control substance only contains triamcinolon acetonide (0.1% w / w).
The two ointments, the combination containing chlorohexidine dichlorohydrate and triamcinolon-acetonide and the preparation containing only triamcinolon-acetonide, are prepared with identical ointment bases and provided with a code number, so that neither the doctor nor the patient knows which of the preparations is used. The code number is not clarified until the end of the study. The preparations are used for the treatment of skin infections that appear symmetrically on the body. The side treated by each preparation is chosen at random.
Number of patients: 30
Diagnosis: nummulare eczema (19 cases) mycoticum eczema (3 cases), impetiginosum eczema (3 cases), dyshidrosis (5 cases).
The test data are established by the segmental method. The results obtained with the combination are notably superior to those provided by industrial products, p = 0.05.
No side effects are observed.
Assessment: During the open study and the double-blind study, it was confirmed that the ointment contained
<Desc / Clms Page number 9>
nant chlorohexidine dihydrochloride + triamcinolon-acetonide, has an extremely advantageous therapeutic power, even in dermatoses on which the previous conventional treatment has completely failed. No side effect and no allergization are observed in any of the cases. In accordance with the results obtained by the Applicant, the combination can cover the following indication zones: all eczemas in which mycotic or bacterial factors are of primary or secondary importance, such as eczemas normal, microbial, mycoticum, cruris impetiginosum, dyshidrosis, intertrigo, pemphigus vulgaris.
The ointment comprising the combination according to the present invention is more in line with the latest advances in this field and more advantageous than preparations having
EMI9.1
D similar indications, such as Prednisolone R R R Tetran-Hydrocortisone, Chlorocid-H, Myocosolone.
2) Open clinical trial.
The ointment comprising the combination according to the present invention is subjected to a dermatological clinical trial on 71 patients.
Distribution of patients according to diagnosis:
EMI9.2
<tb>
<tb> eczema <SEP> bacterial <SEP> 18
<tb> eczema <SEP> mycoticum <SEP> 13
<tb> eczema <SEP> contactum <SEP> 6
<tb> eczema Endogenous <SEP> <SEP> 1
<tb> eczema <SEP> ronicosum <SEP> 2
<tb> balanoposthitis <SEP> candida <SEP> 3
<tb> ulcus <SEP> cruris <SEP> 3
<tb> acne <SEP> pustulosa <SEP> 7
<tb> dyshydrosis <SEP> mani <SEP> 7
<tb> dyshydrosis <SEP> pedis <SEP> 8
<tb> dermatitis <SEP> intertriginosa <SEP> 1
<tb>
<Desc / Clms Page number 10>
The culture of microscopic tests is carried out in 20 of the 71 cases and the following pathogenic bacteria are detected: Staphylococcus aureus, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Candida albicans, Epidermophyta fungi.
The patients were previously treated with known preparations, which did not cure in 53 (74.6%) of the 71 patients.
The results of the treatment carried out with conventional preparations, applied before the ointment containing the combination in accordance with the present invention, are collated in Table I:
TABLE I
Previous therapy with industrial products.
EMI10.1
<tb>
<tb>
Product <SEP> applied <SEP> Efficiency <SEP> Number <SEP> from <SEP> case
<tb> Ointments <SEP>:
<tb> Ung. <SEP> borosal, <SEP> Ung. <SEP> antisepticum,
<tb> Ung. <SEP> Tetran, <SEP> Ung. <SEP> Diachylon
<tb> dirty <SEP>
<tb> Ung. <SEP> Alum. <SEP> acet. <SEP> tart. <SEP> (Pharmacopoea <SEP> Hungarica <SEP> VI), <SEP> R <SEP>
<tb> Mycosolone, <SEP> Ftorocort,
<tb> Tetran-HydrocortisoneR,
<tb> Fenistil <SEP> gel
<tb> Solutions <SEP>: <SEP> None <SEP> effect <SEP> 31 <SEP> (55, <SEP> 35%)
<tb> Soil. <SEP> Castellani, <SEP> Sol. <SEP> tricolor,
<tb> FungifeneR <SEP> solution.
<tb>
Other <SEP> formulations <SEP>: <SEP>
<tb> n
<tb> Prednisolone <SEP> tablets, <SEP>
<tb> TrypsinR, <SEP> powders
<tb> OxycortR <SEP> spraying
<tb> Ointments <SEP>:
<tb> LorindenR, <SEP> Lorinden <SEP> AR, <SEP> MycosoloneR, <SEP> + PimafucineR, <SEP> Ung. <SEP> antisepticum, <SEP> Ung. <SEP> salic. <SEP> 10% <SEP> Effect <SEP> low
<tb> Others <SEP> formulations <SEP>: <SEP> or <SEP> 8 <SEP> (14.28%)
<tb> Soil. <SEP> Castellani, <SEP> TetranR <SEP> medium
<tb> talc
<tb>
<Desc / Clms Page number 11>
Normal Formula (Fo-No., V.
Hungarica, Medicina Press,
Budapest, 1967)
Fenistil (dimethindenum maleinicum)
Ftorocort (triamcinolon-acetonide)
Fungifene (pentachlorophenol)
Mycosolone (mazipredonum hydrochloricum and mico-nazolum)
Oxycort (oxytetracycline and hydrocortisone)
Pimafucine (pimaricin)
Trypsin (trypsinum and procaine hydrochloricum)
Lorinden (flumethazolum pivalicum)
Lorinden A (flumethazolum pivalicum + acid, salicylicum)
Canesten (chlorotrimazol)
Flucinar-N (fluocinolum acetonidum + neomycinum)
TABLE 1 (continued)
EMI11.1
<tb>
<tb> Ointments <SEP>: <SEP>
<tb> Ung. <SEP> Diachylon <SEP> dirty., <SEP> Ung.
<tb>
Alum. <SEP> acet. <SEP> tart. <SEP> (Pharmacopoea
<tb> Hungarica <SEP> VI), <SEP> CanestenR, <SEP> FtorocortR, <SEP> Lorinden <SEP> AR, <SEP> Chlorocid-HR
<tb> Solutions <SEP>: <SEP> Effect <SEP> medium <SEP> 11 <SEP> (3.57%)
<tb> Soil. <SEP> Castellani <SEP> Spir. <SEP> Salie.,
<tb> Soil. <SEP> tricolor., <SEP> FungifenR <SEP> solution
<tb> Ointment <SEP> Flucinar-N <SEP> Aggravation <SEP> 2 <SEP> (3.57%)
<tb> Ointment <SEP> Ung. <SEP> borosalic. <SEP> No <SEP> satis-1 <SEP> (1, <SEP> 7%) <SEP>
<tb> doing
<tb>
By treating these same patients (71) with the ointment containing the combination in accordance with the present invention, a satisfactory result is obtained following such treatment, in a major part (95%) of the patients.
<Desc / Clms Page number 12>
Evaluation of the treatment carried out with the ointment containing the combination of compounds in accordance with the present invention, by determining the modifications induced on five main symptoms.
Symptoms (oozing, crusting, hyperemia, pain, itching) are evaluated by figures characterizing their severity: 1 = no symptoms, 2 = mild, 3 = moderate, 4 = severe symptom. Control studies are carried out before, during and after treatment.
The percent incidences of the changes in symptoms observed before, during and after treatment are summarized in Table II, using indices characterizing their severity.
<Desc / Clms Page number 13>
TABLE 2
EMI13.1
<tb>
<tb> Therapy <SEP> with <SEP> the <SEP> ointment <SEP> containing <SEP> the association <SEP> compliant <SEP> to <SEP> the <SEP> presents <SEP> invention
<tb> '
<tb> SYMPTOMS <SEP> PERIOD OBSERVATION <SEP> <SEP> DISTRIBUTION <SEP> DES <SEP> SYMPTONS <SEP> FR <SEP>%
<tb> Severe <SEP> (4) <SEP> medium <SEP> (3) <SEP> low <SEP> (2) <SEP> none <SEP> symptom <SEP> (1)
<tb> CROUTES <SEP> Before <SEP> treatment <SEP> 23.7 <SEP> 51.5 <SEP> 22, <SEP> 2 <SEP> 2.6
<tb> Control <SEP> I <SEP> 4.6 <SEP> 45.8 <SEP> 39.7 <SEP> 9.9
<tb> A <SEP> the <SEP> end <SEP> from <SEP> treatment <SEP> 2.9 <SEP> 1.5 <SEP> 4.4 <SEP> 91,
2
<tb> SUINTE-Before <SEP> treatment <SEP> 38, <SEP> 2 <SEP> 39.7 <SEP> 19.2 <SEP> 2.9
<tb> MENT <SEP> Control <SEP> I <SEP> 7.6 <SEP> 47.9 <SEP> 29.8 <SEP> 14.7
<tb> A <SEP> the <SEP> end <SEP> from <SEP> treatment <SEP> 1.5 <SEP> 1.5 <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP> 85.2
<tb> HYPEREMIA <SEP> Before <SEP> treatment <SEP> 38.4 <SEP> 51.4 <SEP> 7.3 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Control <SEP> 1 <SEP> 14.7 <SEP> 54.1 <SEP> 28.2 <SEP> 3.0
<tb> A <SEP> the <SEP> end <SEP> from <SEP> treatment <SEP> 2.9 <SEP> 4.4 <SEP> 17.6 <SEP> 75.1
<tb> PAIN <SEP> Before <SEP> treatment <SEP> 19.5 <SEP> 32.3 <SEP> 20.3 <SEP> 27.9
<tb> Control <SEP> 1 <SEP> 5.2 <SEP> 34.4 <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP> 32.2
<tb> A <SEP> the <SEP> end <SEP> from <SEP> treatment-4, <SEP> 4 <SEP> 1.5 <SEP> 94.1
<tb> DEMAN-Before <SEP> treatment <SEP> 29.5 <SEP> 38.2 <SEP> 29.4 <SEP> 2.9
<tb> GEAISON <SEP> Control <SEP> I <SEP> 14,
3 <SEP> 32.1 <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP> 25.4
<tb> A <SEP> the <SEP> end <SEP> from <SEP> treatment <SEP> 1.4 <SEP> 2.9 <SEP> 3.4 <SEP> 92.3
<tb>
<Desc / Clms Page number 14>
Table II shows that at the end of treatment, the five representative symptoms (crusting, oozing, hyperemia, pain, itching) are completely reduced, even eliminated in a major portion (95.3%) of the patients (95, 3% = average number of cases with a weak form of representative symptoms + cases without symptoms).
Side effects are only detected in 3 patients: slight dryness of the skin in 2 patients and pustules in one patient.
The efficacy of the ointment containing the combination in accordance with the present invention is confirmed by the fact that while only 25.4% of the patients react to the previous conventional therapy, approximately 95% of the same patients show a positive response to the therapy carried out with the preparation according to the present invention.
The pharmaceutical ointment containing the combination can be prepared according to the process of the present invention, by mixing 9a-fluoro-11S, 21-dihydroxy-16a, 17a-
EMI14.1
isopropylidenedioxy-pregna-1,4-diene-3, 20-dione and 1, 6-bis - (4-chlorophenyl) -biguanido] -hexane dihydrochloride or digluconate in a fixed ratio between 1: 1 and 1: 50 , with an oil-in-water type emulsion serving as an ointment base, using vehicles and / or carriers generally used in the manufacture of medicament.
EMI14.2
A pharmaceutical ointment containing both 9a-fluoro-11S, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidene-dioxy-pregna- 1, 4-diene-3, 20-dion and 1,6-bise- dihydrochloride (4- chloro-phenyl) -biguanidq-hexane can advantageously be prepared according to the process of the present invention, by homogenization of 0.05 to 0.25% preferably 0.0 to 0.15% (calculated relative to the weight of finished ointment ), micromized powder of 9a-fluoro-llss, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidene-dioxy-pregna-1, 4-diene-3, 20-dione with 0.5 to 2.0% dihydrochloride of 1 , 6-bis [5- (4-chlorphenyl) -biguanido] -hexane (230 mesh) and progressive addition to this mixture of active constituents, under
<Desc / Clms Page number 15>
constant agitation,
of the oil-in-water type emulsion prepared by. elsewhere from the ointment base and homogenization of the whole mixture.
An oil-in-water type emulsion serving as an ointment base can advantageously be prepared by heating approximately 10% of paraffin oil (calculated with respect to the weight of finished ointment), having a viscosity of at least 100 mPa and 25% ketomacrogol, an emulsifying wax (BP
1973, p. 91) until the mixture is melted, then introduction of the molten mixture into 60 to 65% of water preferably having a temperature of 60 C. The stirring is continued until the ointment base is cooled to room temperature. The cold ointment base is homogenized with approximately 1% of a solution containing a preservative (calculated relative to the weight of the finished ointment). Various derivatives of benzoic acid, such as methyl or propyl p-hydroxy benzoate, can preferably be used as preservatives.
EMI15.1
A pharmaceutical ointment containing both 9a-fluoro-11S, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidene-dioxyrena-1,4-diene-3, and digluconate of 1,6-bise5- (4-chlorophenyl) can be prepared
20-dionemément to the present invention, by adding the digluconate of 1, 6-bis [5- (4-chlorophenyl) -biguanido] -hexane in the form of a 20% solution preferably commercial, to the amount of water necessary for the manufacture of the ointment, at around 60 ° C., then addition to this aqueous solution with constant stirring, of the oily melt prepared according to the above method.
This ointment base is cooled, first homogenized with a preservative, then with the required amount of 9a-fluoro-llS, 21-dihydroxy- 16a, 17a-isopropylidénedioxy-pregna-1, 4-diene-3, 20 - micronized dione, so as to provide a uniform homogenized ointment.
In addition to the foregoing, the invention
<Desc / Clms Page number 16>
further includes other provisions, which will emerge from the description which follows.
The invention will be better understood with the aid of the additional description which follows which refers here to examples of implementation of the method which is the subject of the present invention.
It should be understood, however, that these examples of implementation are given solely by way of illustration of the subject of the invention, of which they do not in any way constitute a limitation.
Example 1
Preparation of a pharmaceutical ointment.
EMI16.1
<tb>
<tb>
Dihydrochloride <SEP> from <SEP> 1, <SEP> 6-BisLS- <SEP> (4-chlorophenyl) <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> biguanido-hexane
<tb> 9a-Fluoro-llss, <SEP> 21-dihydroxy-16a, <SEP> 17a-isopropy- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> lidenedioxy-pregna-l, <SEP> 4-diene-3, <SEP> 20-dione
<tb> Oil <SEP> from <SEP> paraffin <SEP> (viscosity <SEP> from <SEP> less <SEP> 100 <SEP> mPa) <SEP> 10.0 <SEP> g
<tb> Cetomacrogol <SEP> wax <SEP> emulsifier <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973), <SEP> 25.0 <SEP> g
<tb> p. <SEP> 91
<tb> Solution <SEP> from <SEP> conservation ** <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb> Hungarica <SEP> VI, <SEP> P. <SEP> 1314)
<tb> Water <SEP> distilled <SEP> 62.9 <SEP> g
<tb>
Composition of cetomacrogol, emulsifying wax:
cetylstearyl alcohol 20.0 g polyethylene glycol-1000-5 mono cetyl ether, 0.5 g Preservation solution composition: propyl paraoxybenzoate 30.0 g methyl paraoxybenzoate 70.0 g spiritus concentratissinus 900.0 g
The ointment can be prepared from the above components, according to the following procedure:
10 g paraffin oil and 25 g ceromacrogol,
<Desc / Clms Page number 17>
emulsifying wax, are heated to 60 ° C. on a water bath and the resulting melt is poured slowly, with constant stirring, into 62.9 g of water previously heated to 60 ° C. Stirring is continued until the oil-in-water type emulsion serving as an ointment base has cooled to room temperature.
1 g of the solution containing the preservative is homogenized with this cold ointment base, the mixture is left to stand for 24 hours, then it is subjected to grinding on three cylinders and it is stirred repeatedly. 1 g of 1,6-bis5- (4-chlorophenyl) -biguanido -hexane dihydrochloride is ground until it has a particle size of 230 mesh (0.069 mm), then it is carefully mixed with it, 0.1 g of 9a-fluoro-11ss, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylideneàioxy - pregna-1, 4-diene-3,20-dione micronized and finally, this mixture is gradually combined with the ointment base prepared above, then homogenize the entire mixture to form a uniform ointment.
Example 2
Preparation of a pharmaceutical ointment:
EMI17.1
<tb>
<tb> Hydrochloride <SEP> from <SEP> 1, <SEP> 6-Bis [5- (4-chlorophenyl) - <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> biguanido / -hexane
<tb> 9a-Fluoro-llss, <SEP> 21-dihydroxy-16a, <SEP> 17a-isopropyli- <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> g
<tb> dènedioxy-prêgna-l, <SEP> 4-diene-3,20 <SEP> dione
<tb> Oil <SEP> from <SEP> paraffin <SEP> (viscosity <SEP> from <SEP> less <SEP> 100 <SEP> mPa) <SEP> 10.0 <SEP> g
<tb> Cetomacrogol, <SEP> wax <SEP> emulsifier <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973, <SEP> p. <SEP> 91) <SEP> 25.0 <SEP> g
<tb> Solution <SEP> from <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb>
Hungarica VI, p. 1314) Distilled water 61.95 g
The ointment is prepared from the above components, according to the procedure of Example 1.
<Desc / Clms Page number 18>
Example 3
Preparation of a pharmaceutical ointment:
EMI18.1
<tb>
<tb> Hydrochloride <SEP> from <SEP> 1, <SEP> 6-BisLS- <SEP> (4-chlorophenyl) <SEP> -biguanidoj7- <SEP>
<tb> hexane <SEP> 1, <SEP> 50 <SEP> g
<tb> 9 α -Fluor-11ss, 21-dihydroxy-16 α, 17 α -isopropylidenedioxy-pregna-1, <SEP> 4-diènedione <SEP> 0.15 <SEP> g
<tb> Oil <SEP> from <SEP> paraffin <SEP> (viscosity <SEP> from <SEP> less <SEP> 10.0 <SEP> g
<tb> 100 <SEP> mPa)
<tb> Cetomacrogol, <SEP> wax <SEP> emulsifier <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973.25, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> p. <SEP> 91)
<tb> Solution <SEP> from <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb> Hungarica <SEP> VI, <SEP> p. <SEP> 1314)
<tb> Water <SEP> distilled <SEP> 62.35 <SEP> g
<tb>
The ointment is prepared from the components, according to the procedure of Example 1.
Example 4
Preparation of a pharmaceutical ointment:
EMI18.2
<tb>
<tb> Hydrochloride <SEP> from <SEP> 1, <SEP> 6-BisA- <SEP> (4-chlorophenyl) - <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> g
<tb> biguanidoj-hexane
<tb> 9 α -Fluor-11 @, - 21-dihydroxy-16 α, 17 α -isopropy- <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> g
<tb> lidenedioxy-prêgna-l, <SEP> 4-diènedione
<tb> Oil <SEP> from <SEP> paraffin <SEP> (viscosity <SEP> from <SEP> less
<tb> 100 <SEP> mPa) <SEP> 10.0 <SEP> g
<tb> Cetomacrogol, <SEP> wax <SEP> emulsifier <SEP> 25.0 <SEP> g
<tb> (B. <SEP> P. <SEP> 1973) <SEP> p. <SEP> 91
<tb> Solution <SEP> from <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb> Hungarica <SEP> VI, <SEP> p. <SEP> 1314)
<tb> Water <SEP> distilled <SEP> 63.3 <SEP> g
<tb>
The ointment is prepared from the components, according to the procedure of Example 1.
<Desc / Clms Page number 19>
Example 5
Preparation of a pharmaceutical ointment:
EMI19.1
<tb>
<tb> Digluconate <SEP> from <SEP> 1, <SEP> 6-BisL5- <SEP> (4-chlorophenyl) <SEP> -biguanidoJ- <SEP>
<tb> - <SEP> hexane <SEP> in <SEP> a <SEP> solution <SEP> aqueous <SEP> to <SEP> 20% <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> 9a-Fluoro-llss, <SEP> 21-dihydroxy-16a, <SEP> 17a-isopropyli- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> dënedioxy-prêgna-l, <SEP> 4-diene-3, <SEP> 20-dione
<tb> Oil <SEP> from <SEP> paraffin <SEP> (viscosity <SEP> from <SEP> less <SEP> 100 <SEP> mPa), <SEP> 10.0 <SEP> g
<tb> Cetomacrogol, <SEP> wax <SEP> emulsifier <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973.25, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> p. <SEP> 91)
<tb> Solution <SEP> from <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> Hungarica <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb> VI, <SEP> p.
<SEP> 1314)
<tb> Water <SEP> distilled <SEP> 58.9 <SEP> g
<tb>
The ointment is prepared from the above components, according to the procedure described below:
5 ml of chlorohexidine digluconate solution are added to 58.90 ml of distilled water heated to 60 C. The combined components of the lipold phase, 10 g of liquid paraffin and 25 g of ketomacrogol, emulsifying wax, are also heated to 60 C on a water bath and poured slowly, with constant stirring into the aqueous solution containing chlorohexidine digluconate.
Stirring is continued until the mixture cools to room temperature, then 1 g of the preservation solution is homogenized with this ointment and the whole mixture is gradually added to the above amount of triamcinolon-acetonide, then homogenized into a uniform ointment. This is left to stand for 24 hours, then sent through a three-cylinder mill.
As is apparent from the above, the invention is in no way limited to those of its modes of implementation, embodiment and application which have just been described more explicitly; on the contrary, it embraces all the variants which may come to the mind of the technician in the matter, without departing from the scope or the scope of the present invention.