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- ------------------- Société dite : ALKALOIDA VEGYESZETI GYAR Invention : János BORVENDÉG, Lajos TOLDY,
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Judit EGGENHOFFER née SZAUER Klára KORITSÁNSZKY et István RACZ ANTIINFLAMMATOIRE PREPARER PREPARER
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La présente invention est relative à des préparations pharmaceutiques antiseptiques, stables, topiques, présentant une activité antiinflammatoire accrue à double cible, qui conviennent pour le traitement d'infections primaires et secondaires accompagnées d'inflammations topiques, principalement des dermatoses, et à un procédé pour leur préparation.
Des pommades contenant des antibiotiques (c'est- à-dire du chloramphénicol, de l'oxytétracycline, de la néomycine, de la gentamycine, etc...) ou des antiseptiques (c'est-à-dire du clioquinolum : 5-chloro-8-hydroxy-7-iodoquinoline, de l'hexachlorophène : 2,2'-dihydroxy-3, 3', 5,5', 6, 6'-hexachloro-diphényl-méthane, etc..) en tant que constituants actifs, sont largement utilisées pour le traitement de diverses infections cutanées. Cependant, ces préparations n'exercent une action que sur les bactéries induisant l'infection elle-même, mais elles ne réussissent pas à influer directement sur l'inflammation annexe.
Pour le traitement des dermatoses inflammatoires, en particulier dans des cas chroniques, on utilise souvent des pommades antiinflammatoires qui contiennent des corticostéroïdes principalement, en plus du traitement antibactérien.
L'utilisation d'associations de composés sous forme de pommades contenant à la fois un agent antibactérien et un corticostéroide, c'est-à-dire : ("R"représentant la marque déposée, le nom chimique de l'ingrédient, est entre
EMI2.1
o parenthèses), (composant antibactérien : chloramphénical, comprenant corticostéroide : hydrocortisone), c (composant antibactérien : oxytétracyline, composant corticostéroide :
Prednisoo lone (composant antibactérien :
Chlorocid-HRquinoléine, composant corticostéroide : prednisolone), ou un agent antimycosique et corticostéroide, c'est-à-dire Pima-
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o (comprenant antimycosique : pimaricine, composant n corticostéroide : hydrocortisone), Micosolone (composant
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antimycosique : 1-, 4-dichloro-ssí2, 4-dichloro-benzyloxy) - phênêthyl/-imidazol, composant corticostéroide :
chlorhydrate de 21-déoxy-21- (4-méthyl-pipérazino) -prednisolone) etc... pour le traitement de maladies inflammatoires et autres troubles cutanés, c'est-à-dire des eczémas, peut être considérée comme étant un progrès réel, bien que, même les associations à double cible ne réussissent pas à résoudre les problèmes suscités par l'application d'un seul composant.
Ces problèmes peuvent être résumés de la façon suivante :
La gamme antibactérienne des antibiotiques utilisés dans ces préparations est assez étroite. Ainsi, le composant oxytétracyline présent dans la pommade de Tétran-
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n est, de loin, insuffisamment actif contre des bactéries à Gram-négatif comme Pseudomonas, Proteus et Klebsiella ou des bactéries à Gram-positif comme Staphylococcusaureus ou des Streptococci, tandis que le composant
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n chloramphénicol présent dans la pommade de n'est pas assez sensible vis-à-vis des souches Pseudomonas et Proteus à Gram-négatif et des souches Straphylococcus aureus et Streptococcus à Gram-positif.
De plus, lors de l'utilisation de toutes les préparations dermatologiques contenant un antibiotique, il se développe rapidement une résistance aux antibiotiques. Il en résulte que, non seulement le traitement ne parvient pas à apporter le soulagement espéré chez le malade considéré, mais de plus, il peut même favoriser la prolifération de bactéries pathogènes résistantes, également (Antibiotics and Chemotherapy, Churchill Livingstone Ed., London, 1981, p. 306).
On peut aussi noter que ces préparations constituent des agents anti-mycosiques plutôt médiocres et que leur application peut même induire la prolifération accrue de la population mycosique dermatologique (Guidelines for the Prescription of Pharmaceutical Preparations, Medicina Press, Budapest 1980, p. 479). Ainsi, on détecte souvent des allergies
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cutanées après utilisation des préparations ci-dessus.
Bien que la gamme antibactérienne des agents antibiotiques de type aminoglycoside (c'est-à-dire, la néomycine, la gentamycine) soit relativement plus vaste, ils présentent une toxicité notablement supérieure à celle des premiers agents, laquelle affecte les reins et l'ouie, ce qui se manifeste même à la suite de l'administration topique de quantités plus importantes.
Parmi les agents antiseptiques appliqués en dermatologie, l'utilisation de 5-chloro-8-hydroxy-7-iodo-quinoline (clioquinolum), une préparation à large spectre, est limitée, car elle a la propriété d'induire une irritation ou une allergie cutanée en raison de sa teneur en iode, si bien qu'elle ne peut pas être du tout utilisée chez des malades sensibles à l'iode/Martindale : Extra Pharmacopoea, The Pharmaceutical Press, London, 1977, pp. 27,72, et 823 ; JAMA 201, 1009 (1967) ; JAMA 202,710 (1967) ; Arch. Derm. 106 335 (1972) 1. De plus, elle tache les vêtements et la lingerie.
Les effets secondaires des agents antiseptiques, la plupart d'entre eux étant plutôt toxiques, ne sont pas négligeables non plus, puisqu'ils sont absorbés à travers la peau.
Ces dernières années, on a constaté que l'hexachlorophène peut affecter gravement le système nerveux/JAMA 240,513 (1978) ; J. Clin. Pathol. 34, 25 (1981) ; Lancet 1982/1 87, 911. Il Y a un autre inconvénient en ce que des antibiotiques et autres agents antibactériens, comme l'hexachlorophène, l'iode, des composés du mercure, induisent une inflam-
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mation cutanée comme effet secondaire, due à leur activité allergisante. Ce danger devient encore plus net à cause de la prédisposition inhérente supérieure de malades eczémateux, aux inflammations allergiques (polysensibilisation).
Des onguents contenant des antimycosiques sont
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généralement de médiocres agents antibactériens, à la fois R R seuls et en association (Pimafucort, Mycosolon, etc..), si bien que leur gamme antibactérienne est plus étroite et
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qu'ils ne peuvent être appliqués avec profit qu'après examen de laboratoire confirmant la présence d'une infection mycosique.
Dans des pommades dermatologiques, les composants antiinflammatoires sont surtout des corticospéroldes. Appliqués localement, ceux-ci présentent une excellente valeur thérapeutique, cependant ils réduisent simultanément la résistance de la peau aux bactéries, champignons. et virus.
En conséquence, ils induisent des infections secondaires qui se manifestent par un développement de purulence et de pustules, lorsqu'ils sont appliqués sur une surface de peau enflammée. De plus, en raison de leur teneur élevée en corticostéroïde, ils peuvent susciter des effets secondaires systémiques qui sont caractéristiques des stéroïdes de synthèse.
Les associations dermatologiques énumérées cidessus ne peuvent pas être considérées comme étant au point ou idéales du point de vue pratique, dans la mesure où leur utilisation est uniquement recommandée à la suite de l'identification antérieure de l'organisme pathogène. Comme le traitement dermatologique est poursuivi chez des malades soignés à domicile, une culture est rarement effectuée, si bien que la conséquence du traitement ne peut jamais être prédite. Toutes les préparations énumérées peuvent éventuellement provoquer dans le cas d'hypersensibilité locale, une démangeaison, de l'urticaire, une irritation cutanée,
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une brûlure cutanée et une éruption maculopapuleuse R (Guidelines for Drug Prescription, Medicina Press, Budapest, 1980, p. 128).
La présente invention a pour but de mettre au point une préparation pharmaceutique topique antiseptique et antiinflammatoire dépourvue des inconvénients présentés par les combinaisons ci-dessus, qui est stable et peut être appliquée également dans des cas où les préparations cidessus ne parviennent pas à provoquer la guérison du malade.
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On a constaté que l'effet antiseptique et antiinflammatoire des préparations pharmaceutiques topiques contenant 0,025 à 0,25 % (p/p) de 9 a-fluoro-lle, 21-
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dihydroxy-16a, 17a-isopropyl-idenedioxy-prégna-1, 4-diène- 3, 20-dione (triamcinolonacétonide) et de 0, 25 à 2, 5 % (p/p) de dichlorhydrate ou digluconate de 1, 6-bis-/5--chlorophényl)-biguanidq7"hexan (dichlorhydrate ou digluconate de chlorohexidine respectivement), est notablement supérieur à celui que procurent les combinaisons connues et que cellesci peuvent être appliquées avec succès pour le traitement de dermatoses primaire et secondaire avec inflammation annexe, telles que eczéma nummulare, microbiale, mycoticum cruris, impetiginosum, dyshidrosis, intertrigo, pemphigus vulgaris et des surinfections comme des dermatites de contact.
La présente invention a donc pour objet des préparations pharmaceutiques topiques stables possédant des propriétés antiseptiques et des propriétés antiinflammatoires accrues. Conformément à leur procédé de préparation,
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la 9a-fluoro-11, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidènedioxy régna-1, 4-diène-3, 20-dione et le dichlorhydrate ou digluconate de 1, 6-bisZ-5- sont (4-chlorophényl)-biguanidoj-hexanemélangés en un rapport fixé entre 1 : 1 et 1 :
50 en p/p, et, avec l'aide de supports et/ou véhicules appliqués généralement dans des formulations pharmaceutiques, sont convertis selon des procédés généralement utilisés dans la fabrication de médicaments, en préparations pharmaceutiques topiques telles que pommades, sirops, comprimés vaginaux ou autres formulations contenant 0,05 à 0,25 % (p/p) de 9a-fluoro- HP, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidènedioxy-prégna-l, 4- diène-3, 20-dione et 0,25 à 2,5 % (p/p) de dichlorhydrate ou digluconate de 1, 6-bis15- (4-chlorophényl) -biguanid - hexane comme ingrédients actifs.
Les constituants actifs des combinaisons pharmaceutiques conformes à la présente invention, sont des composés
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connus, le dichlorhydrate ou le digluconate de chlorohexidine peut être préparé selon un procédé décrit dans le brevet hongrois NO 175. 371 et le triamcinolon-acétonide par un procédé décrit dans le brevet hongrois NO 163. 145.
En associant le sel de chlorohexidine respectif et le triamcinolon-acétonide selon les concentrations cidessus, on produit une nouvelle composition pharmaceutique topique, qui est plus active que les compositions de l'art antérieur et dont l'utilisation est plus sûre et plus simple. En raison de la large gamme antibactérienne des préparations, aucune résistance n'est induite pendant les traitements. Quant aux effets secondaires éventuels des préparations industielles ayant des indications similaires, ceux-ci sont notablement atténués par l'utilisation de la composition conforme à la présente invention.
L'association du triamcinolon-acétonide et du sel de chlorohexidine respectif conforme à la présente invention, se traduit par une combinaison qui permet de façon inattendue, selon les rapports des essais cliniques, le traitement dermatologique réussi des malades qui, soit ne réagissent pas aux traitements classiques antérieurs, soit fournissent une réponse insatisfaisante. En réduisant la population bactérienne de la surface de la peau et de plus, en exerçant un effet antiinflammatoire secondaire, la chlorohexidène inhibe le développement des infections bactériennes ainsi que l'inflammation cutanée chronique, assurant ainsi des conditions plus avantageuses pour que le triamcinolon exerce son effet antiinflammatoire sur la surface eczémateuse de la peau.
L'efficacité de la préparation combinée conforme à la présente invention, est démontrée avec une pommage contenant 0,1 % de triamcinolon-acétonide et 1 % de dichlorhydrate de chlorohexidine, séparée selon les exemples 1 et 3 ci-dessous.
1) Essai clinique
1.1. Etude préliminaire, ouverte.
Nombre de malades : 17
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Diagnostic : eczéma dyshidrosiforme (11 cas), pemphigus vulgaris (6 cas).
Les malades n'ont pas réagi à un traitement classique Evaluation : il n'y a aucun cas réfractaire, la réponse est rapide, apparente et progresse jusqu'à un état des malades complètement dépourvu de symptôme. Aucun effet secondaire n'est détecté.
1.2. Essai clinique en double-aveugle.
La substance de référence servant de contrôle ne contient que du triamcinolon-acétonide (0,1 % p/p).
Les deux pommades, l'association contenant le dichlo- rhydrate de chlorohexidine et du triamcinolon-acétonide et la préparation ne renfermant que le triamcinolon- acétonide, sont préparées avec des bases de pommades identiques et pourvues d'un numéro de code, de telle sorte que ni le médecin ni le malade ne savent laquelle des préparations est utilisée. Le numéro de code n'est élucidé qu'à la fin de l'étude. Les préparations sont utilisées pour le traitement des infections cutanées apparaissant de façon symétrique sur le corps. On choisit au hasard le côté traité par chaque prépara- tion.
Nombre de malades : 30
Diagnostic : eczéma nummulare (19 cas) eczéma mycoticum (3 cas), eczéma impetiginosum (3 cas), dyshidrosis (5 cas).
Les données du test sont établies par la méthode segmentaire. Les résultats obtenus avec la combinaison sont notablement supérieurs à ceux que fournissent les produits industriels, p = 0,05.
Aucun effet secondaire n'est observé.
Evaluation : Au cours de l'étude ouverte et de 1''étude en double-aveugle, il se confirme que la pommade conte-
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nant le dichlorhydrate de chlorohexidine + le triamcinolon-acétonide, présente un pouvoir thérapeutique extrêmement avantageux, même dans des dermatoses sur lesquelles a complètement échoué le traitement classique antérieur. Aucun effet secondaire et aucune allergisation ne sont observés dans l'un quelconque des cas. Conformément aux résultats obtenus par la Demanderesse, la combinaison peut couvrir les zones d'indication suivantes : tous les eczémas dans lesquels des facteurs mycosiques ou bactériens sont d'importance primaire ou secondaire, comme les eczémasnumular, microbiale, mycoticum, cruris impetiginosum, dyshidrosis, intertrigo, pemphigus vulgaris.
La pommade comprenant la combinaison conforme à la présente invention est plus au niveau des derniers progrès dans ce domaine et plus avantageuse que des préparations ayant
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D des indications similaires, comme Prednisolone R R R Tetran-Hydrocortisone, Chlorocid-H, Myocosolone.
2) Essai clinique ouvert.
La pommade comprenant la combinaison conforme à la présente invention est soumise à un essai clinique dermatologique sur 71 malades.
Répartition des malades en fonction du diagnostic :
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<tb>
<tb> eczéma <SEP> bactériale <SEP> 18
<tb> eczéma <SEP> mycoticum <SEP> 13
<tb> eczéma <SEP> contactum <SEP> 6
<tb> eczéma <SEP> endogènes <SEP> 1
<tb> eczéma <SEP> ronicosum <SEP> 2
<tb> balanoposthitis <SEP> candida <SEP> 3
<tb> ulcus <SEP> cruris <SEP> 3
<tb> acné <SEP> pustulosa <SEP> 7
<tb> dyshydrosis <SEP> mani <SEP> 7
<tb> dyshydrosis <SEP> pedis <SEP> 8
<tb> dermatitis <SEP> intertriginosa <SEP> 1
<tb>
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La culture des tests microscopiques est réalisée dans 20 des 71 cas et les bactéries pathogènes suivants sont détectées : Staphylococcus aureus, Klebsiella, Pseudomonas aéruginosa, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Candida albicans, Epidermophyta fungi.
Les malades ont été antérieurement traités avec des préparations connues, qui n'ont pas apporté de guérison chez 53 (74,6 %) des 71 malades.
Les résultats du traitement effectué avec des préparations classiques, appliquées avant la pommade contenant l'association conforme à la présente invention, sont rassemblés dans le Tableau I :
TABLEAU I
Thérapie antérieure avec des produits industriels.
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<tb>
<tb>
Produit <SEP> appliqué <SEP> Efficacité <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> cas
<tb> Pommades <SEP> :
<tb> Ung. <SEP> borosal, <SEP> Ung. <SEP> antisepticum,
<tb> Ung. <SEP> Tetran, <SEP> Ung. <SEP> Diachylon
<tb> salie <SEP>
<tb> Ung. <SEP> Alum. <SEP> acet. <SEP> tart. <SEP> (Pharmacopoea <SEP> Hungarica <SEP> VI), <SEP> R <SEP>
<tb> Mycosolone, <SEP> Ftorocort,
<tb> Tetran-HydrocortisoneR,
<tb> Fenistil <SEP> gel
<tb> Solutions <SEP> : <SEP> Aucun <SEP> effet <SEP> 31 <SEP> (55, <SEP> 35%)
<tb> Sol. <SEP> Castellani, <SEP> Sol. <SEP> tricolor,
<tb> FungifeneR <SEP> solution.
<tb>
Autres <SEP> formulations <SEP> : <SEP>
<tb> n
<tb> Prednisolone <SEP> comprimés, <SEP>
<tb> TrypsineR, <SEP> poudres
<tb> OxycortR <SEP> pulvérisation
<tb> Pommades <SEP> :
<tb> LorindenR, <SEP> Lorinden <SEP> AR, <SEP> MycosoloneR, <SEP> +PimafucineR, <SEP> Ung. <SEP> antisepticum, <SEP> Ung. <SEP> salic. <SEP> 10% <SEP> Effet <SEP> faible
<tb> Autres <SEP> formulations <SEP> : <SEP> ou <SEP> 8 <SEP> (14,28%)
<tb> Sol. <SEP> Castellani, <SEP> TetranR <SEP> moyen
<tb> talc
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Formulae Normales (Fo-No., V.
Hungarica, Medicina Press,
Budapest, 1967)
Fenistil (dimethindenum maleinicum)
Ftorocort (triamcinolon-acétonide)
Fungifene (pentachlorophénol)
Mycosolone (mazipredonum hydrochloricum et mico- nazolum)
Oxycort (oxytétracycline et hydrocortisone)
Pimafucine (pimaricine)
Trypsine (trypsinum et procaine hydrochloricum)
Lorinden (flumethazolum pivalicum)
Lorinden A (flumethazolum pivalicum + acide, salicylicum)
Canesten (chlorotrimazol)
Flucinar-N (fluocinolum acétonidum + néomycinum)
TABLEAU 1 (suite)
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<tb>
<tb> Pommades <SEP> : <SEP>
<tb> Ung. <SEP> Diachylon <SEP> salie., <SEP> Ung.
<tb>
Alum. <SEP> acet. <SEP> tart. <SEP> (Pharmacopoea
<tb> Hungarica <SEP> VI), <SEP> CanestenR, <SEP> FtorocortR, <SEP> Lorinden <SEP> AR, <SEP> Chlorocid-HR
<tb> Solutions <SEP> : <SEP> Effet <SEP> moyen <SEP> 11 <SEP> (3,57%)
<tb> Sol. <SEP> Castellani <SEP> Spir. <SEP> Salie.,
<tb> Sol. <SEP> tricolor., <SEP> FungifenR <SEP> solution
<tb> Pommade <SEP> Flucinar-N <SEP> Aggravation <SEP> 2 <SEP> (3,57%)
<tb> Pommade <SEP> Ung. <SEP> borosalic. <SEP> Non <SEP> satis-1 <SEP> (1, <SEP> 7%) <SEP>
<tb> faisant
<tb>
En traitant ces mêmes malades (71) avec la pommade contenant l'association conforme à la présente invention, on obtient un résultat satisfaisant à la suite d'un tel traitement, chez une partie majeure (95 %) des malades.
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Evaluation du traitement réalisé avec la pommade contenant l'association de composés conforme à la présente invention, par détermination des modifications induites sur cinq principaux symptômes.
Les symptômes (suintement, croûtes, hypérémie, douleur, démangeaison), sont évalués par des chiffres caractérisant leur gravité : 1 = aucun symtôme, 2 = faible, 3 = moyen, 4 = symptôme sévère. Des études de contrôle sont effectués avant, pendant et après le traitement.
Les incidences en pourcentage des modifications des symptômes observés avant, pendant et après le traitement, sont résumées dans le Tableau II, par utilisation d'indices caractérisant leur gravité.
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0TABLEAU II
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<tb>
<tb> Thérapie <SEP> avec <SEP> la <SEP> pommade <SEP> contenant <SEP> l'association <SEP> conforme <SEP> à <SEP> la <SEP> présente <SEP> invention
<tb> '
<tb> SYMPTOMES <SEP> PERIODE <SEP> D'OBSERVATION <SEP> DISTRIBUTION <SEP> DES <SEP> SYMPTONES <SEP> EN <SEP> %
<tb> Sévère <SEP> (4) <SEP> moyen <SEP> (3) <SEP> faible <SEP> (2) <SEP> aucun <SEP> symptôme <SEP> (1)
<tb> CROUTES <SEP> Avant <SEP> traitement <SEP> 23,7 <SEP> 51,5 <SEP> 22, <SEP> 2 <SEP> 2,6
<tb> Contrôle <SEP> I <SEP> 4,6 <SEP> 45,8 <SEP> 39,7 <SEP> 9,9
<tb> A <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement <SEP> 2,9 <SEP> 1,5 <SEP> 4,4 <SEP> 91,
2
<tb> SUINTE-Avant <SEP> traitement <SEP> 38, <SEP> 2 <SEP> 39,7 <SEP> 19,2 <SEP> 2,9
<tb> MENT <SEP> Contrôle <SEP> I <SEP> 7,6 <SEP> 47,9 <SEP> 29,8 <SEP> 14,7
<tb> A <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP> 85,2
<tb> HYPEREMIE <SEP> Avant <SEP> traitement <SEP> 38,4 <SEP> 51,4 <SEP> 7,3 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Contrôle <SEP> 1 <SEP> 14,7 <SEP> 54,1 <SEP> 28,2 <SEP> 3,0
<tb> A <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement <SEP> 2,9 <SEP> 4,4 <SEP> 17,6 <SEP> 75,1
<tb> DOULEUR <SEP> Avant <SEP> traitement <SEP> 19,5 <SEP> 32,3 <SEP> 20,3 <SEP> 27,9
<tb> Contrôle <SEP> 1 <SEP> 5,2 <SEP> 34,4 <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP> 32,2
<tb> A <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement-4, <SEP> 4 <SEP> 1,5 <SEP> 94,1
<tb> DEMAN-Avant <SEP> traitement <SEP> 29,5 <SEP> 38,2 <SEP> 29,4 <SEP> 2,9
<tb> GEAISON <SEP> Contrôle <SEP> I <SEP> 14,
3 <SEP> 32,1 <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP> 25,4
<tb> A <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> traitement <SEP> 1,4 <SEP> 2,9 <SEP> 3,4 <SEP> 92,3
<tb>
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Le Tableau II montre qu'à la fin du traitement, les cinq symptômes représentatifs (croûtes, suintement, hypé- rémie, douleur, démangeaison) sont totalement réduits, même supprimés chez une portion majeure (95,3 %) des malades (95,3 % = moyenne du nombre de cas offrant une forme faible des symptômes représentatifs + cas dépourvus de symptômes).
Des effets secondaires ne sont détectés que chez 3 malades : faible sécheresse de la peau chez 2 malades et pustules chez un malade.
L'efficacité de la pommade contenant l'association conforme à la présente invention, est confirmée par le fait qu'alors que seulement 25,4 % des malades réagissent à la thérapie classique antérieure, environ 95 % des mêmes malades présentent une réponse positive à la thérapie effectuée avec la préparation conforme à la présente invention.
La pommade pharmaceutique contenant l'association peut être préparée conformément au procédé de la présente invention, par mélange de 9a-fluoro-llS, 21-dihydroxy-16a, 17a-
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isopropylidênedioxy-prêgna-l, 4-diène-3, 20-dione et de dichlorhydrate ou de digluconate de 1, 6-bis -(4-chlorophenyl)-biguanido]-hexane selon un rapport fixé entre 1 : 1 et 1 : 50, avec une émulsion du type huile-dans-l'eau servant de base de pommade, à l'aide de véhicules et/ou de supports utilisés généralement dans la fabrication de médicament.
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Une pommade pharmaceutique contenant à la fois la 9a-fluoro-llS, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidène-dioxy-prégna- 1, 4-diène-3, 20-dioneetdu dichlorhydrate de l, 6-bise- (4-chloro-phênyl)-biguanidq-hexane peut être avantageusement préparée conformément au procédé de la présente invention, par homogénéisation de 0, 05 à 0,25 % de préférence 0,0 à 0,15% (calculé par rapport au poids de pommade terminée), de poudre micromisée de 9a-fluoro-llss, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidène-dioxy- prégna-1, 4-diène-3, 20-dione avec 0,5 à 2,0 % de dichlorhydrate de 1, 6-bis[5-(4-chlorphényl)-biguanido]-hexane (230 mesh) et addition progressive à ce mélange de constituants actifs, sous
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agitation constante,
de l'émulsion de type huile-dans-eau préparée par. ailleurs de la base de pommade et homogénéisation de l'ensemble du mélange.
Une émulsion de type huile-dans-l'eau servant de base de pommade peut être avantageusement préparée par chauffage d'environ 10 % d'huile de paraffine (calculés par rapport au poids de pommade finie), ayant une viscosité d'au moins 100 mPa et 25 % de cétomacrogol, une cire émulsifiante (B. P.
1973, p. 91) jusqu'à fusion du mélange, puis introduction du mélange fondu dans 60 à 65 % d'eau ayant de préférence une température de 60 C. L'agitation est poursuivie jusqu'au refroidissement de la base de pommade à la température ambiante. La base de pommade froide est homogénéisée avec environ 1 % d'une solution contenant un agent conservateur (calculé par rapport au poids de la pommade finie). Divers dérivés de l'acide benzoique, comme le p-hydroxy-benzoate de méthyle ou de propyle, peuvent être de préférence utilisés comme agents conservateurs.
EMI15.1
Une pommade pharmaceutique contenant à la fois la 9a-fluoro-llS, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidène-dioxyrégna-1, 4-diène-3, et du digluconate de 1, 6-bisez5- (4-chlorophényl) peut être préparée confor-
20-dionemément à la présente invention, par addition du digluconate de 1, 6-bis[5-(4-chlorophényl)-biguanido]-hexane sous la forme d'une solution à 20 % de préférence du commerce, à la quantité d'eau nécessaire a la fabrication de la pommade, à environ 60 C, puis addition à cette solution aqueuse sous agitation constante, de la masse fondue huileuse préparée selon la méthode ci-dessus.
Cette base de pommade est refroidie, homogénéisée d'abord avec un agent de conservation, puis avec la quantité requise de 9a-fluoro-llS, 21-dihydroxy- 16a, 17a-isopropylidénedioxy-prégna-1, 4-diène-3, 20-dione micronisée, de façon à fournir une pommade homogénéisée uniforme.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention
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comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre qui se réfère là des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
Exemple 1
Préparation d'une pommade pharmaceutique.
EMI16.1
<tb>
<tb>
Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 6-BisLS- <SEP> (4-chlorophényl) <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> biguanido-hexane
<tb> 9a-Fluoro-llss, <SEP> 21-dihydroxy-16a, <SEP> 17a-isopropy- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> lidènedioxy-prégna-l, <SEP> 4-diène-3, <SEP> 20-dione
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> (viscosité <SEP> d'au <SEP> moins <SEP> 100 <SEP> mPa) <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> Cétomacrogol <SEP> cire <SEP> émulsifiante <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973), <SEP> 25,0 <SEP> g
<tb> p. <SEP> 91
<tb> Solution <SEP> de <SEP> conservation** <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Hungarica <SEP> VI, <SEP> P. <SEP> 1314)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 62,9 <SEP> g
<tb>
Composition du cétomacrogol, cire émulsifiante :
alcool cétylstéarylique 20,0 g éther mono cétylique de Polyéthylèneglycol-1000-5, 0 g Composition de la solution de conservation : paraoxybenzoate de propyle 30,0 g paraoxybenzoate de méthyle 70,0 g spiritus concentratissinus 900,0 g
La pommade peut être préparée à partir des composants ci-dessus, conformément à la procédure suivante :
10 g d'huile de paraffine et 25 g de céromacrogol,
<Desc/Clms Page number 17>
cire émulsifiante, sont chauffés à 60 C sur un bain-marie d'eau et la masse fondue résultante est versée lentement sous agitation constante, dans 62,9 g d'eau chauffée préalablement à 60 C également. L'agitation est poursuivie jusqu'au refroidissement de l'émulsion de type huile-dans-eau servant de base de pommade, à la température ambiante.
On homogénéise 1 g de la solution contenant le conservateur avec cette base de pommade froide, on laisse reposer le mélange pendant 24 heures, puis on le soumet à un broyage sur trois cylindres et on l'agite de façon répétée. On broie 1 g de dichlorhydrate de 1, 6-bis5- (4-chlorophényl)-biguanido -hexane jusqu'à ce qu'il présente une dimension particulaire de 230 mesh (0,069 mm), puis on mélange soigneusement à celui-ci, 0,1 g de 9a-fluoro-11ss, 21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidèneàioxy - prégna-1, 4-diène-3,20-dione micronisée et enfin, on combine peu à peu ce mélange à la base de pommade préparée plus haut, puis on homogénéise le mélange entier pour former une pommade uniforme.
Exemple 2
Préparation d'une pommade pharmaceutique :
EMI17.1
<tb>
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 6-Bis[5-(4-chlorophényl)- <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> biguanido/-hexane
<tb> 9a-Fluoro-llss, <SEP> 21-dihydroxy-16a, <SEP> 17a-isopropyli- <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> g
<tb> dènedioxy-prêgna-l, <SEP> 4-diène-3,20 <SEP> dione
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> (viscosité <SEP> d'au <SEP> moins <SEP> 100 <SEP> mPa) <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> Cétomacrogol, <SEP> cire <SEP> émulsifiante <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973, <SEP> p. <SEP> 91) <SEP> 25,0 <SEP> g
<tb> Solution <SEP> de <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb>
Hungarica VI, p. 1314) Eau distillée 61,95 g
La pommade est préparée à partir des composants ci-dessus, selon la procédure de l'exemple 1.
<Desc/Clms Page number 18>
Exemple 3
Préparation d'une pommade pharmaceutique :
EMI18.1
<tb>
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 6-BisLS- <SEP> (4-chlorophényl) <SEP> -biguanidoj7- <SEP>
<tb> hexane <SEP> 1, <SEP> 50 <SEP> g
<tb> 9α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-16α,17α-isopropylidènedioxy-prégna-1, <SEP> 4-diènedione <SEP> 0,15 <SEP> g
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> (viscosité <SEP> d'au <SEP> moins <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> 100 <SEP> mPa)
<tb> Cetomacrogol, <SEP> cire <SEP> émulsifiante <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973,25, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> p. <SEP> 91)
<tb> Solution <SEP> de <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Hungarica <SEP> VI, <SEP> p. <SEP> 1314)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 62,35 <SEP> g
<tb>
La pommade est préparée à partir des composants, selon la procédure de l'exemple 1.
Exemple 4
Préparation d'une pommade pharmaceutique :
EMI18.2
<tb>
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 6-BisA- <SEP> (4-chlorophényl)- <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> g
<tb> biguanidoj-hexane
<tb> 9α-Fluor-11@,-21-dihydroxy-16α,17α-isopropy- <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> g
<tb> lidènedioxy-prêgna-l, <SEP> 4-diènedione
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> (viscosité <SEP> d'au <SEP> moins
<tb> 100 <SEP> mPa) <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> Cetomacrogol, <SEP> cire <SEP> émulsifiante <SEP> 25,0 <SEP> g
<tb> (B. <SEP> P. <SEP> 1973) <SEP> p. <SEP> 91
<tb> Solution <SEP> de <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Hungarica <SEP> VI, <SEP> p. <SEP> 1314)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 63,3 <SEP> g
<tb>
La pommade est préparée à partir des composants, selon la procédure de l'exemple 1.
<Desc/Clms Page number 19>
Exemple 5
Préparation d'une pommade pharmaceutique :
EMI19.1
<tb>
<tb> Digluconate <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 6-BisL5- <SEP> (4-chlorophényl) <SEP> -biguanidoJ- <SEP>
<tb> - <SEP> hexane <SEP> dans <SEP> une <SEP> solution <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 20% <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> 9a-Fluoro-llss, <SEP> 21-dihydroxy-16a, <SEP> 17a-isopropyli- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> dënedioxy-prêgna-l, <SEP> 4-diène-3, <SEP> 20-dione
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> (viscosité <SEP> d'au <SEP> moins <SEP> 100 <SEP> mPa), <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> Cetomacrogol, <SEP> cire <SEP> émulsifiante <SEP> (B. <SEP> P. <SEP> 1973,25, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> p. <SEP> 91)
<tb> Solution <SEP> de <SEP> conservation <SEP> (Pharmacopoea <SEP> Hungarica <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> VI, <SEP> p.
<SEP> 1314)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 58,9 <SEP> g
<tb>
La pommade est préparée à partir des composants ci-dessus, selon la procédure décrite ci-après :
On ajoute 5 ml de solution de digluconate de chlorohexidine à 58,90 ml d'eau distillée chauffée à 60 C. Les composants combinés de la phase lipolde, 10 g de paraffine liquide et 25 g de cétomacrogol, cire émulsifiante, sont également chauffés à 60 C sur un bain-marie d'eau et versés lentement, avec agitation constante dans la solution aqueuse contenant le digluconate de chlorohexidine.
L'agitation est poursuivie jusqu'au refroidissement du mélange à la température ambiante, puis 1 g de la solution de conservation est homogénéisé avec cette pommade et le mélange entier est ajouté peu à peu à la quantité ci-dessus de triamcinolon-acétonide, puis homogénéisé en une pommade uniforme. Celle-ci est laissée reposer pendant 24 heures, puis envoyée à travers un moulin à trois cylindres.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.