CH645617A5 - Trifluoroethylating agent, its preparation and its use for the introduction of a trifluoroethyl group into a nucleophilic compound - Google Patents

Trifluoroethylating agent, its preparation and its use for the introduction of a trifluoroethyl group into a nucleophilic compound Download PDF

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CH645617A5
CH645617A5 CH850780A CH850780A CH645617A5 CH 645617 A5 CH645617 A5 CH 645617A5 CH 850780 A CH850780 A CH 850780A CH 850780 A CH850780 A CH 850780A CH 645617 A5 CH645617 A5 CH 645617A5
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trifluoroethyl
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chloro
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CH850780A
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Sandoz Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I:
F(CF2)nS020CH2CF3 (I)
worin n eine ganze Zahl von 3 bis 8 bedeutet, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung zur Einführung einer 2,2,2-Trifluoräthylgruppe in eine nukleophile Verbindung.
Die britischen Patentschriften Nrn. 1143481,1178124, 1179125 beschreiben ebenfalls Verfahren zur Einführung einer 2,2,2-Trifluor-äthylgruppe, ohne jedoch die Alkylierungsmittel der Formel I zu offenbaren.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass durch Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen eine wesentliche Verbesserung des Trifluoräthylierungsverfahrens erreicht wird. Bevorzugt für n sind die Zahlen 4, 5 und 6. Ein besonders bevorzugtes Alkylierungsmittel ist 2,2,2-Trifluoräthylperfluor-n-butansulfonat (n = 4).
Die Verbindungen der Formel I können analog zu an sich bekannten Methoden (vgl. GB-Patent Nr. 1143481) hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II:
F(CF2)nS02X (II)
mit 2,2,2-Trifluoräthanol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wobei n die obenerwähnte Bedeutung hat und X für Fluor oder Chlor, vorzugsweise Fluor, steht. Das Verfahren wird unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol, Benzol), einem halo-genierten Kohlenwasserstoff (z.B. Methylendichlorid, Chloroform) oder einem Äther, z.B. Diäthyläther oder Dioxan, Dimethylform-amid, Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Geeignete säurebindende Mittel sind z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide oder -carbonate oder stickstoffhaltige Basen, wie Pyridin, Diisopropylamin und vorzugsweise Triäthylamin.
Diese anfänglich exotherme Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen —15 und +60, vorzugsweise —15 bis + 20° C durchgeführt werden. Normalerweise wird unter Normaldruck gearbeitet. Das Verfahren kann aber auch in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt werden. Die Endprodukte werden nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt.
Die perfluorierten Alkansulfonylderivate der Formel II sind bekannt und können z.B. nach den im GB-Patent Nr. 758467 bzw. Nr. 1099240 beschriebenen Methoden erhalten werden.
2,2,2-Trifluoräthanol ist ebenfalls bekannt und wird nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
Die Alkylierungsmittel der Formel I und das Verfahren zu ihrer Herstellung sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können in einer ganzen Reihe von Trifluoräthylierungsverfahren an nukleophi-len Verbindungen verwendet werden. Beispiele solcher Verbindungen sind Benzophenone, Benzisoxazole, Aniline, Diazepine, Aryl-oxyverbindungen, organische Mercaptane, phosphorhaltige Ester und andere organische Amine. Beispiele für einzelne Verfahren, bei denen die Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind nachfolgend schematisch aufgeführt.
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c (R)
(r)p
^Ss^-HHCOCH^
D (R)FtgX
(I)
ch,cf_
f Ä J
ncoch2y
30
35
E. (r)
nhch2cii2y
(i) . (r)
?H2CF3 « nch2ch2y f- (R)P-U^/°
(I)
G.
(R)
•hsT!
(I)
?H2CF3
(R)^t-O:
In den obigen Verfahrensschemen bedeutet (R)p einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten aus Halogen, Alkyl, 65 Alkoxy u. dgl., und Y steht für Halogen. Beispiele von Verbindungen, die auf diese Weise hergestellt werden können, sind die pharmakologisch aktiven Substanzen 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-l-
(2,2,2-trifluoräthyl)-[2H]-1,4-benzodiazepin-2-on ; 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-[lH]-l,4-benzo-diazepin. Die Trifluoräthylierungsreaktionen werden vorteilhafterweise in wasserfreien, polarischen, aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid und Sul-folan oder Mischungen dieser mit anderen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol; halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Dimethylenchlorid, Chloroform; Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, durchgeführt.
Bei Verfahren, in denen eine Verbindung involviert ist, die sowohl eine Carbonyl- als auch eine Amingruppe aufweist, hängt das Verhältnis der N-Alkylierung zur O-Alkylierung weitgehend von der Polarität des Reaktionsgemisches ab. In Reaktionen wie der oben beschriebenen und anderen ist es — soweit dies die Ausgangsstoffe zulassen — manchmal vorteilhaft, dass diese in Form eines Salzes, z.B. mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallkation vorliegen. Solche Salze können auf bekannte Weise entweder vor der Reaktion mit den Verbindungen der Formel I oder gewünschtenfalls in situ hergestellt werden.
Reaktionstemperaturen hängen von den verwendeten Ausgangsstoffen ab, werden aber im allgemeinen zwischen 0 und 60e C, vorzugsweise —z.B. bei den Reaktionen A bis G — zwischen 20 und 60° C liegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann zur Herstellung sehr verschiedenartiger Verbindungen verwendet werden, wie z.B. die bekannten, pharmazeutisch aktiven Produkte der obenerwähnten Verfahren A bis C oder die bekannten Ausgangsstoffe (für pharmazeutisch aktive Wirkstoffe), die nach den obenerwähnten Verfahren D bis G erhalten werden.
Weitere Beispiele von Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren trifluoräthyliert werden können, sind aus dem GB-Patent Nr. 1143481 ersichtlich.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1:
315 g Perfluorbutansulfonylfluorid und 100 g 2,2,2-Trifluoräthanol in 200 ml Tetrahydrofuran werden mit Salzwasser auf eine Temperatur von —10° C oder niedriger gekühlt. Eine Lösung von 100 g Triäthylamin in 200 ml Tetrahydrofuran wird dann langsam zugetropft, wobei die Temperatur bei —10° C oder niedriger gehalten wird. Nach vollendeter Zugabe wird für weitere 30 min gerührt und das Reaktionsgemisch gleich anschliessend auf 2,5 1 Eiswasser langsam gegossen.
Die untere Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Vakuumdestillation ergibt 2,2,2-Trifluoräthylperfluor-n-butansulfonat; Kp. 141° C (50° C/30 mbar).
Beispiel 2:
Auf analoge Weise durch Einsatz entsprechender Ausgangsstoffe können die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden: Ausgangsstoff (°C) Endstoff
C3F7S020F Kp. 36 C3F7S020CH2CF3
CsF„SO2OFKp.90 CsFuSOîOCHjCFj
CeF ! 3S020F Kp. 114-115 C6F13S020CH2CF3
C7FI5S020FKp. 135 C,F15S020CH2CF3
C8F17S020FKp. 155 C8F17S020CH2CF3
Beispiel 3:
Herstellung von 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-l- (2,2,2-trifluoräthyl)-[2H]-1,4-benzodiazepin-2-on
Eine Lösung von 30 g Desmethyldiazepam und 7 g Natriumme-thoxid in 350 ml Toluol und 50 ml Dimethylformamid wird während 15 min bei 60° C kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur gekühlt und 50 g 2,2,2-Trifluor-äthylperfluor-n-butansulfonat in 30 ml Toluol tropfenweise zugegeben, wonach das Gemisch für 4 h auf 40° C erwärmt wird. Dieses Gemisch wird dann wiederum auf Zimmertemperatur gekühlt und auf 0,5 1 Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt,
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4
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Umkristallisierung aus Methanol wird das Titelprodukt erhalten. Smp. 164-166° C.
Beispiel 4:
Herstellung von 5-Chlor-2-[ (2,2,2-trifluoräthyl)amino]benzophenon Eine Mischung aus 80 g 5-Chlor-2-(tosylamino)benzophenonna-triumsalz (auf übliche Weise hergestellt), 50 ml 2,2,2-Trifluor-äthylperfluor-n-butansulfonat und 200 ml Dimethylformamid werden während 3 h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf 11 Eiswasser gegossen und filtriert, wobei sich ein weiss-cremefarbiges Produkt ergibt. Dieses wird erwärmt und das ausscheidende Wasser abgetrennt. Der Rest wird dann mit 150 ml 98%iger Schwefelsäure eingedeckt und während l'A h bei 80° C kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit konzentrierter NaOH-Lösung neutralisiert. Nach Umkristallisierung aus Isopropanol schmilzt das Titelprodukt bei ungefähr 100° C.
Beispiel 5:
Nach den hierin erwähnten Verfahren können auch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt werden.
a) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l-(2,2,2-trifluor-äthyl)-[2H]-l,4-benzodiazepin-2-on (Smp. 124-127° C), das durch Umsetzung mit P2S5 in Dioxan in das entsprechende Thion verwandelt werden kann (Smp. 83-85° C).
5 b) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l -(2,2,2-trifluoräthyl)-[lH]-l,4-benzodiazepin (Smp. 83-85° C).
c) 5-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-3-phenyl-2,l-benzisoxazolium-salz.
d) N-(2,2,2-Trifluoräthyl)-p-chloranilin (Kp. 116-119° C/16 mm).
io e) 5-Chlor-2-[(2,2,2-trifluoräthyl)amino]-2'-chlorbenzophenon.
f) 5-Chlor-2-[(2,2,2-trifluoräthyl)amino]-2'-fluorbenzophenon.
g) 5-Chlor-2-[N-(2,2,2-trifluoräthyl)chloracetamid]benzo-phenon.
I5 h) 5-Chlor-2-[N-(2,2,2-trifluoräthyl)bromacetamid]benzo-phenon.
i) 5-Chlor-2-[N-(2,2,2-trifluoräthyl)bromacetamid]-2'-fluor-benzophenon.
j) 2-[(2-bromäthyl)-(2,2,2-trifluoräthyl)amino]-5-chlorbenzo-
20 phenon.
k) 2-[(2-Bromäthyl)-(2,2,2-trifluoräthyl)ämino]-5-chlor-2'-fluor-benzophenon.
R

Claims (9)

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1. Verbindung der Formel (I):
F(CF2)nS020CH2CF3 (I)
worin n eine ganze Zahl zwischen 3 und 8 bedeutet.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin n für 4, 5 oder 6 steht.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. 2,2,2-Trifluoräthylperfluor-n-butansulfonat gemäss Anspruch 1.
4. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II):
F(CF2)nS02X (II)
worin n wie in Anspruch 1 definiert ist, und X für Fluor oder Chlor steht, mit 2,2,2-Trifluoräthanol umsetzt.
5. Ein Verfahren gemäss Anspruch 4, das in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.
6. Die Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
F(CF2)nS020CH2CF3 (I)
worin n eine ganze Zahl zwischen 3 und 8 bedeutet, zur Einführung einer Trifluoräthylgruppe in eine nukleophile Verbindung.
7. Verwendung gemäss Anspruch 6, worin die verwendete Verbindung der Formel (I) 2,2,2-Trifluoräthylperfluor-n-butansulfonat ist.
8. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 6 oder 7, worin die nukleophile Verbindung eine der folgenden ist:
(R)
(R)
(R)
H
(R)
»
(R)
(R)p
H
(R)
•NC H
(R)
(R)
worin (R)p einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substi-tuenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeutet und Y für Halogen steht.
9. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 6 oder 7, worin die nukleophile Verbindung 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-[2H]-l,4-benzodiazepin-2-on; 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-[lH]-l,4-benzodiazepin oder Amino-5-chlorbenzophenon ist.
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