JPH05502440A - イブプロフェン摩砕物及びこれを含有する局所用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イブプロフェン摩砕物及びこれを含有する局所用組成物′本発明は、局所用イブ プロフェン製剤に関するものである。

イブプロフェン［即ち、（イソブチルフェニル）プロピオン酸１は、白い結晶性 の薬であり、水に不溶性であるが、アルコーノ１べ１，５に１〉やクロロホルム （１に１）、エーテル（２に１）、アセトン（１，５に１）等の有機溶剤には比 較的溶ける。

イブプロフェンは通常、経口で使用する。幾つかの局所用製剤か提案されてし・ るが、本出願人の知るかぎり、満足すべきものはない。しかしながら、イブプロ フェンを局所塗布により患部に施し、皮膚を通って吸収させることがしばしば好 まれる。例えば、リューマチの痛みや炎症の治療では、患部においてイブプロフ ェンの局所濃度を高く保つことか望ましい。経口投与において局所濃度をそのよ うに高くすれば、許容できないほと高いイブプロフェン濃度か身体中にもたらさ れるであろう。一方、局所塗布てあれば、必要な部分にだけイブプロフェンが蓄 積できる。

これに関連して、局所用製剤からのイブプロフェンの効率的な経皮吸収が、液剤 投薬の形により最も期待てきると考えられている。

本出願人は、長鎖セチルアルコールおよびステアリルアルコールを含んだ従来の 賦形剤を使って局所用製剤の実験を行った。それによると、イブプロフェンはこ れらのアルコールと反応するようであり、その結果、吸収のための活性成分の濃 度が下がることが判った。また、前述のように、イブプロフェンが貯蔵中に結晶 化する著しい傾向も見られた。

鉱油や植物油は、イブプロフェンを溶解するか、油の濃度か非常に高くてもイブ プロフェンはやがて結晶化してしまう。オレイン酸もイブプロフェンを溶かすが 、その溶液は不快臭を有し、ねばねばしており、また自動酸化する傾向があるさ まざまな乳化剤を使って、オレイン酸と鎖の長さか中程度の油との組み合わせを ベースとした賦形剤を調査した。但し、セチルアルコールとステアリルアルコー ルは避けた。これ１らの組み合わせにより、有機溶液からのイブプロフェンの結 晶化は防げたか、てきた乳濁液は、３５〜３７°Ｃて数カ月間の貯蔵に耐えるほ ど十分には硬化させることかできなかった。更に、Ｈ，Ｌ、　Ｂ、　（即ち、Ｈ しバランス）は、局所用にふされしいと考えられるものよりも高かった。

メントール（即ち、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール）は結晶 性の天然物質で、−世紀以上にわたり製菓業て使われている。メントールは、浸 透性の臭いを有するので、気管支炎、静脈温灸、その他の病気の症状を和らげる ために広く使われている。また、数多くの局所用製剤における補助薬として使用 されており、全身に作用する水溶性の薬または可溶化できる薬の経皮移動を促進 すショウノウ［即ち、１．７．７−　トリメチルビシクロ（２，２，１，）へブ タン−２−オン１、抱水クロラール（即ち、２．２．２−　ｈリクロロエタン− １，１−ジオール）、フェノール等の特定結晶物質とメントールとを粉砕すると 、共存溶液又は柔らかい練薬ができることは前から判っていた。しかしながら本 出願人は、メントールとプロピオン酸誘導体との粉砕や混合剤の開示については 知らない。また、イブプロフェンを局所的に処方するという課題を解決するため 、局所用製剤の当業者にメン］・−ルの使用を検討させたてあろうような開示に ついても知らない。

日本の特開昭６３−１７９８２０には、水溶性薬品をメントールとショウノウの 混合物中の溶液として座薬基剤に添加すれば、座薬における当該薬品の生物学的 利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を上げることができる旨、開示され ている。イブプロフェンは、明細書に記載された薬品リストに含まれている。

意外なことに、イブプロフェンとメントール（どちらも結晶性物質）は、混ぜ合 わせた時に共存溶液（ｃｏ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を形成することが判った。特定 の仮定に束縛されるのを好まないが、この二つの物質は、混ぜ合わせた時に共存 溶液または共融溶液を形成すると考えられる。二成分の相対比に応じて、一方ま たは両方が部分的に微品質の形で存在することがある。

局所用薬剤組成物に上記の共存溶液を使用すると、安定性が改善される。更に、 イブプロフェンとメントールの共存溶液混合物は、イブプロフェンとメント−ル を他の局所用組成物成分と共に混合することにより、その場で形成することがで きる。

イブプロフェンに対する共存溶媒としてベンジルアルコールを使用すれば、イブ プロフェンとの共存溶液を調製するのに必要なメントールの量を少なくすること かできることも判明した。

本発明は、イブプロフェンとメント−ルの共存溶液混合物から成る組成物を提供 するものである。また、本発明は、薬理学的に許容できる賦形剤中に当該混合物 を含有する局所用薬剤組成物を提供し、更にイブプロフェンから成る局所用組成 物を安定化するためのメントールの使用法をも提供するものである。

本発明の局所用薬剤組成物を形成するため、イブプロフェン、メントールおよび 随意にその他の成分を周囲温度で粉砕し、その摩砕物を賦形剤に加えることによ り液状摩砕物（ｌｉｑｕｉｄ　ｔｒｉｌ：ｕｒａｔｅ）を作ることかできる。し かしながら、成分を粉砕しながら加熱するか、または当該成分の溶融練薬を撹拌 あるいは混合してから高温混合物を冷却する、二とにより、摩砕物を形成するこ ともできる。更に、成分は、エタノール等の適切な溶媒に溶解させて、その結果 できる溶液（共存溶液混合物を含有する）を賦形剤に加えることによっても混合 できる。

周囲温度にて液体である共存溶液混合物をもたらすイブプロフェンとメンｈ−ル の如何なる相対比も使用できる。当該混合物の重量をベースにしたイブプロフェ ンの量は、１０〜７０重量％が適切であろう。但し、イブプロフェンの当該量は 、５０〜７０重量％か望ましい。

メントールの一部は、ベンジルアルコールで置き換えることができる。ベンジル アルコールを使用する時は、通常、メン＋−−ルの１０〜８０重量％（２５〜６ ０重１％か望ましい）を置き換えることになる。

本発明の液状摩砕物を局所用ゲルの処方に使用する時、薬剤として許容できるア ルコール、特に、プロピレングリコールやＭａｃｒｏｇｏｌ（即ち、ポリエチレ ングリコール）等のグリコールを含めることが望まれる。摩砕物がグリコールを 含有する時、グリコールは通常、摩砕物の最高３０重量％までの量とする。当該 量は、好ましくは、１０〜３０重量％、特に２０〜２５重量％である。しかしな がら、既に述べた溶液を媒介として局所用組成物を処方する時は、実質上、より 多くのグリコール（例えば、イブプロフェン、メントール、グリコールおよび、 含まれる場合はベンジルアルコール、の結合重量の７０重量％まで）を使用する ことができる。

液状摩砕物あるいはその他の共存溶液混合物は、薬理学的に許容できるあらゆる 融和性賦形剤と混合して局所用組成物を形成することができる。賦形剤は、水性 ゲルまたはクリーム（親水軟膏）か望ましい。Ｃａｒｂｏｍｅｒ（即ち、カルボ キンポリメチレン、カルボキシビニルポリマー）は、当該水性ゲル賦形剤中のゲ ル化剤として特に適している。

通常、本発明の局所用組成物におけるイブプロフェン濃度は、０．１〜２０重量 ％の範団であるか、薬理学的に効果のある一切の濃度か使用できる。イブプロフ ェン濃度は、好ましくは２〜１２重１％、特に３〜６重１％であろう。これらの 量は、局所用組成物の総重１をベースとした重量によるものである。

本発明の局所用組成物には、抗菌剤、着色料、香料、ｐｈ調節剤、酸化防止剤、 安定剤等、従来から局所用製剤に使われて来た薬理学的に許容できる融和性添加 剤を含めることもできる。更に、本発明の局所用組成物には、その他の非ステロ イド性抗炎症剤、ステロイド、抗生物質、抗菌剤等、薬理学的に効果のある融和 性物質を含めることもできる。

本発明は、以下の非限定的な実施例により説明される。

実施例１ ４ｇの結晶イブプロフェンを４ｇの結晶メントールと共に粉砕して、油相を形成 した。次に、この油相をＣａｒｂｏｍｅｒ、エタノールおよび水と混合し、次の 組成物を有する局所用ゲルを作った。

Ｃａｒｂｏｍｅｒ＊　ｉ〜２　ｇ エタノール　十分な量 水　１００ｇまで ＊　Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９４］ 実施例２ リコールと共に粉砕して、油相を形成した。次に、この油相をＣａｒｂｏｍｅｒ 、エタノールおよび水と混合し、次の組成物を育する局所用ゲルを作った。

プロピレングリコール　５ｇ Ｃａｒｂｏｍｅｒｔ　１〜２ｇ 傘Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９４１ 実施例３ この油相をＣａｒｂｏｍｅｒ、エタノールおよび水と混合し、次の組成物を有す る局所用ゲルを作ったロ プロピレングリコール　３ｇ ベンジルアルコール　３ｇ Ｃａｒｂｏｍｅｒｔ　ｌ〜２　ｇ エタノール　十分な量 水　１００ｇまで 本Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９４１ 実施例４ ４ｇの結晶イブプロフェンを２ｇの結晶メン）−−ル、４ｇのプロピレングリコ ールおよび４ｇのベンノルアルコールと共に粉砕して、油相を形成した。次に、 この油相をＣａｒｂｏｍｅｒ、エタノールおよび水と混合し、次の組成物を存す る局所用ゲルを作った。

イブプロフェン　４ｇ メントール　２ｇ プロピレングリコール　４ｇ ベンジルアルコール　４ｇ Ｃａｒｂｏｍｅｒ本１〜２ｇ エタノール　十分な量 水　１００　ｇまで ＊　Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９４１ 実施例５ ３ｇの結晶イブプロフェンを１．５ｇの結晶メントールと共に粉砕して、油相を 形成した。次に、この油相をプロピレングリコールと混合し、更に、Ｃａｒｂｏ ｍｅｒ、エタノールおよび水の第ニゲルに添加して、次の組成物を有する局所用 ゲルを作った。

イブプロフェン　３．０ｇ メントール　１．５ｇ プロピレングリコール　６．７ｇ Ｃａｒｂｏｍｅｒ本　１〜２ｇ トリエタノールアミン（８５％）　１．２５ｇ零Ｃａｒｂｏｐｏ１．９８０ このゲルは、外観上は濁っており、Ｉｌｌ微鏡で見ると、分散した微晶質の勧賞 を有することか判った。

実施例６ イブプロフェン、メント−ルおよびプロピレングリコールをエタノール中で混合 し、その結果できる溶液を水性Ｃａｒｂｏｍｅｒゲルと混ぜ合わせ、次に、トリ エタノールアミンて濃厚化し、実施例５と同し組成物の局所用ゲルを作った。

意の喪失は見られなかった。

補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年３月２５日

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．イブプロフェンとメントールの共存溶液混合物から成る組成物。
2. ２．薬理学的に許容できる賦形剤中の、イブプロフェンとメントールの共存溶液 混合物から成る局所用薬剤組成物。
3. ３．賦形剤が水性ゲルである請求項２に記載の局所用組成物。
4. ４．イブプロフェン含有量が、組成物の２〜１２重量％である請求項２に記載の 局所用組成物。
5. ５．当該イブプロフェン含有量が、組成物の３〜６重量％である請求項４に記載 の局所用組成物。
6. ６．実質的にイブプロフェンとメントールから構成される液状摩砕物である請求 項１に記載の組成物。
7. ７．ベンジルアルコールを有する請求項１に記載の組成物。
8. ８．実質的にイブプロフェン、メントールおよびベンジルアルコールから構成さ れる液状摩砕物である請求項７に記載の組成物。
9. ９．イブプロフェンが、イブプロフェン、メントールおよび（もしあれば）ベン ジルアルコールの結合重量の５０〜７０重量％の範囲で存在する請求項１に記載 の組成物。
10. １０．更に、グリコールを有する請求項１に記載の組成物。
11. １１．当該グリコールが、プロピレングリコールである請求項１０に記載の組成 物。
12. １２．実質的に、イブプロフェン、メントールおよびプロピレングリコールから 構成される液状摩砕物である請求項１１に記載の組成物。
13. １３．グリコールが、イブプロフェン、メントール、グリコールおよび（もしあ れば）ベンジルアルコールの結合重量の１０〜７０重量％の範囲で存在する請求 項１０に記載の組成物。
14. １４．グリコールの量が、摩砕物の１０〜３０重量％である請求項１３に記載の 組成物。
15. １５．エタノールを有する請求項２に記載の組成物。
16. １６．組成物中に、イブプロフェンとの共存溶液混合物を形成するのに十分な量 のメントールを含有することにより、イブプロフェンから成る局所用組成物を安 定化させる方法。