CH645649A5 - Sels d'argent d'acide phosphanilique, leur procede de preparation composition antibacterienne les contenant et leur application a l'inhibition de la croissance des bacteries. - Google Patents

Sels d'argent d'acide phosphanilique, leur procede de preparation composition antibacterienne les contenant et leur application a l'inhibition de la croissance des bacteries. Download PDF

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CH645649A5
CH645649A5 CH1094579A CH1094579A CH645649A5 CH 645649 A5 CH645649 A5 CH 645649A5 CH 1094579 A CH1094579 A CH 1094579A CH 1094579 A CH1094579 A CH 1094579A CH 645649 A5 CH645649 A5 CH 645649A5
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phosphanilic
phosphanilate
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Edmund S Granatek
Frank D Ruva
Frederick L Grab
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Bristol Myers Co
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Description

La présente invention concerne les sels d'argent de l'acide phosphanilique, qui sont de puissants agents antibactériens, notamment contre des souches de Pseudomonas, et qui sont donc utiles comme composés actifs des compositions topiques antibactériennes pour le traitement des brûlures.
Le sel d'argent de la sulfadiazine est un agent antibactérien utilisé dans le traitement topique des brûlures. Il présente les inconvénients de la sensibilité aux sulfamides et de la nécessité de surveiller les concentrations en sulfamides dans le sang en circulation pour prévenir des troubles de la fonction rénale et la cristallurie lorsque l'étendue des brûlures couvre plus de 20% de la surface corporelle totale. Il a également été fait mention de l'efficacité de ce composé dans le traitement topique d'ulcères de la peau et de l'herpès virus. Il offre un intérêt particulier dans le traitement des brûlures, à cause de sa puissante activité antibactérienne contre des infections par des souches de Pseudomonas que l'on rencontre souvent chez de tels patients.
Le sel d'argent de la sulfadiazine semble avoir été décrit pour la première fois dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2422688 (voir également les brevets des Etats-Unis d'Amérique N°s 3761590 et 3792161). Divers complexes sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 2536095 et 2629682. Des dérivés d'argent de pyrimidines et de purines sont décrits dans «Farmdoc» 69657R. D'autres préparations et applications sont décrites dans «Chemical Abstracts», 81,158672c, «Farmdoc» 04862X, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4020150, «Farmdoc» 70776Y et «Farmdoc» 39520A. On trouve des associations avec d'autres sels métalliques nouveaux de sulfadiazine, par exemple les sels de zinc et de cérium, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 4088754 et 4078058 et dans les «Farmdoc Abstracts» 63047Y, 73999X et04160A.
L'allantoïnate d'argent et de zinc est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3856805 comme composé nouveau doué de propriétés bactéricides et favorisant la guérison des blessures. L'application de l'allantoïnate d'argent au traitement de brûlures a été décrite dans le brevet britannique N° 1346544 (voir également les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3830824, 3830825 et 3830908 qui élargissent le concept à d'autres acides et à d'autres métaux tels que le zinc).
Le sel d'argent de la sulfadiazine est vendu sous le nom de crème Silvadene par la firme Marion Laboratories Inc. de Kansas City, Missouri [voir pp. 1073-1074 de la 32e édition de «Physician's Desk Reference», publication de la firme Médical Economies Company, Oradell, N.J. (1978)]. Sa préparation est décrite dans «Farmdoc Abstracts» 39520A. L'activité antibactérienne in vitro du sel d'argent de la sulfadiazine a été commentée par exemple par Carr et coll. dans «Antimicrobial Agents and Chemotherapy», 4(5), 585-587 (1973).
La revue «Current Science» (Inde), 16, 223-225 (1947) rapporte l'activité antibactérienne in vitro de l'acide phosphanilique et de certains de ses dérivés contre E. coli, S. aureus, Salm, typhimurium, C. xerosis et Boyd II.
La revue «Current Science» (Inde), 17,125-126 (1948) rapporte les résultats d'études de taux sanguins et de toxicité effectués sur des animaux de laboratoire avec l'acide phosphanilique. Les résultats indiqués traduisent une absorption médiocre et une faible toxicité.
H. Bauer décrit, dans «J. Amer. Chem. Soc.», 63,2137-2138 (1941), la synthèse de l'acide phosphanilique, comme l'ont fait d'autres auteurs tels que G.O. Doak et coll. dans « J. Amer. Chem. Soc.», 74, 753-754 (1952). Quelques sels ont aussi été décrits dans ces publications.
La revue «J. Pharmacol. Exp. Therap.», 74,163-173 (1942) rapporte l'étude de divers types de sulfamides, de sulfones et de composés phosphorés apparentés contre la tuberculose expérimentale. Les auteurs constatent que l'acide phosphanilique a une bonne activité tuberculostatique in vitro, mais reste sans effet in vivo, vraisemblablement à cause des faibles concentrations sanguines de cet acide.
On note, dans «Chemical Abstracts», 55,2883 g (1961) [extrait de «Texas Repts. Biol. and Med.», 18,379-394 (I960)], que l'acide phosphanilique exerce un certain effet protecteur lorsqu'il est testé chez la souris blanche contre une infection normalisée produite par injection intraveineuse de la phase de levure d'Histoplasma capsulatum.
On trouve, dans «Antibiotics and Chemotherapy», 3,256-264 (1953), des commentaires sur l'activité in vitro de certains acides phosphoniques et phosphiniques aromatiques contre diverses espèces bactériennes. L'acide phosphanilique y est considéré comme étant généralement le plus actif des composés expérimentés. Son ac5
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tivité est proche de celle du sulfathiazole, comparé sur une base molaire, et son spectre antibactérien est semblable à celui du sul-fanilamide. Il est indiqué également qu'un article ultérieur de l'acide phosphanilique in vivo chez des souris atteintes d'infections dues à S. typhosa, Ps.fluorescens et Plasmodium berghei.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3159537 décrit l'exaltation de l'activité de divers antibiotiques du type tétracycline par l'adjonction de divers composés organiques oxyphosphorês, y compris l'acide phosphanilique, ou par formation de sels avec ces composés.
La revue mexicaine «Ciencia», 17, 71-73 (1957) rend compte d'études portant sur le synergisme in vitro de mélanges d'acide phosphanilique avec la néomycine ou la streptomycine sur diverses souches isolées cliniquement de Salmonella, Shigella et Proteus, ainsi que de bactéries coliformes capables de provoquer la fermentation du lactose. L'association acide phosphanilique -I- néomycine présente un synergisme contre Salmonella, Proteus et les bactéries coliformes. Toutefois, dans le cas du genre Shigella, on n'observe qu'un léger synergisme aux faibles concentrations et qu'un effet additif, ou un effet nul, aux concentrations moyennes et fortes.
Le but de la présente invention est de trouver des agents efficaces pour le traitement des brûlures, qui, en outre, ne présentent pas les inconvénients du sel d'argent de la sulfadiazine.
La présente invention atteint le but recherché au moyen de sels d'argent de l'acide phosphanilique, notamment le phosphanilate monométallique d'argent et le phosphanilate bimétallique d'argent.
La présente invention concerne en outre le procédé de production d'un sel d'argent d'acide phosphanilique, qui est défini dans la revendication 4.
La présente invention concerne aussi un procédé pour inhiber le développement de bactéries in vitro, comme décrit dans la revendication 7, et des compositions topiques antibactériennes, comme décrit dans la revendication 8.
Dans une formulation représentative, un sel de la présente invention est incorporé, de préférence sous la forme de particules microscopiques, à une crème miscible à l'eau, qui est de préférence une crème hypo-allergénique, à une concentration comprise par exemple dans la plage de 1 à 10 mg de sel par gramme de crème de support, de préférence à la concentration d'environ 10 mg/g. Une crème de support convenable est formée de vaseline blanche USP, d'alcool stéarylique USP, de myristate d'isopropyle, de monooléate de sorbi-tanne, de polyoxylstéarate 40 USP, de propylèneglycol USP et d'eau, avec 0,3% de méthylparaben USP, comme préservateur. Les proportions sont celles que l'on choisit ordinairement.
En pratique, les plaies formées par brûlure sont nettoyées et débridées et la crème au phosphanilate d'argent est appliquée avec une main portant un gant stérile. Les régions brûlées doivent être à tout instant recouvertes de cette crème. Cette dernière est appliquée de la meilleure façon une ou deux fois par jour en une couche d'environ 1,6 mm d'épaisseur. Chaque fois que cela est nécessaire, cette crème doit être réappliquée partout où elle a été enlevée du fait de l'activité du patient. Le traitement avec cette crème doit être poursuivi jusqu'à ce qu'une guérison satisfaisante soit apparue ou jusqu'à ce que le site de la brûlure soit prêt à recevoir la greffe.
Exemple 1:
C6H7N03PAg; H,N.
Synthèse du phosphanilate monométallique d'argent
On ajoute 1,47 g (0,0087 mol) de nitrate d'argent préalablement dissous dans 75 ml d'eau désionisée à 1,50 g (0,0087 mol) d'acide phosphanilique dans 525 ml d'eau désionisée, à 25° C. Le mélange ci-dessus est ajouté lentement à 600 ml d'acétone et le nouveau mélange est additionné de 1,3 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. Après agitation à 0°C pendant 1 h, le mélange réactionnel est filtré et le précipité est séché à l'étuve à vide pendant 16 h à 40° C.
Après séchage, la matière se présente sous la forme d'une poudre cristalline de couleur allant du blanc sale au rose, en quantité de 1,90 g (rendement 78%); l'analyse infrarouge et l'analyse élémentaire sont concordantes. Le produit contient 2,48% d'eau (méthode Karl Fischer).
Analyse élémentaire pour C6H7N03PAg:
Calculé: C 25,74 H 2,53 N5,00 Ag 38,53%
Trouvé: C 23,50 H 2,36 N4,72 Ag 37,40%
Morphologie des cristaux: forme en losange et fragments de cristaux.
Le phosphanilate d'argent cristallin ainsi formé s'est montré doué d'une activité considérable contre les organismes du genre Pseudomonas.
Exemple 2:
C6H6N03PAg2; H,H_/ \_Lom
VT U
Synthèse du phosphanilate bimétallique d'argent
On ajoute 200 mg (0,00118 mol) de nitrate d'argent préalablement dissous dans 5 ml d'eau désionisée à 100 mg (0,0058 mol) d'acide phosphanilique dans 35 ml d'eau désionisée à 25° C. Le mélange ci-dessus est ajouté lentement à 100 ml d'acétone et le nouveau mélange est additionné de deux gouttes d'hydroxyde d'ammonium concentré. Après agitation à 0°C pendant 1 h, le mélange réactionnel est filtré et le précipité est séché dans une étuve à vide pendant 16 h à 40° C. Après séchage, la matière se présente sous la forme d'une poudre cristalline de couleur allant du blanc sale au rose, en quantité de 150 mg (rendement 67%).
Morphologie des cristaux: fragments de cristaux.
Le produit contient 0,40% d'eau (méthode Karl Fischer).
Analyse élémentaire pour C6H7N03PAg:
Calculé: C 18,63 H 1,57 N 3,62 Ag 55,77%
Trouvé: C 18,83 H 1,50 N 3,74 Ag 54,00%
Le phosphanilate bimétallique d'argent cristallin ainsi formé s'est montré doué d'une activité considérable contre les organismes du genre Pseudomonas.
Activité in vitro
Bactéries: les organismes, principalement d'origine clinique récente, provenaient de nombreuses sources à large distribution géographique. Les anaérobies obligés ont été maintenus en milieu œuf-viande (Difco); les organismes du genre Mycobacterium ont été maintenus en milieu de Lowenstein (version modifiée selon Jensen; Difco). Les techniques de conservation de tous les autres organismes ont déjà été décrites [voir l'article de Leitner et coll., intitulé «BL-S640, A Cephalosporin with a Broad Spectrum of Antibacterial Ac-tivity: Properties in vitro», in «Antimicrob. Agents Chemother.», 7: 298-305 (1975)].
Spectre antibiotique: l'activité inhibitrice de croissance des composés a été déterminée par la technique de dilution des antibiotiques. Le mode opératoire a été le suivant.
Organismes aérobies (à l'exclusion de Mycobacterium). Excepté pour Haemophilus et Neisseria, l'épreuve a été conduite en milieu Mueller-Hinton (Difco). Dans le cas des organismes exigeants, c'est-à-dire Streptococcus, Listeria, Pasteurella, Bordetella et Vibrio, le milieu a été additionné de 4% de sang de mouton défibriné. La sensibilité aux antibiotiques de Haemophilus et Neisseria a été déterminée en milieu GC Medium Base (BBL) additionné de 1 % d'hémoglobine (BBL) et de 1% d'Isovitalex (BBL).
Des cultures en bouillon, âgées d'environ 18 h, de Neisseria en phase de croissance exponentielle ont été utilisées comme source d'inoculum. Un volume d'environ 0,003 ml de culture non diluée ou
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diluée a été appliqué à la surface de boîtes de gélose renfermant l'antibiotique au moyen de l'appareil d'inoculation décrit par Steers et coll. sous le titre «An Inocula Replicating Apparatus for Routine Testing of Bacterial Susceptibility to Antibiotics» dans la revue «Antibiot. Chemother.», 9, 307-311 (1959). Les cultures de Neisseria, Streptococcus pneumoniae, S. viridans et S. pyogenes ont été utilisées sans dilution; celles de tous les autres organismes ont été diluées 100 fois. L'inoculum contenait environ 103 cellules viables dans le cas de Neisseria, 105 dans le cas de S. pneumoniae et S. pyogenes, 10® dans le cas de S. viridans, 104 pour toutes les autres espèces. On a fait incuber les boîtes de culture à 37° C pendant environ 18 h ou pendant 24 h (Haemophilus) et on a noté les concentrations inhibi-trices minimales, c'est-à-dire la concentration minimale d'antibiotique qui empêche une croissance visible.
Organisme
Concentration inhibitrice minimale (|ig/ml)
Phosphanilate monométallique d'argent de l'exemple 1
Sel d'argent de la sulfadiazine
Str. pneumoniae
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Str. pyogenes
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Staph. aureus
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Staph. aureus + 50% de sérum
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Staph. aureus (Pén-Rés)
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Staph. aureus (Méth-Rés)
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Str.faecalis
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E. coli
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E. coli
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K. pneumoniae
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K. pneumoniae
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Pr. mirabilis
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Pr. mirabilis
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Pr. morganii
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Pr. rettgeri
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Ser. marcescens
4
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Ent. cloacae
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Ent. cloacae
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Ps. aeruginosa
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Ps. aeruginosa
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Organisme
Concentration inhibitrice minimale (fig/ml)
Phosphanilate monométallique d'argent de l'exemple 1
Sel d'argent de la sulfadiazine
Ps. aeruginosa
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Ps. aeruginosa
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Ps. aeruginosa
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Ps. aeruginosa
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L'activité antibactérienne des phosphanilates monométallique et bimétallique d'argent a aussi été comparée avec celle du sel d'argent de la sulfadiazine contre un groupe sélectionné d'organismes Gram positifs, de la famille des Enterobacteriaceae et Pseudomonas aeruginosa. Ces composés ont été testés dans un milieu essentiellement dépourvu de thymidine, antagoniste de l'acide phosphanilique (bouillon Mueller-Hinton + 0,04 unité internationale de thymidine-phos-phorylase par millilitre), tandis que les résultats reproduits ci-dessus, concernant l'activité du phosphanilate monométallique d'argent, ont été obtenus dans un bouillon nutritif non additionné d'en2yme.
Le tableau suivant démontre que le phosphanilate bimétallique d'argent est nettement plus actif que le phosphanilate monométallique d'argent contre des souches Gram positives et la plupart des Enterobacteriaceae. En outre, son activité contre le genre Pseudomonas est double de celle du phosphanilate monométallique d'argent.
Organisme
Concentration inhibitrice minimale
Og/ml)
Phosphanilate monométallique d'argent
Phosphanilate bimétallique d'argent
Sel d'argent delà sulfadiazine
S. pneumoniae
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S. pyogenes
8
8
16
S. aureus
8
8
16
S. aureus (Pén-Rés)
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8
16
S. aureus (Méth-Rés)
16
8
16
S.faecalis
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E. coli
4
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8
E. coli
4
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K. pneumoniae
16
8
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K. pneumoniae
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4
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P. mirabilis
8
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P. vulgaris
4
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P. morganii
4
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P. rettgeri
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S. marcescens
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E. cloacae
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E. cloacae
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P. aeruginosa
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P. aeruginosa
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P. aeruginosa
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P. aeruginosa
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P. aeruginosa
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Les concentrations inhibitrices minimales ont été déterminées en bouillon Mueller-Hinton additionné de thymidine-phosphorylase à la dose de 0,04 U.I./ml dans chaque cas, excepté pour S. pneumoniae et S. pyogenes, pour lesquels du sang de cheval laqué à 2% a été ajouté au bouillon Mueller-Hinton.

Claims (11)

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1. Un sel d'argent d'acide phosphanilique.
2. Le phosphanilate monométallique d'argent comme composé selon la revendication 1.
2
REVENDICATIONS
3. Le phosphanilate bimétallique d'argent comme composé selon la revendication 1.
4. Procédé de préparation d'un sel d'argent de l'acide phosphanilique, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger une suspension aqueuse d'acide phosphanilique avec une solution aqueuse contenant approximativement 1 ou 2 mol de nitrate d'argent par mole d'acide phosphanilique pour former un mélange qui est ensuite mélangé avec un solvant organique miscible à l'eau avec l'adjonction d'une petite quantité d'hydroxyde d'ammonium pour précipiter le produit désiré.
5. Procédé suivant la revendication 4 de préparation du phosphanilate monométallique d'argent, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger, notamment à la température ambiante, une suspension aqueuse d'acide phosphanilique avec une solution aqueuse contenant approximativement 1 mol de nitrate d'argent par mole d'acide phosphanilique pour former un mélange qui est ensuite mélangé avec un solvant organique miscible à l'eau, en particulier l'acétone, de préférence par lente addition au solvant organique avec adjonction d'une petite quantité d'hydroxyde d'ammonium, pour précipiter le produit désiré.
6. Procédé suivant la revendication 4 de préparation de phosphanilate bimétallique d'argent, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger, notamment à la température ambiante, une suspension aqueuse d'acide phosphanilique avec une solution aqueuse contenant approximativement 2 mol de nitrate d'argent par mole d'acide phosphanilique pour former un mélange qui est ensuite mélangé avec un solvant organique miscible à l'eau, en particulier l'acétone, de préférence par lente addition au solvant organique avec adjonction d'une petite quantité d'hydroxyde d'ammonium, pour précipiter le produit désiré.
7. Procédé pour inhiber le développement de bactéries in vitro, caractérisé en ce qu'il consiste à faire entrer les bactéries, notamment Pseudomonas aeruginosa, en contact avec une quantité inhibitrice du développement bactérien d'un sel d'argent d'acide phosphanilique selon l'une des revendications 1 à 3.
8. Composition topique antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité, suffisante pour inhiber le développement de bactéries, d'un sel d'argent d'acide phosphanilique, et un véhicule acceptable du point de vue dermatologique.
9. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que le sel d'argent d'acide phosphanilique est présent en quantité de 1 à 100 mg par gramme de véhicule.
10. Composition suivant l'une des revendications 8 ou 9, caractérisée en ce que le sel d'argent d'acide phosphanilique est en particules microscopiques.
11. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que le véhicule est une crème miscible à l'eau ou une crème hypo-allergénique.
CH1094579A 1978-12-11 1979-12-10 Sels d'argent d'acide phosphanilique, leur procede de preparation composition antibacterienne les contenant et leur application a l'inhibition de la croissance des bacteries. CH645649A5 (fr)

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US05/968,315 US4177199A (en) 1978-12-11 1978-12-11 Silver salts of phosphanilic acid

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Publication Number Publication Date
CH645649A5 true CH645649A5 (fr) 1984-10-15

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CH1094579A CH645649A5 (fr) 1978-12-11 1979-12-10 Sels d'argent d'acide phosphanilique, leur procede de preparation composition antibacterienne les contenant et leur application a l'inhibition de la croissance des bacteries.

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DK (1) DK522979A (fr)
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