CH637964A5 - Process for the preparation of 3-(thiomethyl)cephalosporins - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-(Thiomethyl)cephalosporinen durch Austausch der in Stellung 3 einer entsprechenden Cephalosporansäure vorhandenen Acyloxygruppe durch ein Schwefelnukleophil in einem organischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien 5 Bedingungen.

Der Austausch der Aeetoxygruppe eines Cephalosporins durch ein Schwefelnukleophil ist eine bekannte Reaktion, und hierzu wird beispielsweise auf US-PS 3 27 8 531 verwiesen. 0(jer

Darin sowie in anderen Publikationen, beispielsweise in J. io Chem. Soc. 1965,5015, wird angegeben, dass diese Reaktion nur in einem wässrigen Medium abläuft. In der Praxis werden solche Austauschreaktionen unter Verwendung eines Salzes der Cephalosporansäure in Wasser zusammen mit dem jeweiligen Schwefelnukleophil oder einem Salz hiervon bei pH-Werten 15 von 5 bis 8 durchgeführt. Durch die für diese Umsetzung erforderliche Kombination aus wässrigem Medium, erhöhter Temperatur (35 bis 70 °C) und nahezu neutralem bis basischem pH-Wert wird der Cephalosporinkern im allgemeinen stark angegriffen, so dass die hiernach erhaltenen Produkte in der 20 Regel aufwendigen Reinigungsoperationen unterzogen werden müssen. Versucht man diese Austauschreaktion an Cephalo-sporansäuren in Wasser bei niedrigeren pH-Werten (nämlich pH-Werten von 2 bis 3) durchzuführen, dann entstehen hierdurch in einer Nebenreaktion ziemliche Mengen an Lacton, 25 wodurch sich die Ausbeute des gewünschten Produkts ziemlich stark erniedrigt.

Es wurde nun gefunden, dass sich z.B. die Aeetoxygruppe und andere 3-Acyloxygruppen von Cephalosporansäuren durch Schwefelnukleophile in organischen Lösungsmitteln unter praktisch wasserfreien Bedingungen austauschen lassen. Reaktionen unter diesen Bedingungen werden nicht durch eine Lac-tonbildung erschwert, wobei die Ausbeuten im allgemeinen höher sind und die Produkte normalerweise leichter isoliert werden können. Einige Reaktionsprodukte fallen spontan aus dem Reaktionsgemisch aus. Das vorliegende Verfahren ist allgemeiner Natur, und es last sich daher praktisch auf jedes Schwefelnukleophil und jede Cephalosporansäure anwenden.

Nachdem die eingangs erläuterten bekannten Austauschverfahren über eine Reihe von Nachteilen verfügen, hat sich 40 die Erfindung die Aufgabe gestellt, ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-(Thiomethyl)cephalosporinen zu schaffen,

das diese Nachteile nicht kennt.

Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäss durch ein Verfahren zur Herstellung von 3-(Thiomethyl)cephalosporinen der 45 Formel I

-C1-C4 Alkyl,

oder 2

bedeutet, R1 Wasserstoff oder Methoxy ist und R2 Phthalimido, Succinimido, einen Rest der Formel

/

V

'V-CH-

F

LÀ /

CH ' XCH 3 s

30

wobei L Wasserstoff oder Nitrose ist, oder einen Rest der Formel

0

.3 "

35

-4a

/~\s *

«

r-c-nh-

bedeutet, wobei R3 folgende Bedeutungen hat:

(1) Wasserstoff,

(2) Ci-Cs Alkyl,

(3) -CH2-(Ci-C3 Chloralkyl),

(4) -CHz-(Ci-C3 Fluoralkyl),

(5) C1-C4 Cyanoalkyl,

(6) C1-C4 Hydroxyalkyl,

(7) p-Nitrobenzyloxy,

(8) t-Butoxy,

(9) (2,2,2-Trichlorethoxy),

(10) geschütztes 4-Amino-4-carboxybutyl der Formel r120-c-ch-(ch,),-ch -11 iL 2

A

in der R13 Reste der Formeln

/

\p4

-Nr,4

0

i-/

V

55 worin A1 geschütztes Amino ist und R12 Wasserstoff oder Ci-Gt Alkyl darstellt,

(11) 4-Oxo-4-carboxybutyl;

(12) 3-Carboxypropyl;

(13) ein Rest der Formel

60'

65

y \

,x

/

•(z) -CH -m 2

worin die Substituenten a und a1 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen,

637 964

6

Hydroxy oder A'CFh- bedeuten, woei A1 die oben angegebene Bedeutung hat und geschütztes Amino ist, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m für 0 oder 1 steht ;

( 14) ein Rest der Formel p-ch-

i

Q

worin P für

(a) 2-Thienyl,

(b) 3-Thienyl oder

(c) Phenyl der Formel

V~\

,x=/

steht, wobei a und a1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und worin Q für

(a) Hydroxy,

(b) Formyloxy,

(c) Acetoxy,

(d) Carboxy der Formel

O

-c-o-a",

,2

wobei A2 Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, Benzyl, 2,2,2-Tri-chlorethyl, t-Butyl oder p-Methoxybenzyl bedeutet ;

(e) (Alkalioxysulfonyl),

(f) geschütztes Amino,

(g) acyliertes Amino der Formel

-nh-c-t steht, wobei T Amino,

nh r7 o

-nh-c-nh2, -n—c-r ,

R7 0

i H q

-n—c-ch=chr ,

IT

V./%

V^o

I

>=0

VN

I-A-

v

,io

(OH)

2 oder 3

darstellt, worin R7 Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, R8 Phenyl, Halogenphenyl, Furyl, Monomethylamino, Dimethylamino, Monoethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Propyl-' amino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Phenylamino oder 5 Diphènylamino bedeutet, R9 Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Phenyl ist, R10 für Wasserstoff, C1-C3 Alkyl oder Methylsulfo-nyl steht und Ru Ethylen, Trimethylen oder Vinylen darstellt, (15) ein Rest der Formel

10 O

n-oh, -och3, -occh3 p'-C-c-

II

15 O •

worin der Substituent P' dem oben angegebenen Substituenten P entspricht, für geschütztes 2-Amino-4-thiazolyl oder 2-Furyl steht,

20 (16) ein Rest der Formel V-S(0)r,-CH2-, worin V für -CF3 oder -CH2-X steht, wobei X Wasserstoff, Methyl, CF3, CN oder N3 ist und n für 0,1 oder 2 steht, oder

(17) ein Rest der Formel Y-CH2-, worin Y für 2-Thienyl,

25 3-Thienyl,

2-Furyl,

2-Oxazolyl,

2-Thiazolyl,

1-Tetrazolyl,

30 1-Benzotrazolyl,

2-Oxazolylthio,

2-Thiazolylthio,

1.2.3-Triazol-5-ylthio,

1.3.4-Triazol-2-ylthio,

35 l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio,

geschütztes 5-Amino-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-l,*3,4-thiadiazol-2-ylthio,

1,2,4-Thiadiazol-5-ylthio,

3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio,

40 l,2,5-Thiadiazol-3-ylthio,

1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio,

5-Methyl-5-tetrazolylthio,

Pyridylthio,

4-Cyano-1,2,3-triazol-1-yl,

45 3-Cyano-l,2,4-triazol-l-yl oder geschütztes 2-Amino-4-thiazolyl steht,

die Substituenten R4 unabhängig voneinander Wasserstoff,

50 C1-C4 Alkyl,

C2-C3 Alkenyl,

Cyclohexyl oder Phenyl bedeuten,

55 die Substituenten R5 unabhängig voneinander C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Methansulfon-amido oder Trifluormethyl sind und der.Substituent R6 einen Rest bedeutet, der zusammen mit der Gruppierung

60

oder

6.5 einen unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechs-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit insgesamt 1 bis 4 Hete-roatomen folgender Kombinationen darstellt:

1 Stickstoffatom und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatome,

637 964

2 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatome,

3 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoffatome, oder

4 Stickstoffatome,

wobei alle anderen Ringatome Kohlenstoffatome sind, oder der Substituent R6 einen Rest darstellt, der zusammen mit der 5

Gruppierung

-N-

-C

2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzoxazolyl oder einen Rest der Formel

N=/_\-

w ergibt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II

4a

—N. —CH OCOR

\/ 2 a t")

.OOH

worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

und R für

C1-C3 Alkyl,

C4-C6 Cycloalkyl,

Amino

Mono- oder Di-(Ci-C3 alkyl)amino

-C = CH— / ' \

OCH

>

—OH

oder

-C = CH—/

1 \=

OCH

-C = CH—/

1 \

OCH

x

OH

-OH

-•v

—OSO H;

. / 3

steht, mit einem Schwefelnukleophil der Formel III

R13_S_R>4 (III),

worin R13 die oben angegebene Bedeutung hat und R14 entweder Wasserstoff ist oder, falls R13 eine Methylenaminium-gruppe bedeutet, zusammen mit dem Substituenten R13 einen Thioharnstoff bildet, in einem organischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen umsetzt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind antibakteriell wirksam. Eine Reihe dieser Verbindungen eignet sich ferner auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Cephalosporine, die ebenfalls wiederum antibakteriell wirken. Im einzelnen wird hierzu auf US-PS 3 932 393 verwiesen.

Die oben gemachte Angabe Alkyl bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigtkettige Alkylgruppen. Bei der Definition des Substituenten R3 werden unter Ci-Cö Alkyl Gruppen verstanden, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl oder 2,3-Dimethylbutyl. Unter -CH2-(Ci-C3-Chloralkyl) und -CH2-(Ci-C3-Fluoralkyl) werden Gruppen verstanden, wie Chlorethyl, Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl, 3-Fluorpropyl oder 4-Chlorbutyl. Die Angabe Ci-C4-Cyanoalkyl bezieht sich auf Gruppen, wie Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl oder 2-Cyanopro-pyl. Unter Ci-C4-Hydroxyalkyl werden Gruppen verstanden, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl oder 2-Hydroxypropyl.

Sowohl bei der Verbindung der Formel II als auch beim Schwefelnukleophil sind die Aminogruppen zweckmässigerweise geschützt. Wie sich Aminogruppen schützen lassen, ist bekannt. Im einzelnen wird hierzu auf Protective Groups In Organic Chemistry von J.T.W. McOmie (Plenum Press, London und New York, 1973) verwiesen. Im allgemeinen wird eine Aminogruppe so geschützt, dass sich die Schutzgruppe wieder entfernen lässt. Dies ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. So lässt sich beispielsweise ein 7-Acylamidorest der Formel

35

R

12

0 h

O

1t o-c-cH-(ch2)2-ch2-c-nh-

40 erst später vom Cephalosporin abspalten. Geeignete Schutzgruppen für diesen Rest sind C2-C4 Alkanoyl, C3-C4 Chloralka-noyl, C3-C4 Fluoralkanoyl, Benzoyl oder substituiertes Ben-zoyl. Beispiele für C2-C4 Alkanoyl sind Acetyl, Propionyl oder Butyryl. Beispiele für C3-C4 Chloralkanoyl oder C3-C4 Fluoral-45 kanoyl sind 3-Chlorpropionyl oder 3-Fluorpropionyl. Unter substituiertem Benzol werden beispielsweise halogensubstituierte Benzoylgruppen verstanden, wie 4-Chlorbenzoyl, 4-Brom-benzoyl oder 2,4-Dichlorbenzoyl. Solche Gruppen lassen sich auch zum Schutz von Aminogruppen an anderen Stellen im 50 3-(Acyloxymethyl)cephalosporin sowie im Schwefelnukleophil verwenden. Möchte man später jedoch wieder eine freie Aminogruppe haben, dann soll sich die hierdurch erhaltene Schutzgruppe nach Erfüllung ihrer Funktion leicht entfernen lassen. Diesbezüglich wird auf das oben bereits genannte Buch Protec-55 tive Groups In Organic Chemistry von J.T.W. McOmie (Plenum Press, London und New York, 1973), verwiesen. Beispiele für leicht entfernbare Schutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphe-60 nylmethoxycarbonyl. Die Aminogruppe der Formel r120-c-ch-{ch2) 2-ch2-c-nh-

65 A1

lässt sich ferner auch wie in BE-PS 771 694 beschrieben schützen.

637 964

Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Unter C1-C4 Alkoxy werden beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy oder n-Butoxy verstanden. Die Angabe Alkali bezieht sich vorzugsweise auf Natrium, Kalium und Lithium.

Einzelbeispiele für Reste der Formel

O

3 "

r-c-nh-

worin R3 irgendeinen der eingangs unter (1) bis (12) genannten Reste bedeutet, sind Formamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, alpha-Methylpropionamido, Valeramido, alpha-Methylbutyramido, Trimethylacetamido, Hexanamido, Hepta-namido, 3-Chlorpropionamido, 3-Chlorbutyramido, 4-Fluorbu-tyramido, 5-Chlorvaleramido, Cyanoacetamido, 2-Cyanopro-pionamido, 3-Cyanopropionamido, 4-Cyanobutyramido, Hydroxyacetamido, 2-Hydroxypropionamido, 3-Hydroxybuty-ramido, p-Nitrobenzyloxycarbonylamino, t-Butoxycarbonyla-mino, (2,2,2-Trichlorethoxy)carbonylamino, 5-(2,5-Dichlorben-zamido)-5-carboxyvaleramido, 5-Acetamido-5-carboxyvalera-mido, 5-Carbomethoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido, 5-Carbo-n-butoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido, 5-Car-boxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido, 5-(p-Chlörbenza-mido)-5-carboxyvaleramido, 5-Propionamido-5-carboxyvalera-mido, 5-(3-Chlorpropionamido)-5-carboxyvaleramido, 5-Benza-mido-5-carboxyvaleramido, 5-Oxo-5-carboxyvaleramido oder 4-Carboxybutyramido.

Einzelbeispiele für Reste der Formel methylphenoxy)acetamido, 2-(3-Hydroxy-4-methylphe-noxy)acetamido, 2-(o-Chlorphenoxy)acetamido, 2-(3-Hydroxy-4-methylphenoxy)acetamido, 2-(o-Chlorphenoxy)acetamido, 2-(p-Isopropoxyphenoxy)acetamido, 2-(o-(Acetamidome-s thyl)phenoxy)-acetamido oder 2-(p-(t-Butoxycarbonylamino-. methyl)phenoxy)-acetamido. Steht in obiger Formel der Index m für 1 und bedeutet darin Z Schwefel, dann handelt es sich dabei beispielsweise um folgende Gruppen: 2-(Phenylthio)ace-tamido, 2-(p-Methylphenylthio)acetamido, 2-(m-Ethylphenyl-lo thio)acetamido, 2-(p-Isopropylphenylthio)acetamido, 2-(o-Me-thylphenylthio)-acetamido, 2-(p-Chlorphenylthio)acetamido, 2-(p-Bromphenylthio)acetamido, 2-(2,4-Dichlorphenylthio)ace-tamido, 2-(m-Bromphenylthio)acetamido, 2-(p-Fluorphenyl-thio)acetamido, 2-(o-Fluorphenylthio)acetamido, 2-(3,4-Dihy-15 droxyphenylthio)-acetamido, 2-(p-Hydroxyphenylthio)aceta-mido, 2-(m-Hydroxyphenylthio)acetamido, 2-(2,6-Dimethoxy-phenylthio)acetamido, 2-(m-Ethoxyphenylthio)acetamido, 2-(p-Methoxyphenylthio)-acetamido, 2-(3,4-Dimethylphenyl-thio)acetamido, 2-(p-t-Butoxyphenylthio)acetamido, 2-(m-Buto-20 xyphenylthio)acetamido, 2-(3-Chlor-4-methylphenylthio)acet-amido, 2-(3,4-Dimethylphenylthio)acetamido, 2-(3,4-Dichlor-phenylthio)acetamido, 2-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido, 2-(3-Fluor-4-chlorphenylthio)acetamido, 2-(3-Chlor-4-fluorphe-nylthio)acetamido, 2-(2,6-Difluorphenylthio)acetamido, 2-(m-25 Fluorphenylthio)acetamido, 2-(o-(Acetamidomethyl)phenyl-thio)acetamido oder 2-(p-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phe-nylthio)acetamido.

Bedeutet der Substituent R3 eine Gruppe der Formel

3 " r-c-nh-

worin R3 einen Rest der Formel

30

35

>

p-ch-

V

Q

dann gehören zu solchen Gruppen der Gesamtformel

O

■5 II

r-c-nh-

"(Z)-CH-m 2

bedeutet, in dem m für 0 steht, sind Phenylacetamido, 2-(p-Me-thylphenyl)acetamido, 2-(m-Ethylphenyl)acetamido, 2-(p-Iso-propylphenyl)acetamido, 2-(o-Methylphenyl)acetamido, 2-(p-Chlorphenyl)acetamido, 2-(p-Bromphenyl)acetamido, 2-(2,4-Dichlorphenyl)acetamido, 2-(m-Bromphenyl)acetamido, 2-(p-Fluorphenyl)-acetamido, 2-(o-Fluorphenyl)acetamido, 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-acetamido, 2-(p-Hydroxyphenyl)acetamido, 2-(m-Hydroxyphenyl)-acetamido, 2-(2,6-Dimethoxyphenyl)ace-tamido, 2-(m-Methoxyphenyl)acetamido, 2-(p-Isopropoxyphe-nyl)acetamido, 2-(m-Ethoxyphenyl)acetamido, 2-(p-Methoxy-phenyl)acetamido, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetamido, 2-(p-t-Butoxyphenyl)acetamido, 2-(p-(Acetamidomethyl)phenyl)ace-tamido, 2-(p-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenyl)aceta-mido, 2-(o-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)-acetamido, 2-(m-Butoxyphenyl)acetamido oder 2-(3-Chlor-4-methylphe-nyl)acetamido. Steht bei obiger Formel der Index m für 1 und bedeutet darin Z Sauerstoff, dann handelt es sich dabei beispielsweise um folgende Gruppen: Phenoxyacetamido, 2-(p-Methylphenoxy)acetamido, 2-(m-Ethylphenoxy)acetamido, 2-(p-Isopropylphenoxy)acetamido, 2-(o-Methylphenoxy)aceta-mido, 2-(p-Chlorphenoxy)acetamido, 2-(p-Bromphenoxy)aceta-mido, 2-(2,4-Dichlorphenoxy)acetamido, 2-(m-Bromphe-noxy)acetamido, 2-(p-Fluorphenoxy)acetamido, 2-(o-Fluorphe-noxy)acet amido, 2-(2,6-Dimethoxyphenoxy)acetamido, 2-(m-Ethoxyphenoxy)acetamido, 2-(p-Methoxyphenoxy)acetamido, 2-(3,4-Dimethoxyphenoxy)acetamido, 2-(p-t-Butoxyphe-noxy)acetamido, 2-(o-Butoxyphenoxy)acetamido, 2-(3-Chlor-4-

beispielsweise die Mandelamidogruppe sowie die O-Formyl-und O-Acetylderivate hiervon, die 2-Carboxy-2-phenylacetami-40 dogruppe, die 2-Sulfo-2-phenylacetamidogruppe, die geschützte 2-Amino-2-phenylacetamidogruppe, bei der die Aminogruppe beispielsweise durch Carbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, Trichlorethoxycarbonylamino oder p-Nitrobenzyloxycarbonylamino geschützt ist, oder die 2-(Acylier-te-amino)-2-phenylace-45 tamidogrüppe. Ferner gehören hierzu auch diejenigen in Stellung 2 substituierten 2-Thienylacetamido- und 3-Thienylacet-amidogr'uppen, die gegenüber den obigen Gruppen anstelle der Phenylgruppe einen 2-Thienylring oder ein'en 3-Thienylring enthalten.

so Beispiele für Acetamidogruppen obiger Art sind Mandel-amido, p-Methylmandelamido, p-Hydroxymandelamido, m-Hydroxymandelamido, p-Methoxymandelamido, m-Brom-mandelamido, p-Chlormandelamido, 3-Methyl-4-fluormandel-amido, o-Fluormandelamido, p-Fluormandelamido, p-Isopro-55 pylmandelamido, 3,4-Dimethyl-O-formylmandelamido, p-Chlor-O-formylmandelamido, m-Isopropoxy-O-formylman-delamido, m-Brom-O-formylmandelamido, O-Formylmandela-mido, 3,4-Dimethoxy-O-formylmandelamido, O-Acetylmande-lamido, p-Hydroxy-O-acetylmandelamido, p-(Acetamido-60 methyl)mand'elamido, p-Hydroxy-O-formylmandelamido,' . 2-Hydroxy-2-(2-thienyl)acetamido, 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)ace-tamido, 2-Formyloxy-2-(2-thienyl)acetamido, 2-Acetoxy-2-(2-thienyl)acetamido, 2-Formyloxy-2-(3-thienyl)acetamido, 2-Ace-toxy-2-(3-thienyl)-acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-phenyla-65 cetamido, 2-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-2-(p-methylphe-nyl)acetamido, 2-(Benzyloxycarbonyl)-2-(p-hydroxyphenyl)ace-tamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido, 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(m-hydroxyphenyl)acetamido,

637 964

2-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-2-(p-methoxyphenyl)aceta-mido, 2-(Diphenylmethoxycarbonyl)-2-(m-bromphenyl)aceta-mido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(p-chlorphenyl)acetamido, 2-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-2-(3-methyl-4-fluorphe-nyl)acetamido, 2-(Benzyloxycarbonyl)-2-(o-fluorphenyl)aceta-mido, 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(p-fluorphenyl)aceta-mido, 2-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-2-(p-isopropylphe-nyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(3,4-dimethylphe-nyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(m-isopropoxyphe-nyl)acetamido, 2-(Diphenylmethoxycarbonyl)-2-(3,4-dimetho-xyphenyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(p-(2,5-dichlor-benzamidomethyl)phenyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(2-thienyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(3-thienyl)aceta-mido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-phenylacetamido, 2-(Natrium-oxysulfonyl)-2-(p-methylphenyl)acetamido, 2-(KaliumoxysuI-fonyl)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido, 2-(Lithiumoxysulfonyl)-2-(m-hydroxyphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(p-methoxyphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(m-bromphenyl)-acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(p-chlor-phenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(3-methyl-4-fluor-phenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(o-fluorphe-nyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(p-fluorphenyl)aceta-mido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(p-acetamidomethylphe-nyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(p-isopropylphe-nyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(3,4-dimethylphe-nyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(m-isopropoxyphe-nyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(3,4-dimethoxyphe-nyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(2-thienyl)-aceta-mido, 2-(Kaliumoxysulfonyl)-2-(3-thienyl)acetamido, 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-(t-Buto-xycarbonylamino)-2-(2-thienyl)acetamido, 2-(Benzyloxycarbo-nylamino)-2-(m-hydroxyphenyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbo-nylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido, 2-Ureido-2-phenyla-cetamido, 2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido, 2-(3-Guanyl-l-ur-eido)-2-phenylacetamido, 2-(3-Methylaminocarbonyl-l-ureido)-2-phenylacetamido, 2-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-methyl-l-ureido)-2-phenylacetamido, 2-[N-(Imidazolidin-2-on-l-ylcarbo-nyl)amino]-2-phenylacetamido, 2-[N-(3-Methylimidazolidin-2-on-l-ylcarbonyl)-amino]-2-phenylacetamido, 2-[N-Hexahydro-pyrimidin-2-on-l-ylcarbonyl)amino]-2-phenylacetamido, 2-[N-(3-Methylhexahydropyrimidin-2-on-l-ylcarbonyl)amino]-2-phenylacetamido, 2-[N-(3-Methansulfonylhexahydropyrirnidin-2-on-1 -ylcarbonyl)amino]-2-phenylacetamido, 2-(3-Di-n-propy-laminocarbonyl-l-ureido)-2-phenylacetamido, 2-((4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl7carbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-(3-Methylsulfonyl)-2-oxo-l-imidazolidinyl)carbonylamino)-2-phe-nylacetamido, 2-(2-Oxo-4-imidazolin-l-yl)carbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-((4-Oxo-4H-thiopyran-3-yl)carbonyla-mino)-2-phenylacetamido, 2-(3-Methyl-3-(methylcarba-moyl)ureido)-2-phenylacetamido, 2-(3-Methyl-3-(cinnamoylu-reido))-2-phenylacetamido, 2-(3-Methyl-3-(acryloylureido))-2-phenylacetamido, 2-((4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl)carbony-lamino)-2-thienylacetamido, 2-((4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazi-nyl)carbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido, 2-((4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl)carbonylamino)-2-phenylaceta-mido, 2-((2-Oxoimidazolidin-l-yl)carbonylamino)-3-thienylace-tamido und 2-((2-Oxo-3-(methylsulfonyl)-4-imidazolin-l-yl)car-bonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido.

Beispiele für Reste der Formel mido, 2-(Methoxyimino)-2-(2-furyl)acetamido, 2-(Methoxyi-mino)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido, 2-(Hydroxyimino)-2-(2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-4-thiazolyl)acetamido, (tautomer mit 2-(Hydroxyimino)-2-(2-(2,2,2-trichlorethoxycar-5 bonylimino)-4-thiazolin-4-yl)acetamido), 2-(Methoxyimino)-2-(2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-4-thiazolyl)acetamido (tautomer mit 2-(Methoxyimino)-2-(2-(p-nitrobenzyloxycarbo-nylimino)-4-thiazolin-4-yl)acetamido) und 2-(Methoxyimino)-2-(4-chlorphenyl)-acetamido.

io Beispiele für Reste der Formel

O

3 "

r-c-nh-

15 worin R3 dem eingangs genannten Rest (16) entspricht, sind 2-(Trifluormethylthio)acetamido, 2-(Methylsulfonyl)aceta-mido, 2-(Cyanomethylthio)acetamido, 2-(Azidomethylthio)ace-tamido, 2-(Ethylsulfonyl)acetamido, 2-(2,2,2-Trifluorethyl-thio)acetamido, 2-(Methylsulfinyl)acetamido und 2-(Cyano-20 methylsulfinyl)acetamido.

Beispiele für Reste der Formel

0

,3 "

25

r-c-nh-

worin R3 für Y -CH2- steht, nämlich einen Rest (17), sind 2-(2-Thienyl)-acetamido, 2-(3-Thienyl)acetamido, 2-(2-Furyl)aceta-mido, 2-(2-Oxazolyl)acetamido, 2-(2-Thiazolyl)acetamido, 2-(l-Tetrazolyl)acetamido, 2-(l-Benzotriazolyl)acetamido, 2-(2-Oxa-30 zolylthio)acetamido, 2-(2-Thiazolylthio)acetamido, 2-(l,2,3- ' Triazol-5-ylthio)acetamido, 2-(l,3,4-Triazol-2-ylthio)acetamido, (l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)acetamido, 2-(5-Geschütztes-amino)-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)acetamido, 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadia-zol-2-ylthio)acetamido, 2-(l,2,4-Thiadiazol-5-ykhio)acetamido, 35 2-(3-Methyl-l, 2,4-thiadiazol-5-ylthio)acetamido, 2-( 1,2,5-Thia-diazol-3-ylthio)acetamido, 2-( 1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio)aceta-mido, 2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetamido, 2-(l-Methyl-5-tetrazolylthio)-acetamido, 2-(Pyridylthio)acetamido, 2-(4-Cyano-l,2,3-triazol-l-yl)acetamido, 2-(3-Cyano-l,2,4-tria-40 zol-l-yl)acetamido und 2-(2-(Geschütztes-amino)-4-thiazo-lyl)acetamido (tautomer mit 2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)aceta-mido).

Bei einer Reihe der beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Cephalosporansäuren han-45 delt es sich um bekannte Verbindungen, und alle hierzu verwendbaren Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. In diesem Zusammenhang wird auf Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology von Edwin H. Flynn (Academic Press, New York, 1972), insbeson-50 dere die Kapitel 3,4 und 15, sowie die darin angeführten Arbeiten verwiesen.

Ferner wird auch auf US-PS 3 914157 und ZA-PS 71/3229 hingewiesen.

Die bevorzugten Schwefelnukleophile der eingangs angege-55 benen Formel III sind diejenigen, bei denen der Substituent R13 die Formel

3 "

r -c-nh-,

worin R3 dem eingangs genannten Rest (15) entspricht, sind 2-(Hydroxyimino)-2-phenylacetamido, 2-(Methoxyimino)-2-phenylacetamido, 2-(Acetoxyimino)-2-phenylacetamido, 2-(Hydroxyimino)-2-(2-thienyl)acetamido, 2-(Hydroxyimino)-2-(2-furyl)acetamido, 2-(Methoxyimi'no)-2-(3-thienyl)aceta-

hat.

Beispiele für geeignete fünfgliedrige heteroaromatische Ringe dieser Formel sind folgende :

Pyrrol 65 Oxazol Isoxazol Thiazol Isothiazol

637 964

10

Pyrazol Imidazol

1.2.3-Oxadiazol

1.2.4-Oxadiazol

1.2.5-Oxadiazol 1,3,4-Oxadiazol-

1.2.3-Thiadiazol

1.2.4-Thiadiazol

1.2.5-Thiadiazol 1,3,4-Thiadiazol

1.2.3-Triazol

1.2.4-Triazol Oxatriazol Tetrazol

Beispiele für geeignete sechsgliedrige heteroaromatische Ringe dieser Formel sind:

Pyridin Pyridazin Pyrimidin Pyrazin

1.2.3-Triazin

1.2.4-Triazin

1.3.5-Triazin

1.2.3.4-Tetrazin

1.2.4.5-Tetrazin

Bestimmte Heteroarylthiole und bestimmte Alkylthiole sowie Phenylthiole der Formel III kommen als Thione oder als tautomere Gemische aus Thiol und Thion vor. So existiert beispielsweise die Verbindung 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol als folgendes Tautomer :

H

\

HS—°H3 \

r~s "V

-CH

Die vorlegende Umsetzung unter Verwendung der angegebenen Klassen von Schwefelnukleophilen ist jedoch unabhängig davon, ob der jeweilige Reaktant in Thiolform oder in Thion-form vorliegt. Das erfindungsgemässe Verfahren kann daher entweder unter Einsatz eines Thions oder unter Verwendung eines Thiol-Thion-Tautomers des jeweiligen Reaktanten durchgeführt werden.

Das Heteroarylthiol kann unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Die jeweilige Art der Substituenten ist im allgemeinen nicht kritisch. Eventuell vorhandene primäre oder sekundäre Aminogruppen sollten zur Erzielung bester Ergebnisse jedoch vorher geschützt werden. Enthält ein bestimmtes Heteroarylthiol mehr als eine Thiol-gruppe, dann sollte man diejenige Thiolgruppe schützen, die nicht reagieren soll. Zum Schutz von Thiolen geeignete Methoden sind bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf das oben bereits genannte Buch Protective Groups In Organic Chemistry von J.T.W. McOmie (Plenum Press, London und New York, 1973) verwiesen. Nach Schutz solcher Gruppen läuft die Umsetzung unabhängig von der jeweiligen Art des Substituenten ab.

Eine übermässige Substitution soll vorzugsweise vermieden werden. Im allgemeinen wird eine Substitution bevorzugt, deren Molekulargewicht nicht über etwa 500 hinausgeht. Die meisten herkömmlich substituierten heteroaromatischen Ringe sind in einem Gesamtmolekulargewicht von weniger als etwa 250 substituiert.

Beispiele für geeignete Substituenten sind C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, Cs-Cö Cycloalkyl, Benzyl, Phe-nethyl, Aryl unter Einschluss von Phenyl und substituiertem

Phenyl der oben angegebenen Art, Halogen, -CF3, =0, -OH, geschütztes Amino oder C1-C4 Alkylamino, -COOH, -COOA2, -CONH2, geschütztes Aminomethyl oder C1-C4 Alkylamino-methyl, -CH2SO3-Alkali, -CH2COOH, -CH2COOA2 oder 5 -(CH2)2N(CH3)2.

Einzelbeispiele für Schwefelnukleophile der genannten Formel III sind folgende:

Thioharnstoffe:

10 Allylthioharnstoff N,N'-Di-n-butylthioharnstof f N,N' -Di-t-butylthioharnstof f N,N'-Dicyclohexylthioharnstof f N,N'-Diisopropylthioharnstoff 15 N,N'-Dimethylthioharnstoff N-Methylthioharnstoff N,N,N',N'-Tetraethylthioharnstoff N,N,N',N'-Tetramethylthioharnstoff Thioharnstoff 20 N-Phenylthioharnstoff N,N' -Diphenylthioharnstoff N,N'-Dimethylthioharnstoff

Thiobenzoesäure :

25 Alkylthiole Methanthiol Ethanthiol 1- oder 2-Propanthiol

1- oder 2-Butanthiol

30 2-Methyl-l-pròpanthiol

Benzolthiole:

Benzolthiöl

4-Brom-3-methylbenzolthiol 35 p-Brombenzolthiol p-Chlorbenzolthiol 2,5-Dichlorbenzolthiol

3.4-Dichlorbenzolthiol 4-Fluorbenzolthiol

40 m-Methoxybenzolthiol p-Methoxybenzolthiol p-Nitrobenzolthiol p-Methylbenzolthiol

45 Heteroarylthiole:

2-Pyrrolthiol

3-Pyrazolthiol 2-Methyl-3-pyrazolthiol

2-Methyl-4-imidazolthiol so 2-Imidazolthiol

4-Oxazolthiol

3-Isoxazolthiol 2-Thiazolthiol

1-Methyl-1,2,3-triazol-5-thiol 55 l-Benzyl-l,2,3-triazol-4-thiol

2-Methyl-l,2,3-triazol-4-thiol

3.5-Dimethyl-1,2,3-triazol-4-thiol l,2,4-Triazol-3-thiol

4-Methyl-1,2,4-triazol-5-thiol €0 3-Methyl-l,2,4-triazol-5-thiol

3,4-Dimethyl-l,2,4-triazol-5-thiol 2-Methyl-l,2,4-triazol-5-thiol

2-Benzyl-l,2,4-triazol-5-thiol 2,3-Dimethyl-l,2,4-triazol-5-thiol

65 4-Methyl-3-(trifluormethyl)-l,2,4-triazol-5-thiol

3-Carbamoyl-4-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol 3-(Carboxymethyl)-4-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol 3-(Carbethoxymethyl)-4-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol

11

637 964

Geschütztes-3-amino-4-methyl-l,2,4-triazol~5-thiol 3-Hydroxy-4-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol 5-Methyl-l,2,3-oxadiazol-4-thiol 1,2,4-Oxadiazol-3-thiol 3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-thiol 3-Methyl-1,2,5-oxadiazol-4-thiol

2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-thiol

3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thiol 1,3,4-Thiadiazol-5-thiol 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol 2-(N-Methylacetamido)-l,3,4-thiadiazol-5-thiol 5-Tetrazolthiol l-Methyltetrazol-5-thiol l-Benzyltetrazol-5-thiol l-(Carboxymethyl)tetrazol-5-thiol l-((Natriumoxysulfonyl)methyl)tetrazol-5-thiol

1-(2-Dimethylaminoethyl)tetrazol-5-thiol

1.2.3.4-Oxatriazol-5-thiol

2-Pyridinthiol

2-Py ridinthiol-1 -oxid

3-Pyridazinthiol 2-Pyrimidinthiol 2-Pyrazinthiol

1.2.3-Triazin-4-thiol

1.2.4-Triazin-3-thiol

4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-thiol

1.3.5-Triazin-2-thiol

1.2.4.5-Tetrazin-3-thiol 2-Benzimidazolthiol 2-Benzothiazolthiol

2-Benzoxazolthiol Tetrazol(l,5-b)pyridazin-6-thiol.

Die meisten beim erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Schwefelnukleophile sind bekannte Verbindungen, und alle hierzu geeigneten Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Bezüglich der Heteroarythiole wird auf die verschiedenen Bände aus Heterocyclic Compounds von Robert C. Elderfield (John Wiley and Sons, Inc., N. Y.), sowie auf die verschiedenen Bände über die jeweiligen hetero-cyclischen Systeme aus The Chemistry of Heterocyclic Compounds von Weissberger et al. (John Wiley and Sons, N.Y.) verwiesen.

Es ist kritisch, dass das erfindungsgemässe Verfahren in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird. Die jeweilige Art des verwendeten organischen Lösungsmittels ist jedoch nicht kritisch, und es haben sich zu diesem Zweck die verschiedensten organischen Lösungsmittel als geeignet erwiesen. Im allgemeinen kommen hierfür Vertreter der folgenden Klassen von Lösungsmitteln in Frage : Aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Amide, Ether, Ketone, Carbonsäuren, Carbonsäureester, Halogenkohlenwasserstoffe, Nitroverbindungen, Nitrile oder Thioether. Nachdem bestimmte Nukleophile Flüssigkeiten sind, lässt sich ein Über-schuss eines solchen Reaktanten gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwenden.

Das für die Umsetzung verwendete Lösungsmittel sollte in dem Sinn inert sein, dass es mit keinem der verwendeten Reaktanten eine konkurrierende Reaktion eingeht. Beispiele für zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geeignete Lösungsmittel sind Pentan, Cyclopentan, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol, o-, m- oder p-Xylol, Cumol, Mesitylen, p-Cymol, 1-Penten, Diethylether, Butylethylether, Diamyl-ether, Benzylethylether, Aceton, Methylethylketon, 2-Butanon,

3-Pentanon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Me-thylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Ethylpro-pionat, Butylacetat, Tsobutylacetat, s-Butylacetat, Amylacetat,

Isoamylacetat, Ethylisovalerat, Methylbenzoat, Benzylacetat, Methylbutyrat, Diethylcarbonat, Dimethylmaleat, Diethyloxa-lat, Ethylenglykoldiacetat, Diethylmalonat, Fluorbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol, o-, m- oder p-Fluortoluol, o-, m-5 oder p-Chlortoluol, o-, m-oder p-Bromtoluol, 2-Chlorethan, 1-oder 2-Chlorpropan, 1- oder 2-Chlorbutan, l-Chlor-2-methyl-propan, 1-, 2-oder 3-Chlorpentan, 1-Chlornaphthalin, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1-Dichlor-ethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlor-io ethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, o-, m-oder p-Dichlorbenzol, Nitromethan, Nitroethan, l-oder2-Nitropropan, Nitrobenzol, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Valero-nitril, Benzonitril, Phenylacetonitril und Thiophen.

Bevorzugte Lösungsmittel sind:

15

Kohlenwasserstoffe :

Benzol

Toluol

0-, m- oder p-Xylol 2o Cumol

Mesitylen

Halogenkohlenwasserstoffe :

Chlorethan 251- oder 2-Chlorpropan

1- oder 2-Chlorbutan Isobutylchlorid

1-, 2- oder 3-Chlorpentan Methylenchlorid 30 Chloroform 1,2-Dichlorethan T etrachlorkohlenstoff 1,1,1 -T richlorethan 1,1,2-T richlorethan 351,1,2,2-Tetrachlorethan Fluorbenzol Chlorbenzol Brombenzol o-, m-oder p-Fluortoluol 40 o-, m- oder p-Chlortoluol o-, m- oder p-Bromtoluol o-, m- oder p-Dichlorbenzol

Säuren:

45 Essigsäure Propionsäure Buttersäure Isobuttersäure Valeriansäure

50

Ester:

Methylacetat Ethylenglykoldiacetat Ethylacetat 55 Propylacetat Isopropylacetat Butylacetat Isobutylacetat s-Butylacetat 60 Pentylacetat Ethylpropionat Methylbutyrat n-Butylformiat Propylencarbonat 65 Ethylencarbonat

Nitroverbindungen :

Nitrobenzol

637 964 1

Nitromethan

Nitroethan

Nitropropan

Nitrile:

Acetonitril

Propionitril

Butyronitril

Isobutyronitril

Valeronitril i

Benzonitril

Phenylacetonitril

Ketone:

Methylisobutylketon î

Methylethylketon

Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, 1,2-Dichlorethan, Methylenchlorid, Propionitril, Nitromethan, Nitroethan, Essigsäure, Isopropylacetat, Butylacetat und Me- 2 thylisobutylketon.

Bei der Ausgangsverbindung der eingangs genannten Formel II handelt es sich um eine Säure. Diese Säure dürfte für die ablaufende Reaktion verantwortlich sein, da Cephalosporin-salze im allgemeinen in organischen Lösungsmitteln nicht lös- 2 lieh sind. Eine Ausnahme hiervon bildet die Löslichkeit von Cephalosporinsalzen in Carbonsäuren als Lösungsmittel, wie Essigsäure. Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich daher auch durchführen, indem man z.B. ein 3-(Acyloxyi-methyl)cephalosporinsalz, beispielsweise ein Metallsalz, in einer Carbonsäure als Lösungsmittel löst.

Unabhängig vom jeweils verwendeten Lösungsmittel muss das vorliegende Verfahren jedoch unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch sollte im allgemeinen weniger als 5% Wasser, vorzugsweise 3 weniger als 1% Wasser, enthalten. Die Wassermenge sollte insbesondere weniger als 0,5% ausmachen. Sind die handelsüblichen Quellen für Reaktanten und Lösungsmittel nicht trocken genug, dann lassen sich diese zur Entfernung von Wasser in üblicher Weise trocknen, beispielsweise durch azeotrope Destil- 4 lation oder durch Verwendung von Trocknungsmitteln, wie Aluminiumoxid, Silicagel oder wasserfreiem Calciumsulfat.

12

Die erfindungsgemässe Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs ablaufen. Im allgemeinen kann bei Reaktionstemperaturen von 50 bis 140 °C gearbeitet werden. Vorzugsweise wird das vorliegende Verfahren jedoch bei Tem-5 peraturen von 70 bis 120 °C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei erhöhten Drücken durchgeführt werden, doch ergeben sich hierdurch keine besonderen Vorteile. Der Einfachheit halber wird daher im allgemeinen vorzugsweise bei atmosphärischem Druck gearbeitet.

10 Die Menge der verwendeten Reaktanten ist nicht kritisch. Im allgemeinen wird das Schwefelnukleophil in überschüssiger Menge eingesetzt, so dass man vorzugsweise mit 1,0 bis 5,0 Moläquivalent Schwefelnukleophil pro Moläquivalent des

3-(Acyloxymethyl)cephalosporin-reaktanten arbeitet.

15 Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich insbesondere zur Einführung folgender 3-Heteroarylthiogruppen in Cephalosporine:

5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-

1-Methyl-l H-tetrazol-5-ylthio-

20 l-Carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio-

4-Methyl-6-hydroxy-5-oxo-l,2,4-triazin-3-ylthio-1 -Methyl-1,3,4-triazol-2-ylthio-

2-Methyl-l,3,4-triazol-5-ylthio-

1.2-Dimethyl-1,3,4-triazol-5-ylthio-25 3-Methyl-1,3,4-triazol-5-ylthio-

2.3-Dimethyl-l,3,4-triazol-5-ylthio-l-Methyl-2-trifluormethyl-l,3,4-triazol-5-ylthio-l-Methyl-2-carboxamido-l,3,4-triazol-5-ylthio-l-Methyl-2-carboxymethyl-l,3,4-triazol-5-ylthio-

r 1 -Methyl-2-carbalkoxy-1,3,4-triazol-5-ylthio-

1 -Methyl-2-(geschütztes-aminomethyl)-1,3,4-triazol-5-ylthio-l-Methyl-2-(geschütztes-amino)-l,3,4-triazol-5-ylthio-l-Methyl-2-hydroxy-l,3,4-triazol-5-ylthio-1 H-Tetrazol-5-ylthio-35l-(2-Dimethylaminoethyl)-lH-tetrazol-5-ylthio-l-(Sulfomethyl)-lH-tetrazol-5-ylthioalkalisalz-

5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio-l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-

3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio- und 4o2-(Geschütztes-aminomethyl)-l,3,4-thia-diazol-5-ylthio-,

Zu wichtigen bekannten Cephalosporinen der eingangs genannten Formel I, die sich nach dem vorliegenden Verfahren herstellen lassen, gehören folgende:

0

II s

Cefamandol: «c X.*-CH-C-NH-»—• <

wt-7^,4-1

X

COOH

Cefamandolnafat: ?

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롡H ^

3

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13

637 964

Cefazolin:

N M

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COOH b

Cef tezol:

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2

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Cefazaflur:

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2 2

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637 964

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SQ-14,359:

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COOH

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3

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte, ihre deblockierten Derivate und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze eignen sich zur Bekämpfung von Infektionen bei warmblütigen Säugetieren, wenn man diese Verbindungen z.B. parenteral in nichttoxischen Dosen von etwa 10 bis 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Verbindungen können in herkömmlicher Weise formuliert werden.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-Thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetzoni-tril

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,2 g; 5,5 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,0 g; 8,6 mM) zu 25 ml Acetonitril, das sich in einem mit Kühler und Trockenröhrchen, das wasserfreies Calciumsulfat enthält, versehenen Kolben befindet. Das Reaktiönsgemisch wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei man den Fortgang der Umsetzung dünnschichtchromatographisch (TLC) verfolgt. Nach 90 Minuten langem Rückflusssieden sind im Dünnschichtchromatogramm etwa zwei Drittel der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure und ein Drittel des gewünschten Produkts zu sehen. Nach 3 Stunden langem Rückflusssieden lassen sich im Dünnschichtchromatogramm etwa ein Drittel der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure und zwei Drittel des gewünschten Produkts feststellen. Nach 6 Stunden langem Rückflusssieden ergibt das Dünnschichtchromatogramm, dass die Reaktion praktisch beendet ist, und das Reaktionsgemisch wird daher auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer gelangt man zu einem schaumartigen Rückstand, der in 10 ml Ethanol gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 1 ml Dicyclohexylamin in 10 ml Ethanol 35 versetzt, wodurch das gewünschte Produkt als Dicyclohexyl-aminsalz ausfällt, das man nach 15 Minuten langem Rühren abfiltriert. Das isolierte Produkt wird mit 15 ml Ethanol gewaschen, worauf man es 2 Stunden bei 40 °C unter Vakuum trocknet. Auf diese Weise erhält man 2,50 g (76,1% Ausbeute) einer 40 Verbindung, die bei 183 bis 184 °C unter Zersetzung schmilzt. Das Produkt unterzieht man einer NMR-, einer IR- sowie einer dünnschichtchromatographischen Analyse, und alle dabei erhaltenen Analysenwerte sind mit entsprechenden Analysenwerten einer authentischen Probe eines durch bekannten wäss-45 rigen Austausch hergestellten Produkts identisch. NMR(DMSO-d«) Ô 3,52 (m, 2,2-CH2), 3,76 (s, 2, -CH2CONH-), 3,92 (s, 3, -CHa vom Tetrazol), 4,35 (s, 2, 3-CH2S), 5,00 (d, 1, Cô-H, J=5 Hz), 5,55 (q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6,95 (d, 2, Thiophen 3 und 4-H, J=3 Hz), 7,35 (t, 1, 50 Thiophen 5-H, J=3 Hz) und 8,75 (d, 1, -CH2CONH-, J=9 Hz).

Beispiel 2

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-Thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetoni- . 55 tril

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (4,0 g; 10 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (5,8 g; 50 mM) wird in 50 ml trockenem Acetonitril (über wasserfreiem Sulfonsäure-harz - Amberlite 15 - behandelt) unter trockener Atmosphäre 60 8,75 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, und hiernach ist die Umsetzung nach 8,75 Stunden praktisch beendet.

Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des LÖsungs-65 mittels eingedampft, und den dabei anfallenden Rückstand gibt man zu 125 ml Ethanol. Die so erhaltene Lösung wird mit Dicyclohexylamin (6 ml) in 75 ml Ethanol versetzt, wodurch das gewünschte Produkt als Dicyclohexylaminsalz ausfällt. Dieses

15

637 964

Salz wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 4,50 g Material erhält (Ausbeute 71,0%). Die IR-, NMR- und dünnschichtchromatographischen Daten dieses Produkts sind mit einer durch wässrigen Austausch erhaltenen authentischen Probe identisch. Das NMR-Spektrum ist ferner auch identisch mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 1.

Beispiel 3

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-Thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g ; 5 mM) und 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) wird in 25 ml 1,2-Dichlorethan unter trockener Atmosphäre insgesamt 5,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Im Anschluss daran entfernt man das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer, versetzt das dabei erhaltene Material mit 25 ml Ethanol und gibt hierzu tropfenweise anschliessend eine Lösung von 2 ml Dicyclohexylamin in 25 ml Ethanol. Sodann wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das auskristallisierte Dicyclohexylaminsalz abfiltriert, mit 25 ml Ethanol wäscht und unter Vakuum bei 40 °C trocknet. Auf diese Weise erhält man 2,34 g eines weisslichen Feststoffs (Ausbeute 73,8%). Die IR- und NMR-Daten sind mit einer durch wässrigen Austausch hergestellten authentischen Probe identisch. Das NMR-Spektrum ist ferner auch identisch mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 1.

Beispiel 4

Herstellung von 3-((( 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan

7-Formamidocephalosporansäure (3,0 g; 10 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (2,4 g; 20 mM) in 50 ml, 1,2-Dichlorethan wird unter Rühren 7 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und lässt es über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Hierdurch fällt ein roter gummiaftiger Feststoff aus. Das Produkt wird unter Entfernung der 7-Formylgruppe wie folgt identifiziert.

Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer und löst den Rückstand in 25 ml Methanol sowie 2,8 ml konzentrierter HCl, worauf man das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur stehen lässt. Sodann verdünnt man die Lösung mit Wasser auf 50 ml und hebt ihren pH-Wert von ursprünglich 0,9 durch tropfenweise Zugabe von Triethylamin auf 3,6 an. Die dabei anfallenden hellbraunen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 2,10 g Produkt (Ausbeute 64%) erhält. Das NMR-Spektrum dieses Materials ist mit einer durch wässrigen Austausch hergestellten Produktprobe identisch. NMR(D20, NaHCCh) 8 3,65 (q, 2,2-CH2, Jab= 16,5 Hz), 4,08 (s, 3, -CH3 amTetrazol), 4,16 (q, 2,3-CH2S-, JAb=12,5 Hz), 5,05 (d, 1, C6-H, J=5 Hz) und 5,45 (d, 1, C7-H, J=5Hz).

Beispiel 5

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsaure in Isopropylacetat

7-(2-(2-thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g ; 5 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) in 25 ml Isopropylacetat wird unter Rühren 23 Stunden auf Rückflusstemperatur (90 °C) erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, dass noch etwas der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure vorhanden ist. Der hellcremefarbige Feststoff wird abfiltriert, mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,60 g Material (Ausbeute 70,8%)

erhält. Das NMR-Spektrum bestätigt die Identität des Produkts und ergibt weniger als 1% an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporan. NMR (DMSO-ds) 8 3,72 (s, 2,2-CH2), 3,80 (s, 2, -CH2CONH-), 3,95 (s, 3, -CHs vomTetrazol), 4,30 (s, 2, 5 3-CH2S-), 5,10 (d, 1, C6-H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=8 Hz), 6,92 (d, 2, Thiophen 3- und 4-H, J=3 Hz), 7,35 (t, 1, Thiophen 5-H, J=3 Hz) und 8,78 (d, 1, -CH2CONH-, J=8 Hz).

10 Beispiel 6

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Propioni-tril

Man erhitzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure ]5 (2,0 g; 5 mM) und 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) solange in 25 ml trockenem Propionitril auf Rückflusstemperatur (97 °C), bis eine dünnschichtchromatographische Analyse das vollständige Verschwinden der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure zeigt (4,5 Stunden). Das Reak-20 tionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Während dieser Massnahme geht durch das Pumpen eine gewisse Menge der Lösung verloren. Der Rückstand wird in 35 ml warmem Ethanol gelöst, und die Lösung versetzt man 25 mit 2 ml Dicyclohexylamin in 10 ml Ethanol. Sodann wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das ausgefallene Dicyclohexylaminsalz abfiltriert, mit Ethanol wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 1,24 g Produkt (Ausbeute 39,0%, ohne den im Rotationsverdampfer auftreten-30 den Produktverlust). Das NMR-Spektrum des Produkts ist mit den NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 7

Herstellung von 3-((( 1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methy 1-7-35 (2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril unter Zusatz von 3,5-Dichlorphenyldihydrogenphosphat

Man erhitzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM), l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) und 3,5-Dichlorphenyldihydrogenphosphat (0,122 g; 0,5 mM) 40 über Nacht in 25 ml trockenem Acetonitril auf 70 °C. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer bis auf 8 bis 10 ml. Zu diesem Punkt beginnt das Produkt auszukristallisieren. Es wird etwa 0,5 Stunden gerührt, worauf man zur weiteren Kristallisation über eine Zeitdauer von 0,5 45 Stunden tropfenweise Isopropylacetat (25 ml) zugibt. Nach weiterem 0,5 Stunden langem Rühren wird das Produkt abfiltriert, mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,98 g Material (Ausbeute 43,4%) erhält. Das NMR-Spektrum des Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des nach Beispiel 5 50 erhaltenen Produkts identisch.

Beispiel 8

Herstellung von 3-((( 1H-Tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thie-55 nyl)acetamido)3-cephem-4-carbonsäure in Essigsäure

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) zu Eisessig (25 ml). Das Reaktionsgemisch wird auf 60 °C erhitzt und 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Im Dünn-60 schichtchromatogramm ist nach dieser Zeit nur eine Spur des gewünschten Produkts zu sehen. Das Reaktionsgemisch wird daher auf 80 °C erhitzt und 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Sodann lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, worauf man das gewünschte Produkt abfiltriert, mit 65 .Essigsäure wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man 0,71 g (Ausbeute 31%) Material. Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

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16

Beispiel 9

Herstellung von 3-(((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure • 5 (2,0 g; 5 mM) und4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-thiol (1,2 g; 7,5 mM) zu 25 ml trockenem Acetonitril, das sich in einem Reaktionskolben befindet, der in einem Ölbad von 84 bis 85 °C angeordnet ist. Der Kolben ist mit einem Kühler mit Trockenröhrchen versehen, das wasserfreies 10 Calciumsulfat enthält. Das Reaktionsgemisch wird unter langsamem Rühren mit einem Magnetrührer 16 Stunden auf diesen Bedingungen gehalten.

Während dieser Zeit kristallisiert das Produkt aus der heis-sen Lösung aus. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtempe- 15 raur abgekühlt, filtriert, mit Acetonitril gewaschen, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 1,81 g (Ausbeute 72,6%) Produkt gelangt. Bei diesem Produkt handelt es sich um weissliche Kristalle, die bei 161 °C schmelzen. 20

Beim Stehen des Filtrats fällt eine zweite Kristallernte aus. Diese Kristalle werden ebenfalls abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,26 g (Ausbeute 10,5%) Produkt erhält. Auch diese Kristalle schmelzen wiederum bei 161 °C unter Zersetzung. 25

Die Gesamtausbeute beträgt demnach 83,1%.

Beispiel 10

Herstellung von 3-(((5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)~ methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 30 1,2-Dichlorethan

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-thiol (0,87 g; 7,5 mM) in 25 ml 1,2-Dichlorethan in einen mit Magnetrührer und Kühler versehenen Kolben, der mit einem wasserfreies Calci- 35 umsulfat enthaltenden Trockenröhrchen verschlossen ist. Der Kolben wird in ein Ölbad mit 84 bis 85 °C getaucht und 8 Stunden darin gelassen, worauf man ihn 2 Tage in den Kühlschrank stellt.

Nach dieser Zeit ist ein Teil des Produkts auskristallisiert. 40 Es wird abfiltriert, mit 1,2-Dichlorethan gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,10g (Ausbeute 48,7%) Produkt erhält. Dieses Material löst man in 15 ml Aceton, worauf man die Lösung zur Entfernung von unlöslichem Produkt filtriert. Sodann versetzt man die Lösung tropfenweise mit 75 ml deioni- 45 siertem Wasser, worauf man das dabei erhaltene Produkt abfiltriert und trocknet. Auf diese Weise erhält man 0,61 g Material, das bei über 114 °C unter Zersetzung schmilzt.

Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem obigen Filtrat gelangt man zu 0,23 g eines Gemisches aus dem gewünsch- 50 ten Produkt und den beiden Ausgangsmaterialien.

Beispiel 11

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Nitrome- 55 than

In einem entsprechenden Reaktionskolben gibt man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) zu 25 ml trockenem Nitromethan. Der Kolben wird 4,5 Stunden in ein Ölbad 60 von 100 bis 101 °C getaucht, worauf man ihn auf Raumtemperatur abkühlt. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches zeigt hiernach, dass die Umsetzung beendet ist.

Das Lösungsmittel wird daher auf einem Rotationsver- 63 dampf er entfernt, worauf man den erhaltenen Rückstand in 75 ml warmem Ethylacetat löst. Die Lösung wird zur Entfernung kleiner Mengen an unlöslichen Bestandteilen filtriert und dann zweimal mit jeweils 25 ml 5%iger wässriger Natriumbicarbo-natlösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml Ethylacetat versetzt und dann mit 70%iger wässriger Me-thansulfonsäure auf etwa pH 1,0 angesäuert. Die Ethylacetat-schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht extrahiert man mit 25 ml Ethylacetat. Die Ethylacetatschichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer auf 25 ml eingeengt. Durch tropfenweise Zugabe von 50 ml Diethylether kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Es wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 1,27 g (Ausbeute 56,2%) weisslichen Kristallen gelangt, die bei 156 bis 159 5C unter Zersetzung schmelzen. Die Identität des Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 12

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Methylenchlorid

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (11,9 g; 30 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (7,0 g; 60 mM) in300 ml Methylenchlorid (mit Cyclohexan stabilisiert) gibt man in einen mit einer Heizung versehenen 1 Liter fassenden Autoklaven aus rostfreiem Stahl. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 16 Stunden auf 83 bis 86 °C erhitzt, wodurch sich ein Druck von 2,95 kg/cm* ergibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine anschliessende dünnschichtchromatographische Untersuchung ergibt die Umwandlung zum gewünschten Produkt, wobei nur mehr eine Spur an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist. Durch Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur kristallisiert das gewünschte Produkt aus, worauf man das Reaktionsgemisch auf 200 ml einengt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu 7,37 g (Ausbeute 54,3%) weissen Kristallen, die bei 163,5 bis 164 °C unter Zersetzung schmelzen.

Das oben erhaltene Filtrat wird mit 100 ml Diethylether verdünnt, filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man als zweite Ernte 1,40 g lohfarbene Kristalle erhält (Ausbeute 10,4%).

Das oben erhaltene Filtrat wird mit Isopropylacetat verdünnt, wodurch man als dritte Ernte zu 1,18 g (Ausbeute 8,7%) Kristallen gelangt.

Die Gesamtausbeute beträgt demnach 73,3%.

Beispiel 13

Herstellung von 3-((( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Fluorbenzol

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5,04 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) in75 ml Fluorbenzol (Sdp. 85,1 °C) vermischt man in einem Kolben, der mit einem Kühler mit einem Trockenröhrchen versehen ist, das wasserfreies Calciumsulfat enthält. Das Gemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, und den Fortgang der Reaktion verfolgt man dünnschichtchromatographisch in einem 7:1-Gemisch aus Ethylacetat und Essigsäure. Die Umsetzung, die während der ganzen Zeit heterogen verläuft, ist nach praktisch 72 Stunden beendet.

Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung des ausgefallenen Produkts filtriert. Das Produkt wird mit Fluorbenzol gewaschen und dann 5 Stunden bei 40 °C vakuumgetrocknet, wodurch man zu 2,13 g (Ausbeute 93,4%) weisslichen Kristallen gelangt, die bei 161 bis 162 °C unter Zersetzung schmelzen. Die Identität des Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.

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Beispiel 14 tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) und 50 ml Acetonitril über Nacht

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl-7- (18 Stunden) auf Rückflusstemperatur. Eine anschliessende (2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Thiophen dünnschichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemi-Man erhitzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure sches zeigt, dass die Umsetzung hiernach zu etwa 90% beendet (2,0 g; 5 mM) und 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) 5 ist. Man dampft das Reaktionsgemisch daher ein, schlämmt in 25 ml Thiophen 7 Stunden auf Rückflusstemperatur, den erhaltenen Rückstand in Ethylacetat auf und filtriert das wodurch das gewünschte Produkt auskristallisiert. Das Reak- Ganze, wodurch man zu 1,51 g (Ausbeute 48,3%) Material tionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 30 Minuten gelangt.

zur Vervollständigung der Kristallisation gerührt und dann (B) Man erhitzt 7-(5-Carboxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)-

abfiltriert. Das ausgefallene Produkt wird mit 0,5 ml Thiophen io valeramido)cephalosporansäure (2,9 g; 5 mM), 1-Methyl-1H-gewaschen und anschliessend 2 Stunden unter Vakuum tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) und 50 ml 1,2-Dichlorethan 5,5

getrocknet, wodurch man zu 1,82 g (Ausbeute 80,2%) weissen Stunden auf Rückflusstemperatur. Eine anschliessende dünn-Kristallen gelangt, die bei 162 bis 163 °C unter Zersetzung schichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches schmelzen. Eine dünnschichtchromatographische Untersu- zeigt, dass die Reaktion zu 90% beendet ist.

chung des Filtrats zeigt, dass darin weiteres Produkt enthalten 15 Man dekantiert das Lösungsmittel daher vom Reaktionsgeist. misch, wodurch ein kunststoffartiger Feststoff zurückbleibt,

den man in rückfliessendem Ether behandelt. Durch anschlies-Beispiel 15 sendes Filtrieren erhält man 2,83 g (Ausbeute 89,3%) lohfar-

Herstellung von 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-me- bene Kristalle. Ein NMR-Spektrum dieses Materials bestätigt thyl)-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbon- 20 die Identität des Produkts, zeigt jedoch einen Ether. NMR säure in Acetonitril (DMSO-dó) 5 1,78 und 2,26 (jeweils m, Adipoylseitenkette),

7-(2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido)cephalosporansäure (0,76 3,66 (m, 2,2-CH2), 3,95 (s, 3, -CH3 vomTetrazol), 4,30 (m, 2, g; 2 mM) und 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,33 g; 2,5 mM) 3-CH2S-), 5,08 (d, 1, C«-H, J=5 Hz), 5,68 (q, 1, C7-H, J=5 Hz), in 10 ml reagensreinem Acetonitril erhitzt man 2 Stunden und 7,50 und 7,62 (jeweils s, 2,4-Dichlorphenyl) und 9,00 (m, 2, zwei 40 Minuten auf Rückflusstemperatur. Hierbei kristallisiert das 25 -CONH).

gewünschte Produkt aus. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und dann zur Abtrennung des gewünschten Beispiel 18

Produkts filtriert, das man mit 3 ml Acetonitril wäscht und Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-anschliessend bei 40 °C vakuumtrocknet, wodurch man 0,61 g (2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Di-(Ausbeute 67%) Produkt erhält. Die Identität des Produkts wird 30 chlorethan durch das NMR-Spektrum bestätigt. NMR: ô 2,68 (s, 3, -CH3 Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure vom Tetrazol), 3,72 (s, 2,2-CH2), 4,40 (q, 2,3-CH2S-, JAB=13 (0,99 g; 2,5 mM)und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol(0,58g;5 Hz), 5,12 (d, 1, Ce-H, J=5 Hz), 5,38 (s, 2, -CH2CONH-), 5,72 mM) zu 12,5 ml 1,2-Dichlorethan und erhitzt das Reaktionsge-(q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 9,00 (s, 1, Tetrazol 5-H) und 9,17 misch auf Rückflusstemperatur. Es wird so auf Rückflusstem-(d, 1, -CH2CONH-). 35 peratur erhitzt, dass die als Nebenprodukt entstehende Essig säure entweichen kann, was man erreicht, indem man den Beispiel 16 Rückfluss an 1,2-Dichlorethan durch Calciumoxid rückleitet.

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7- Nach 5,75 Stunden langem Rückflusssieden wird das Reak-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in tionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die 1,2-Dichlorethan 40 dabei anfallenden flockigen Nadeln werden in 10 ml 1,2-Di-

Man gibt 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalospo- chlorethan gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 0,77 g ransäure (2,17 g; 5 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 (Ausbeute 68,1%) Material gelangt.

g; 7,5 mM) zu 25 ml 1,2-Dichlorethan und erhitzt das erhaltene Durch Eindampfen des Filtrats erhält man weitere 0,04 g Reaktionsgemisch 6 Stunden auf Rückflusstemperatur. Nach Produkt (Ausbeute 3,5%).

einer Umsetzungszeit von 3 sowie von 6 Stunden werden ent- 45 Die Identität des Produkts wird dünnschichtchromatogra-sprechende Proben für dünnschichtchromatographische phisch und im Falle des Hauptprodukts durch das NMR-Spek-

Untersuchungen entnommen. Im Anschluss daran erhitzt man tram bestätigt. Das NMR-Spektrum ist mit dem NMR-Spek-das Reaktionsgemisch 1 weitere Stunde und lässt es schliesslich tram des Produkts von Beispiel 5 identisch.

über Nacht abkühlen.

Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen ent- 50 Beispiel 19 fernt. Der dabei anfallende Rückstand wird mit Diethylether Herstellung von 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-me-versetzt, wodurch er zuerst gummiartig und anschliessend fest thyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in wird. Das Produkt wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen Acetonitril und getrocknet, wodurch man 1,90 g (Ausbeute 77,0%) Material Man erhitzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure erhält. NMR(DMSO-d6) 8 3,52 (s, 2,2-CH2), 3,88 (s, 3, -CH3 55 (2,0 g; 5 mM) und 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (2,64g; 20 vom Tetrazol), 4,10 (s, 2,3-CH2S-), 4,92 (d, 1, Ce-H), 5,62 (q, 1, mM) in 25 ml Acetonitril über Nacht unter Rückflusssieden auf C7-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6,06 (s, 1, -ÇHCONH-), 7,26 (s, 5, Phe- 79 °C. Eine anschliessende dünnschichtchromatographische nyl-H) und 8,28 (s, 1, Untersuchung zeigt, dass nur mehr eine Spur an als Ausgangs-

O material verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist. Man

« 60 filtriert das Reaktionsgemisch daher unter Abtrennung eines

-och ) , öligen Rückstands und entfernt das Lösungsmittel auf einem

Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird aus einem Beispiel 17 1:1-Gemisch aus Acetonitril und Isopropylacetat kristallisiert,

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7- worauf man die erhaltenen Kristalle abfiltriert, wäscht und (5-carboxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)-3-cephem-4- 65 unter Vakuum trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 1,59 g carbonsäure in (A) Acetonitril und (B) 1,2-Dichlorethan (Ausbeute 33,9%) Material, das bei 166 °C schmilzt. Die Identi-

(A) Man erhitzt 7-(5-Carboxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)- tat des Produkts wird durch IR-, UV-, NMR-, MS- und Elemen-valeramido)cephalosporansäure (2,9 g; 5 mM), 1-Methyl-1H- taranalysen bestätigt. NMR (DMSO-dö) 8 2,68 (s, 3, -CH3 vom

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Tetrazol), 3,68 (s, 2,2-CH2), 3,76 (s, 2, -CH2CONH-), 4,38 (q, 2,3-CH2S-, J= 13 Hz), 5,10 (d, 1, Cô-H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6,92 (d, 2, Thiophen 3- und 4-H), 7,37 (t, 1, Thiophen 5-H) und 9,10 (d, 1, -CH2CONH, J=9 Hz).

Beispiel 20

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,1,2-Trichlorethan

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) zu 25 ml 1,1,2-Trichlorethan und erhitzt das Ganze dann auf 100 bis 101 °C. Die Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 4stündigem Rühren bei 100 bis 101 °C zeigt eine solche dünnschichtchromatographische Analyse,

dass keine als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporansäure mehr vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird daher unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann impft man das Reaktionsgemisch an und rührt es über Nacht weiter. Hierbei kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Das Lösungsmittel wird verdampft, und den erhaltenen Rückstand versetzt man mit 25 ml 1,2-Dichlorethan. Anschliessend entfernt man das Lösungsmittel durch Filtrieren, worauf man das erhaltene Produkt wäscht und unter Vakuum trocknet.

Auf diese Weise gelangt man zu 0,98 g 3-(((l-Mmethyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, die bei 158 °C unter Zersetzung schmilzt (Ausbeute 43,4%).

Beispiel 21

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in (A) Methylethylketon und (B) 1,1,2-Trichlorethan

(A) Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporan-säure (2,0 g; 5 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) zu 25 ml Methylethylketon und erhitzt das Ganze 48 Stunden auf Rückflusstemperatur. Eine anschliessende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, dass nur mehr eine Spur an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird daher mit einem Gemisch von 2,5 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gewaschen. Die Wasserschicht wird mit 1 g Aktivkohle behandelt und mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Sodann erniedrigt man den pH-Wert durch Zugabe von 41 Methansulf onsäure in 30 ml Wasser auf pH 1,6. Hierauf wird die Ethylacetatschichtüber Natriumsulfat getrocknet und dann auf einem Rotationsver-damper zu einem Öl eingedampft.

Zur Auskristallisation des gewünschten Produkts versetzt man das Ganze tropfenweise mit 50 ml Ether. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und vakuumgetrocknet, wodurch man zu 0,94 g (Ausbeute 42,6%) Material gelangt. Das NMR-Spektrum dieses Materials ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

(B) Die obige Umsetzung wird unter Verwendung der gleichen Ausgangsmaterialien und Mengen wie bei Teil (A) wiederholt, wobei man abweichend davon als Lösungsmittel jedoch 50 ml 1,1,2-Trichlorethylen verwendet. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, wonach eine dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, dass keine als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporansäure mehr vorhanden ist. Das Produkt wird daher wie im Teil (A) beschrieben abgetrennt, wodurch man 0,47 g (Ausbeute 20,8%) Material erhält. Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

Beispiel 22

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-phenylacetamido)-7-methoxy-2-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan

7-(2-Phenylacetamido)-7-methoxycephalosporansäure (210 mg;0,5mM), l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol(87mg;0,75mM) . und 15 ml 1,2-Dichlorethan werden miteinander vermischt und 6 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Im 5 Anschluss daran zeigt eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse, dass nur mehr eine Spur der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure vorhanden ist. Man gibt weiteres l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (29 mg; 0,25 mM) zu und erhitzt das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden 10 auf Rückflusstemperatur. Eine nachfolgende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt keine wesentliche Veränderung.

Das Reaktionsgemisch wird viermal mit gesättigter Natri-umbicarbonatlösung gewaschen, worauf man die Bicarbonat-15 schicht dreimal mit Ethylacetat wäscht, eine bestimmte Menge an frischem Ethylacetat zugibt, auf 0 °C kühlt und mit 20%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,2 einstellt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wässrige Schicht wäscht man mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschichten werden ver-20 einigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch ein fahlgrüner Schaum als Rückstand zurückbleibt, der 199 mg wiegt (Ausbeute 83,6%). Die Identität des Produkts wird durch das Dünnschichtchromatogramm sowie das NMR-25 Spektrum estätigt. NMR(CDCh + ld Aceton-dä) 8 3,45 (s, 3, -OCH3),3,5"5(s,2,2-CH2),3,75(s,2,0CH2CO-),3,9(s,3,CH3 am Tetrazol), 4,4(s, 2,3-CH2S-), 5,15 (s, 1, Q-H), 7,35 (s, 5,0), 8,0 (s, 1, -CH2CONH-) und ~ 11,2 (s, 1, J=0 Hz, -COOH).

30 Beispiel 23

Herstellung von 3-(((2-Benzothiazolyl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlor-ethan

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure 35 (1,0 g; 2,5 mM) und 2-Mercaptobenzothiazol (0,625 g; 3,75 mM) in einen Kolben, verdrängt die darin befindliche Luft durch Stickstoff, fügt 25 ml 1,2-Dichlorethan zu, erhitzt das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur und hält es unter Rühren etwa 24 Stunden unter diesen Bedingungen. Das Reak-40 tionsgemisch wird dann abgekühlt und filtriert, wodurch man 1,1g (Ausbeute 88%) des gewünschten Produkts in Form eines weisslichen Materials erhält, das bei 190,5 bis 191 °C unter Zersetzung schmilzt. Dieses Material wird über Nacht bei 40 °C unter Vakuum getrocknet und dann für die entsprechenden 45 Analysen verwendet. Die Identität des Produkts wird durch NRM-,'UV-, MS-, IR- und Elementaranalysen bestätigt. NMR(DMSO-de) 8 3,74 (s, 2,2-CH2), 3,80 (s, 2, -CH2CONH-), 4,58 (q, 2,3-CH2S-, J= 13 Hz), 5,14 (d, 1, C6-H, J=5 Hz), 5,73 (q, 1, Ct-H, J=5 Hz, J=8 Hz), 6,96,7,43 und 7,96 (jeweils m, 50 Phenyl- und Thienylringe), 9,10 (d, 1, -CH2CONH-, J=8 Hz).

Beispiel 24

Herstellung von 3-(((5-(N-Methylacetamido)-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbon-55 säure in 1,2-Dichlorethan

Man gibt 7-(2-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 5-(N-Methylacetamido)-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (1,42 g; 7,5 mM) zu 50 ml 1,2-Dichlorethan und erhitzt das Reaktionsgemisch 10 Stunden auf Rückflusstemperatur. Das 60 Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, filtriert, mit 1,2-Di-chlorethan gewaschen und vakuumgetrocknet, wodurch man 2,06 g (Ausbeute 78,3%) Material erhält, das bei 178 bis 179 °C schmilzt. Die Identität des Produkts wird durch IR-, UV-, NMR-, MS- und Elementaranalysen bestätigt, es NMR(DMSO-dö) 8 2,42 (s, 3, -COCH3), 3,74 (m, 7,2-CH2, -CH3 vom Tetrazol und -CH2- CONH-), 4,35 (q, 2,3-CH2, J= 13 Hz), 5,10 (d, 1, Cs-H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, Ct-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6,96 und 7,36 (jeweils m, 3, Thiophen H) und 9,10 (d, 1, -CH2CONH-, 3=9 Hz).

19

637 964

Beispiel 25

Herstellung von 3-((( 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(N-t-Butoxycarbonyl)-2-phenylglycylamido)-3-cephem-4-car-bonsäure in 1,2-Dichlorethan

Man erhitzt 1,2-Dichlorethan (45 ml) unter azeotroper Ent- 5 fernung eines Gemisches aus Wasser und Lösungsmittel,

worauf man das Ganze auf 30 ml eindestilliert und abkühlen lässt. Sodann gibt man 7-(N-t-Butoxycarbonyl-2-phenylglycyl-amido)cephalosporansäure (253 mg; 0,5 mM) zu, destilliert die erhaltene Lösung bis auf 15 ml ein und kühlt erneut ab. )0

Anschliessend wird 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (87 mg; 0,75 mM) zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei man den Fortgang der Umsetzung dünnschichtchromatographisch überwacht. Eine nach 16 Stunden durchgeführte dünnschichtchromatographi- ] 5 sehe Untersuchung zeigt, dass nur mehr eine Spur Ausgangsmaterial vorhanden ist.

Das Reaktionsgemisch wird daher viermal mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, worauf man die Bicarbonat-schichten vereinigt und zweimal mit Ethylacetat wäscht. Die 20 gewaschenen Bicarbonatschichten werden mit frischem Ethylacetat versetzt, worauf man die Lösung auf 0 °C kühlt und mit 20%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,4 einstellt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat gewaschen. 25

Die Ethylacetatschichten werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man zu 224 mg (Ausbeute 80%) eines weissen Schaums gelangt. Die Identität des Produkts wird durch das Dünnschichtchromatogramm und 30 das NMR-Spektrum bestätigt. Im NMR-Spektrum zeigt sich eine kleine Menge (gleich oder weniger 0,10%) an als Ausgangs-, material verwendeter Cephalosporansäure.

Das Produkt wird in 10 ml Diethylether suspendiert und 1 Stunde behandelt. Der Ether wird dekantiert, worauf man 10 35 ml frischen Diethylether zugibt und das Ganze 1 Stunde weiter behandelt. Der Ether wird wieder dekantiert, worauf man das Ganze zur Trockne eindampft und so das gewünschte Produkt in Form eines weissen Pulvers erhält. Die Identität des Produkts wird durch das Dünnschichtchromatogramm sowie das 40 NMR-Spektrum bestätigt. NMR (CDCb) S 1,45 (s, 9, -COO-t-C4H9), 3,6 (s, 2,2-CH2), 3,95 (s, 3, CHs am Tetrazol), 4,3 (s, 2, 3-CH2S-), 4,9 (d, 1, J=6 Hz, C«-H), 5,4 (d, 1, J=8 Hz, 0CH-), 5,75 (q, 1, J=4 Hz, C7-H), 6,2 (d, 1, J=8 Hz,

0ÇH-),

nh

45

7,4 (s, 5,0), 7,65 (d, 1, J=8 Hz, -CONH) und ~ 9,3 (s, 1, COOH).

50

Beispiel 26

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(N-(t-Butoxycarbonyl)-2-(p-hydroxyphenyl)glycylamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan 55

Unter Verwendung einer Falle erhitzt man 1,2-Dichlor-ethan (45 ml) auf Rückflusstemperatur und entfernt dabei 15 ml Lösungsmittel. Die verbleibenden 30 ml werden abgekühlt. Sodann gibt man 7-(N-(t-Butoxycarbonyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-glycylamido)cephalosporansäure (260,5 mg; 0,5 mM) zu, destil- 60 liert die erhaltene Lösung bis auf 15 ml ein und kühlt sie erneut ab. Hierauf wird l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (87 mg; 0,75 mM) zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 65 bis 70 °C erhitzt, wobei man den Fortgang der Reaktion dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 3 Stunden zeigt das Dünn- 65 schichtchromatogramm, dass nahezu kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Nach einer Umsetzungszeit von 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch daher aufgearbeitet.

Aufarbeitung und Reinigung des Materials werden im wesentlichen wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben durchgeführt. Auf diese Weise erhält man 189 mg (65,5%) Rohprodukt und 46 mg (etwa 16%) gereinigtes Produkt. NMR(CDCb + 2d Aceton d«) S 1,45 (s, 9, -COO-t-C^), 3,35 (s, 2,2-CH2), 3,85 (s, 3, CH3 am Tetrazol), 4,3 (s, 2,3-CH2S-), 4,9 (d, 1, J=6 Hz, C6-H), 5,3 (q, 1, J=3 Hz, Ct-H), 5,4 (s, 1, HO-0CH-), 5,75 (d, 1, J=6Hz,

HO0CH-),

nh

6,4 (s, 1, COOH), 6,8 (d, 2, J=8 Hz,

HO—ÇH-)

H-®—•

und 7,9 (d, 1,-CONH). ,

Beispiel 27

Herstellung von 3-((( 1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-Phenoxyacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan

Man erhitzt 1,2-Dichlorethan (60 ml) unter Verwendung einer Falle auf Rückflusstemperatur und entfernt dabei 15 ml Lösungsmittel. Die zurückbleibenden 45 ml 1,2-Dichlorethan werden abgekühlt und mit 7-(2-Phenoxyacetamido)cephalospo-ransäure (406 mg; 1 mM) versetzt, worauf man die Lösung bis auf 30 ml eindestilliert und erneut abkühlt. Sodann gibt man

1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (174 mg; 1,5 mM) zu und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 12 Stunden auf Rückflusstemperatur. Hierauf zeigt eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse in einem 10:3-Gemisch aus Diethylether und einem 3:1-Gemisch aus Essigsäure und Wasser das gewünschte Produkt, einen Überschuss an Thiolre-aktanten, etwas als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporansäure und ein unbekanntes Material.

Das Reaktionsgemisch wird daher aufgearbeitet, was praktisch nach den in den vorhergehenden Beispielen erwähnten Massnahmen erfolgt.

Das Dünnschichtchromatogramm des Endprodukts ist mit einer authentischen Probe eines nach bekannten Methoden hergestellten Produkts identisch. NMR (CDCb) 5 3,65 (s, 2,

2-CH2), 3,9 (s, 3, CH3 vom Tetrazol), 4,35 (s, 2,3-CH2S-), 4,65 (s, 2, 0OCH2-), 5,1 (d, 1, J=4 Hz, Cs-H), 5,9 (q, 1, J=4 Hz, C7-H), 7,1 (m, 5,0-), 7,6 (d, 1, J= 10 Hz, -CONH-) und ~ 9 (s, 1, -COOH).

Beispiele 28 und 31

Herstellung von 3-((( 1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Fluorbenzol

Man stellt 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure nach vier verschiedenen Reaktionen her, wobei man jeweils die im folgenden angegebenen verschiedenen Cephalosporansäuren als Ausgangsmaterial verwendet :

28:3-(Propionyloxymethyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (41 mg; 0,1 mM)

29:3-(2-Methylpropionyloxymethyl)-7-(2-(2-thienyl)-acet-amido)-3-cephem-4-carbonsäure (42 mg; 0,1 mM)

30:3-(n-Butyryloxymethyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (42 mg; 0,1 mM)

31:3-(Cyclobutylcarbonyloxymethyl)-7-(2-(2-thienyl)-acet-amido)-3-cephem-4-carbonsäure (43 mg; 0,1 mM).

Im einzelnen suspendiert man hierzu die jeweilige Verbindung in jeweils 10 ml Fluorbenzol (das über ein Trocknungs

1

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20

mittel auf Basis von Alumin'osilikat - 4-A Linde Molekularsiebe - getrocknet worden ist). Hierauf gibt man 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (jeweils 18 mg; 0,15 mM) zu und erhitzt das Reaktionsgemisch etwa 24 Stunden auf Rückflusstemperatur. Das dabei jeweils ausfallende Reaktionsprodukt wird abfiltriert s und getrocknet. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Untersuchung in Ethylacetat/Essigsäure zeigt, dass die jeweilige Austauschreaktion quantitativ verlaufen ist. Das NMR-Spektrum eines jeden Produkts stimmt mit dem NMR-Spektrum einer authentischen Probe eines durch wässrigen i o Austausch hergestellten Produkts überein.

Beispiel 32

Herstellung von 3-(((3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)thio)-Me-thyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in i5 1,1,2-Trichlorethan

Man suspendiert 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporan-säure (396 mg; 1 mM) in 40 ml 1,1,2-Trichlorethan und versetzt das Ganze dann mit 3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-thiol (116 mg; 1 mM). Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann etwa 3 Stun- 20 den in einem Ölbad auf 113 °C erhitzt, worauf man es über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen lässt und schliesslich zu einem Öl eindampft. Das Öl wird mit Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat versetzt. Der Ethylacetatanteil wird erneut mit gesättigtem Natriumbicarbonat behandelt, worauf 25 man die wässrigen Anteile vereinigt und wiederum mit Ethylacetat extrahiert. Der wässrige Anteil wird mit frischem Ethylacetat versetzt, worauf man das Ganze in einem Eisbad kühlt und den pH-Wert mit 20%iger Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 einstellt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die 30 wässrige Schicht wird wiederum extrahiert. Die Ethylacetat-schicht wird gewaschen, mit gesättigtem Natriumchlorid vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der hierbei anfallende Rückstand wird mit 1,1,2-Trichlorethan versetzt, wodurch 220 mg (Ausbeute 48%) des 35 gewünschten Produkts als Feststoff ausfallen. Die Identität des Produkts wird durch NMR-, IR-, UV- und Bioautogrammdaten bestätigt. NMR (DMSO-ds) 8 2,35 (s, 3, CH3 am Qxadiazol), 3,7 (q, 2, J= 18 Hz, 2-CH2), 3,8 (s, 2, -CHzCONH-), 4,4 (q, 2, J= 14 Hz, 3-CH2S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, Cs-H), 5,6 (q, 1, J=4 Hz, 40 C7-H), 6,9,7,3 (t, d, 3, Thiophen H) und 9,1 (d, 1, J=8 Hz, -CH2-CONH-).

Beispiel 33

Herstellung von 3-(((l H-l,3,4-Triazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2- 45 thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,1,2-Trichlorethan

Man suspendiert 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporan-säure(396mg; 1 mM) in 30 ml 1,1,2-Trichlorethan und versetzt das Ganze dann mit lH-l,3,4-Triazol-5-thiol (100 mg; 1 mM). 50 Das Reaktionsgemisch wird auf 105 °C erhitzt. Innerhalb von 30 Minuten fällt Produkt aus. Es wird etwa 6 Stunden weiter auf 100 °C erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlt. Das dabei anfallende Produkt wird abfiltriert und mit 1,1,2-Trichlorethan gewaschen. Auf diese Weise 55 gelangt man zu 380 mg (Ausbeute 87%) Material. Die Identität des Produkts wird durch IR-, NMR-, UV-und Bioautogrammdaten bestätigt. Im Bioautogramm zeigt sich ferner auch die Gegenwart von als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure, wobei eine Hochdruckflüssigchromatographie ergibt, 60 dass dieses Material in einer Menge von 6,8% vorhanden ist. NMR (DMSO-ds) 8 3,7 (s, 2,2-CHî), 3,8 (s, 2, -CH2CONH-), 4,2 (q, 2, J=5 Hz, 3-CH2S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, Cs-H), 5,7 (q, 1, J=4 Hz, Ct-H), 7,0,7,4 (t, d, 3, Thiophen H), 8,45 (s, 3, Triazol

/

NH) und 9,13 (d, 1, J=8 Hz, -CH2CONH-).

65

Beispiel 34

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Chloroform

Man suspendiert 7-(2-Phenylacetamido)cephalosporan-säure (195 mg; 0,5 mM) in 75 ml Chloroform und versetzt das Ganze dann mit 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (75 mg; 0,65 mM). Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden in einem Ölbad auf 80 bis 85 °C erhitzt, wobei man 60 ml abdestillieren lässt. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, dass nur sehr wenig Produkt vorhanden ist, so dass man das Reaktionsgemisch mit 20 ml 1,2-Dichlorethan versetzt und über Nacht weiter erhitzt. Im Anschluss daran ergibt eine dünnschichtchromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches die Gegenwart von nur wenig als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure. Nach einer Umsetzungszeit von insgesamt 26 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Durch nachfolgendes Aufarbeiten des dabei erhaltenen Produkts nach dem in Beispiel 32 angegebenen Verfahren gelangt man zu 80 mg reinem Material (Ausbeute 35%). Die Identität des Produkts wird durch NMR-, IR-, UV- und Bioautogrammdaten bestätigt. NMR (DMSO-ds) 8 3,6 (s, 2,2-CH2), 3,7 (s, 2, -CH2CONH-), 4,0 (s, 3, CHa am Tetrazol), 4,3 (s, 2,3-CH2S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, Cs-H), 5,7 (q, 1, J=4 Hz, Cv-H), 7,3 (s, 5,0) und 9,13 (s, 1, J=8 Hz, -CH2CONH-).

Beispiel 35

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan

Man mischt 7-Acetamidocephalosporansäure (314 mg; 1 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (98 mg; 0,65 mM) in 70 ml 1,2-Dichlorethan ein, worauf man 50 ml abdestilliert und das Reaktionsgemisch etwa 24 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend wie in Beispiel 32 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man 120 mg Produkt (Ausbeute 32%) erhält. Die Identität des Produkts wird durch NMR-, IR-, UV- und Bioautogrammdaten bestätigt. NMR (DMSO-ds) 8 1,97 (s, 3, CH3CONH-), 3,7 (s, 2,2-CH2), 4,0 (s, 3, CH3 am Tetrazol), 4,35 (s, 2,3-CH2S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, CsH), 5,7 (q, 1, J=4 Hz, Cv-H) und 8,8 (d, 1, J=8 Hz, -CH2CONH).

Beispiel 36

Herstellung von 3-(((3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)thio)-Me-thyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan

Man mischt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (200 mg; 0,5 mM) und 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-thiol (85 mg; 0,65 mM) in 50 ml 1,2-Dichlorethan-ein und erhitzt das Ganze dann auf einem Ölbad auf 95 °C. Die Badtemperatur hält man 19 Stunden bei 90 °C. Das Reaktionsgemisch wird dann aus dem Bad entnommen, worauf man es abkühlen lässt und 1 Tag im Kühlschrank kühlt. Sodann gibt man 3 Volumina Ethylacetat zu und wäscht das Ganze zweimal mit jeweils 50 ml gesättigtem Natriumbicarbonat. Die vereinigten wässrigen Anteile werden mit Ethylacetat extrahiert, mit frischem Ethylacetat versetzt und in einem Eisbad gekühlt. Hierauf stellt man den pH-Wert auf 2,0 ein. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wässrige Schicht extrahiert man erneut mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetatanteile werden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man zu 252 mg eines Schaums gelangt. Dieser Schaum kristallisiert aus einem Gemisch aus Aceton und Diethylether aus, wodurch man 153 mg (Ausbeute 65%) Produkt erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch NMR-, UV-, IR- und Bioautogrammdaten bestätigt. NMR (DMSO-ds) 8 3,7 (s, 2,2-CH2), 3,8 (s, 2, -CH2CONH), 4,5 (q, 2, J=15 Hz, 3-CH2S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, Cs-H), 5,7 (q, 1, J=4 Hz, C7-H), 6,96,7,38 (t, d, 3, Thiophen H) und 9,13 (d, 1, J=8 Hz, -CH2CONH).

21 637 964

Beispiel 37 (2-(2-Thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Di-

Herstellung von 3-(((2-Pyrimidinyl)thio)methyl)-7-(2-(2-Thie- chlorethan nyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure

Man mischt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0g;5 mM)und l-Benzyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,44g; 7,5 mM) (2,0 g; 5 mM) und 2-Mercaptopyrimidin (0,62 g; 5,5 mM) in 25 5 zu 25 ml 1,2-Dichlorethan, worauf man das Reaktionsgemisch ml trockenes Acetonitril ein und erhitzt das Ganze dann unter unter Rühren in einem Ölbad auf 85 °C erhitzt und über Nacht Rühren über Nacht (16 Stunden) auf Rückflusstemperatur. bei dieser Temperatur belässt. Eine anschliessende dünn-Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse schichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches zeigt, dass die Umwandlung zum gewünschten Produkt voll- zeigt, dass keine als Ausgangsmaterial verwendete Cephalospo-ständig ist. Das Reaktionsgemisch wird daher auf Raumtempe- io ransäure mehr vorhanden ist. Man entfernt das Lösungsmittel ratur abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Es wird anschlies- daher auf einem Rotationsverdampfer, wodurch ein Schaum send mit 50 ml Acetonitril gewaschen und unter Vakuum 4 zurückbleibt. Der Schaum wird mit 25 ml Methanol versetzt,

Stunden bei 50 °C getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu worauf man das Gemisch solange auf einem Dampfbad 1,86 g (Ausbeute 83%) weisslichen Kristallen, die bei 217 °C erwärmt, bis die Probe in Lösung gegangen ist. Das Lösungsmitunter Zersetzung schmelzen. Im NMR-Spektrum in DMSO-dó 15 tel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch das ist kein Ausgangsmaterial mehr zu sehen. Die Identität des Pro- Produkt kristallisiert. Das Ganze wird 15 Minuten gerührt,

dukts wird durch IR-, UV- und NMR-Daten bestätigt. NMR worauf man das Produkt abfiltriert, mit Methanol wäscht und (DMSOö-dö) 8 3,55 (q, 2, 2-CHî, J= 18 Hz), 3,74 (s, 2, vakuumtrocknet, wodurch man zu 1,6 g (Ausbeute 60,6%)

-CH2CONH), 4,28 (q, 2,3-CH2S-, J= 13 Hz), 5,00 (d, 1, Ce-H, Material gelangt, das bei 171 bis 171,5 °C schmilzt.

J=5 Hz), 5,64 (q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 7,08 (m) und 8,52 20 (d) (6, Thiophen und Pyrimidin H) und 9,00 (d, 1, Beispiel 41

-CH2CONH-, J=9 Hz). Herstellung von 3-Amidinothiomethyl-7-(2-(2-thienyl)acet-

amido)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril Beispiel 38 Man erhitzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure

Herstellung von 3-(((2-Pyrimidinyl)thio)methyl)-7-(2-(2-thie- 25 (3,12 g ; 8 mM) und Thioharnstoff (912 mg ; 12 mM) in 15 ml nyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Essigsäure Acetonitril (das man vorher über ein Trocknungsmittel auf

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g ; 5 Basis von Aluminosilicat - 4-A Linde Molekularsieb - getrock-mM), 2-Mercaptopyrimidin (0,6 g ; 5,4 mM) und Natriumacetat net hat) unter Rühren 24 Stunden auf 87°C. Innerhalb 1 Stunde (0,41 g ; 5 mM) werden in 25 ml Eisessig 4 Stunden auf 85 °C bildet sich im Reaktionsgemisch ein Niederschlag.

erhitzt. Während der Umsetzung kristallisiert Produkt aus. Das 30 Nach 24 Stunden filtriert man das Produkt vom heissen Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, Reaktionsgemisch ab und trocknet es dann entsprechend. Auf worauf man das Produkt abfiltriert, in Essigsäure wäscht und diese Weise gelangt man zu 2,5 g (Ausbeute 76%) Material. Die-trocknet. Auf diese Weise erhält man 1,58 g (Ausbeute 70,5%) ses Material hat folgende Elementaranalyse:

weisse Kristalle, die bei 218 °C unter Zersetzung schmelzen. ber.: C43,68 H3,91 N 13,58 Die Identität des Produkts wird durch IR-, UV-, NMR-undEle- 35 gef.: C43,50. H4,03 N 13,29

mentaranalyse bestätigt. Das NMR-Spektrum ist mit dem Das NMR-Spektrum dieses Produkts bestätigt seine Identi-

NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 37 identisch. tät.

Beispiel 39 Beispiel 42

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7- 40 Herstellung von 3-Benzoylthiomethyl-7-(2-(2-thyenyl)acet-(2-(2-thienyl)acetamido)cephalosporansäure in Essigsäure amido)-3-cephem-4-carbonsäure in Isopropylacetat

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 Man suspendiert 72(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalospo-

mM), 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,81 g;7 mM) und Natrium- ransäure (1,0 g; 2,5 mM)undThiobenzoesäure(510 mg; 3,7 acetat (0,41 g; 5 mM) werden in 25 ml Eisessig auf 75 bis 77 °C mM) in 20 ml wasserfreiem Isopropylacetat und erhitzt die erhitzt und 8 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das 45 erhaltene Suspension anschliessend 31 Stunden auf Rückfluss-Reaktionsgemisch wird jede Stunde dünnschichtchromatogra- temperatur, wonach alle Reaktanten in Lösung gegangen sind, phisch untersucht, wobei es sich nach 8 Stunden zeigt, dass die Sodann wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Umsetzung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann auf hierbei enthaltene Rückstand dünnschichtchromatographisch 40 bis 45 °C abgekühlt, worauf man die Essigsäure unter untersucht, wodurch sich ergibt, dass es sich hierbei um ein

Vakuum entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit 50 50 60:40-Gemisch aus Produkt und nicht-umgesetztem Ausgangs-ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die wässrige Schicht material handelt.

wird mit 1-normaler Schwefelsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die Durch präparative Dickschichtchromatographie dieses

Ethylacetatschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Materials über Silicagelplatten unter Verwendung eines 16:1-

Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Ethylacetat auf Gemisches aus Aceton und Essigsäure als Eluiermittel gelangt einem Rotationsverdampfer entfernt. Das dabei als Rückstand 55 man zu einer gereinigten Probe des Produkts. NMR (DMSO-erhaltene leichte Öl wird in 50 ml Ethanol gelöst, worauf man d6/D20) 8 3,50 (ABq, 2H, 2OCH2, J = 6 Hz, J = 19 Hz), 3,82 (s, das Ganze mit einer Lösung von 2 ml Dicyclohexylamin (10,2 2H, -CH2-CONH-), 4,20 (d, 2H, 3-CH2S-, J = 5 Hz), 5,03 (d, 1H, mM) in 10 ml Ethanol versetzt. Hierdurch fällt das erhaltene C«-H, J = 5 Hz), 5,69 (d, 1 H, C7-H, J = 5), 6,89-8,0 (m, 8H, aroma-Produkt praktisch unmittelbar als Dicyclohexylaminsalz aus, tisches H).

wobei man jedoch trotzdem noch 15 Minuten weiterrührt. Das 60 Produkt wird dann abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und Beispiel 43

getrocknet, wodurch man zu 1,2 g (Ausbeute 37,8%) Material Herstellung von 3-((Phenylthio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)-aceta-gelangt, das bei 185 bis 186 °C schmilzt. Die IR-, NMR- und mido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan UV-Spektren dieses Produkts sind mit vorher hergestellten Pro- Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalsoporansäure ben des gleichen Produkts identisch. 65 (2,0 g ; 5 mM) und Benzolthiol (0,75 ml;7,5 mM)zu25 ml

1,2-Dichlorethan. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Beispiel 40 Rückflustemperatur erhitzt, worauf eine entsprechende dünn-

Herstellung von 3-(((l-Benzyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7- schichtchromatographische Analyse zeigt, dass keine als Aus-

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gangsmaterial verwendete Cephalosporansäure mehr vorhanden ist.

Das Lösungsmittel wird daher auf einem Rotationsverdampfer entfernt, worauf man den hierbei erhaltenen Rückstand entfernt, worauf man den hierbei erhaltenen Rückstand s mit 25 ml Ethanol versetzt und das Ganze anschliessend zur Bildung einer Teillösung des Rückstands erhitzt. Zur Auflösung des restlichen Materials gibt man 25 ml Methanol zu und erhitzt weiter. Die hierbei anfallende Lösung wird durch Baumwolle filtriert, mit 2,0 g Aktivkohle behandelt, 5 Minuten io gerührt und schliesslich durch eine Filterhilfe filtriert. Anschliessend wird das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Ein entsprechendes NMR-Spektrum des dabei anfallenden Rückstandes zeigt, dass noch etwas als Ausgangsmaterial verwendetes Thiol vorhanden ist. 15

Der Rückstand wird in 25 ml Isopropylacetat aufgeschlämmt, worauf man das Ganze filtriert und über Nacht im Kühlschrank kühlt. Das Filtrat wird dann mit 25 ml Ethylacetat verdünnt und hierauf zur Entfernung von Thiol mit 25 ml verdünntem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Ethylacetat- 20 Schicht wird zu 25 ml Wasser gegeben, worauf man den pH-Wert mit verdünnter Schwefelsäure von 8,5 auf 1,4 erniedrigt. Die Ethylacetatschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann auf einem Rotationsverdampfer zu einem Schaum eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 25

0.92 g (Ausbeute 19,4%) Material. NMR (DMSO-dó) 8 3,58 (m, 2,2-CHz), 3,75 (s, 2, -CH2CONH-), 4,12 (q, 2,3-CH2S-, J= 13 Hz), 5,08 (d, 1, Cs-H, J = 5 Hz), 5,66 (q, 1, Ct-H, J = 5 Hz, J = 9 Hz), 7,15 (m, 8, Thiophen H und Phenyl H) und 9,10 (d, 1, -CH2CONH-, J=9 Hz). 30

Beispiel 44

Herstellung von 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-YL)thio)-methyl)-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäurein 1,2-Dichlorethan 35

Ein Gemisch aus 7-(2-Phenylacetamido)cephalosporan-säure (1,95 g; 5 mM) und 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,99 g; 7,5 mM) in 25 ml 1,2-Dichlorethan wird 16 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine anschliessende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, dass hiernach nur 40 mehr eine Spur an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist. Das Produkt kristallisiert während der Umsetzung aus.

Das Reaktionsgemisch wird auf 0 bis 5 °C gekühlt und dann filtriert. Das dabei erhaltene Produkt wird mit kaltem 1,2-Di- 45 chlorethan gewaschen und anschliessend unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 1,82 g (Ausbeute 78,8%) Material, das bei 171 bis 172 °C schmilzt. NMR (DMSO-dö) 8 2,70 (s, 3, -CHs vom Thiadiazolyl), 3,58 (s, 2, -CH2CONH-), 3,70 (breites s, 2,2-CHz), 4,40 (q, 2,3-CH2S-, J= 13 Hz), 5,12 (d, 50

1, Cs-H, J=5 Hz), 5,72 (q, 1, Ct-H, J=5 Hz, J = 9 Hz), 7,28 (s,5, Phenyl H) und 9,08 (d, 1, -CH2CONH-, J=9 Hz).

Beispiel 45

Herstellung von 3-((Methylthio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)-aceta- 55 mido)-3-cephem-4-carbonsäure in Methylenchlorid

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporan-säure (24 g ; 60 mM), 7,0 ml Methanthiol und 600 ml Methylenchlorid wird gerührt und in einer Bombe 18 Stunden auf 84 bis 86 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raum- 60 temperatur abgekühlt. Die im Reaktionsgemisch vorhandene geringe Menge an unlöslichem Material wird abfiltriert, worauf man das Filtrât eindampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, worauf man erneut filtriert. Das Filtrat wird mit etwa 150 ml Wasser versetzt, gerührt und dann tropfen- 65 weise bis auf pH 5,5 mit 1-normalem Natriumhydroxid versetzt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, auf ein Volumen von etwa 75 ml eingeengt, mit Wasser auf 700 ml verdünnt und schliesslich mit Eisessig bis pH 3,8 versetzt. Es fällt ein amorpher Feststoff aus. Das Ganze wird 3 Stunden in einem Eisbad gerührt, worauf man es über Nacht in den Kühlschrank stellt.

Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Ethylacetat versetzt, worauf man den pH-Wert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und einmal mit 100 ml Ethylacetat und anschliessend einmal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch man zu einem bernsteinfarbigen Schaum gelangt. Der Schaum wird in 50 ml Ethylacetat gelöst, worauf man das Ganze mit dem gewünschten Produkt animpft und über Nacht in einen Kühlschrank stellt. Die dabei anfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Isopropylacetat gespült und bei 50 °C vakuumgetrocknet. Auf diese Weise erhält man 3,2 g (Ausbeute 14%) Produkt. Das NMR-Spektrum bestätigt die Identität dieses Produkts. NMR 8 2,00 (s, 3,3-CH2SCH3), 3,74 (m, 3-CH2S-, 2-CH2 und -CH2CONH-), 5,14(d, 1, Cs-H, J=5 Hz), 6,64 (q, 1, Ct-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 7,15 (m, 3, Thiophen H) und 9,12 (d, 1, -CH2CONH-, J=9 Hz).

Beispiel 46

Herstellung von 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-me-thyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz in Benzol

Ein Gemisch aus 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure (2,17 g; 4,65mM) und 1-Methyl-lH-tetra-zol-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) in 25 ml Benzol wird 12 Stunden auf Rückflusstemperatur (etwa 80 °C) erhitzt. Während der Umsetzung setzt sich am Glasgefäss eine Schicht aus weichem kunst-stoffartigem Material ab. Beim Abkühlen erhärtet dieses Material zu einem glasartigen Feststoff. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, dass die Lösung nur eine Spur an gewünschtem Produkt enthält und das kunststoffartige Material zum Grossteil aus dem gewünschten Produkt besteht, wobei auch etwas deformyliertes Produkt vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird daher unter Zusatz von Aceton zu einem Schaum eingedampft, den man in 35 ml trok-kenem Aceton löst. Die Lösung wird mit 10 ml einer Lösung von 1,25 g Natrium-2-ethylhexanoat (7,5 mM) in Aceton behandelt. Hierdurch kristallisiert das gewünschte Produkt als Natriumsalz aus. Nach 1 Stunde wird das Produkt abfiltriert, mit 20 ml Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 1,38 g (Ausbeute 58%) Material gelangt. Die Identität dieses Produkts wird durch das NMR-Spektrum sowie das Dünnschichtchromatogramm bestätigt. NMRT (D2O) 8 3,48 (q, 2,2-CH2, J= 18 Hz), 4,00 (s, 3, -CH3 vomTetrazolyl), 4,10 (m, 2,3-CH2S-), 5,05 (d, 1, Cs-H, J=5 Hz), 5,70 (d, 1, Ct-H, J=5 Hz), 6,24 (s, 1, -ÇHCONH-), 7,50 (m, 5, Phenyl H) und 8,33 (s, 1,

O

-och).

Beispiel 47

Herstellung von 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(((l-methyl-lH-tetrazol-l-yl)thio)methyl)-3-cephem-4-carbonsäure in Tetrachlorkohlenstoff

Ein Gemisch aus 7-(2-Formyloxy-2-phenylaceta-mido)cephalosporansäure (2,17 g; 4,65 mM) und 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 12 Stünden auf Rückflusstemperatur (etwa 77 °C) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man die überstehende Flüssigkeit vom erhärteten Halbfeststoff dekantiert. Der Feststoff wird unter Erwärmen mit 25 ml 1,2-Dichlorethan versetzt. Hierdurch kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und etwa 1 Stunde gerührt, worauf man das

23 637 964

Produkt abfiltriert, mit 10 ml 1,2-Dichlorethan wäscht und Spektren der nach Beispiel 32 hergestellten Verbindung iden-

über Nacht bei 45 °C vakuumgetrocknet. Auf diese Weise tisch sind.

erhält man 1,54 g (Ausbeute 65%) weisse Kristalle. Die Identität des Produkts wird durch das NMR-Spektrum sowie das Dünn- Beispiel 50

schichtchromatogramm bestätigt, wobei sich in letzterem auch s Herstellung von 3-((( 1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-eine kleine Spur an deformyliertem Produkt zeigt. Das NMR- (2-(t-Butoxycarbonyl)-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbon-Spektrum ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Bei- säure in Nitromethan spiel 16 identisch. Ein Gemisch aus 7-(2-(t-Butoxycarbonyl)-2-phenylacet-

amido)-cephalosporansäure (490 mg; 1 mM) und 1-Methyl-1H-Beispiel 48 io tetrazol-5-thiol (145 mg; 1,25 mM) in 15 ml trockenem Nitro-

Herstellung von 3-Methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-thiol methan erhitzt man unter Stickstoff 8 Stunden auf 85 bis 90 °C.

Ein Gemisch aus Acetamidoxim (30 g ; 0,4 M), Schwefel- Eine anschliessende dünnschichtchromatographische Analyse kohlenstoff (100 ml; l,66M)undTriethylamin(56 ml; 0,4 M) des Produkts zeigt, dass dieses aus überschüssigem Thiol und wird unter Rühren in 1 Liter Pyridin eingetragen. In das Reak- decarboxyliertem Produkt besteht, wobei jedoch keine als Aus-tionsgefäss leitet man über eine Schwefelkohlenstofflösung 15 gangsmaterial verwendete Cephalosporansäure vorhanden ist. einen Stickstoffstrom ein und führt diesen über das Reaktions- Das Nitromethan wird durch Verdampfen entfernt. Der dabei gemisch. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage in einem Ölbad zurückbleibende orange Schaum wird in 10 ml gesättigter auf 70 °C erhitzt und dann zu einem Öl eingedampft. Das erhal- Natriumbicarbonatlösung gelöst, worauf man das Ganze mit 20 tene Öl wird mit Ethylacetat und mit gesättigtem Natriumbicar- ml Wasser versetzt und das Gemisch dann solange wiederholt bonat versetzt. Die Schichten werden voneinander getrennt, 20 mit Ethylacetat wäscht, bis die Waschflüssigkeit klar ist. Die worauf man die organische Schicht erneut mit gesättigtem Ethylacetatwaschflüssigkeiten werden vereinigt, mit 20 ml

Natriumbicarbonat versetzt. Die mit'Natriumbicarbonat gewa- Wasser versetzt, auf 0 °C gekühlt und mit 20%iger Chlorwasser-schenen Schichten werden vereinigt und mit Ethylacetat extra- stoffsäure auf pH 2,2 eingestellt. Die Schichten werden vonein-hiert, worauf man die Ethylacetatextrakte verwirft. Der wäss- ander getrennt, wobei man die wässrige Schicht mit Ethylacetat rige Anteil wird mit frischem Ethylacetat versetzt und in einem 25 wäscht. Die Ethylacetatanteile werden vereinigt, mit gesättig-Eisbad gekühlt. Sodann stellt man den pH-Wert mit 20%iger tem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 ein und sättigt die Lösung mit getrocknet, filtriert und zu einem braunen Schaum einge-Natriumchlorid. Hierauf wird die Lösung mit Ethylacetat extra- dampft, der 455 mg (Ausbeute 83%) wiegt. Eine entsprechende hiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dünnschichtchromatographische Analyse des Produkts zeigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung 30 dass in ihm nur eine Spur an Thiol und eine Spur an decarboxy-wird dann filtriert und auf die Hälfte ihres ursprünglichen liertem Produkt enthalten ist.

Volumens eingedampft. Sodann gibt man ein gleiches Volumen 455 mg (0,833 mM) des obigen Produkts löst man in 7 ml Tetrachlorkohlenstoff zu und dampft das Ganze solange weiter Ethylacetat und versetzt das Ganze dann unter Rühren tropfenein, bis das Produkt kristallisiert. Auf diese Weise gelangt man weise mit Lithiumacetat (0,833 ml), wodurch ein brauner zu 24,8 g (Ausbeute 52%) Material. 35 Niederschlag des Lithiumsalzes anfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und über Nacht bei Beispiel 49 Raumtemperatur vakuumgetrocknet, wodurch man zu 368 mg

Herstellung von 3-(((3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)thio)-me- (Ausbeute 80%) Material gelangt. Die Identität dieses Produkts thyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in wird durch das Dünnschichtchromatogramm, das NMR-Spek-1,2-Dichlorethan 40 trum, das Bioautogramm, Elementaranalyse, das IR-Spektrum

Man suspendiert 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)-3-(carbamoy- und das UV-Spektrum bestätigt. Im Dünnschichtchromato-loxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (100 mg; 0,25 mM) in 25 gramm ist eine Spur an decarboxyliertem Material zu sehen, ml 1,2-Dichlorethan und rührt das Ganze dann unter Zugabe NMR (CDCb) ô 1,4 (s, 9, -COO-t-C4H9), 3,6 (s, 2,2-CH2), 3,85 von 3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-thiol (35 mg; 0,30 mM). Das (s, 3, CH3 vom Tetrazol), 4,3 (s, 2,3-CH2S-), 4,44 und 4,45 (2s, Reaktionsgemisch wird solange in einem Ölbad auf 110 °C 451,0CH-), 4,9 (d, 1, J=6 Hz, Cs-H), 5,8 (q, 1, J=6Hz, C7-H), erhitzt, bis unter Einschluss von Spurenmengen Wasser 5 ml 7,35 (s, 5,0), 8,2 und 7,8 (2d, 1, J=9 Hz, -CONH-) und 9,3 (s, 1, Lösungsmittel abdestilliert sind. Die Temperatur des Ölbads -COOH).

wird dann auf 90 bis 95 °C erniedrigt und das Reaktionsgemisch 19 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, worauf man Beispiel 51

es auf Raumtemperatur abkühlt. Das unlösliche Material wird 50 Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-abfiltriert und mit 1,2-Dichlorethan sowie mit Diethylether (N-((l,3-)Dimethylureido)carbonyl)-2-phenylglycylamido)-3-gewaschen. Eine entsprechende dünnschichtchromatographi- cephem-4-carbonsäure in Nitromethan sehe Analyse ergibt, dass es sich dabei um nicht-umgesetztes Man suspendiert 7-(N-((l,3-Dimethylureido)carbonyl)-2-

Ausgangsmaterial mit nur einer Spur an gewünschtem Produkt phenylglycylamido)cephalosporansäure (130 mg; 0,25 mM) in 5 handelt. 55 ml Nitromethan und versetzt das Ganze dann mit 1 -Methyl-1H-

Das Filtrat wird eingedampft, und das dabei anfallende Öl tetrazol-5-thiol (43,5 mg ; 0,375 mM). Das Reaktionsgemisch verteilt man zwischen einer Natriumbicarbonatlösung und wird unter Stickstoff 12 Stunden auf 85 °C erhitzt und Hann Ethylacetat. Die wässrige Lösung wird mit frischem Ethylacetat über ein Wochenende bei Raumtemperatur gehalten. Das versetzt, worauf man das Ganze in einem Ölbad kühlt und mit Reaktionsgemisch wird filtriert, worauf man den dabei erhalte-20%iger phlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 einstellt. Sodann 60 nen Feststoff mit einer kleinen Menge Nitromethan wäscht und wird die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht bei 35 °C in einem Vakuumschrank trocknet. Auf diese Weise wird mit frischem Ethylacetat extrahiert, worauf man die ver- gelangt man zu 83 mg (Ausbeute 58%) Produkt. Die Identität einigten Ethylacetatlösungen mit gesättigter Natriumchloridlö- des Produkts wird durch die NMR-, IR- und UV-Spektren, das sung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und zu Dünnschichtchromatogramm, eine Elementaranalyse sowie einem Öl eindampft. Durch Kristallisation dieses Öls aus einer 6sdas Bioautogramm bestätigt. NMR (DMSO-dô) 8 2,65 (d, 3, J=4 1:1-Lösung aus Hexan und Diethylether erhält man 13 mg Hz, -CONHCH3), 3,15 (s, 3, CONCH3CO-), 3,6 (s, 2,2-CH2),

(Ausbeute 11,5%) Produkt. Die Identität des Produkts wird 3,9 (s, 3, CH3 am Tetrazol), 4,3 (s, 2,3-CH2S-), 5,0 (d, 1, J=5 durch NMR- und IR-Spektren bestätigt, die jeweils mit den Hz, Ce-H), 5,5 (d, 1, J=7 Hz,

637 964

24

0CHCO),

i n

5,7 (q, 1, Ct-H), 5,8 (q, 1, -CONHCHs), 7,4 (s, 5,0), 9,3 (d, 1, J=8 Hz, 0CHCONH-) und 10 (d, 1, J=8 Hz

0CH-CO-).

nh i

Beispiel 52

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril unter Zusatz von Tetrabutylammoniumjodid

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporan-säure (2,0 g; 5 mM), l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) und Tetrabutylammoniumjodid (0,2 g) in 25 ml trockenem Acetonitril wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und 8 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf einem Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit einem heissen Gemisch aus 25 ml Isopropylacetat und 5 ml Acetonitril behandelt, worauf man das Ganze filtriert und langsam abkühlen lässt. Die dabei als Produkt ausfallenden hellcremegefärbten Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet. Sie wiegen 1,30 g (Ausbeute 57,5%), Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

Beispiel 53

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan unter Zusatz von Tetrabutylammoniumjodid

Das in Beispiel 52 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man jedoch 1,2-Dichlorethan als Lösungsmittel verwendet. Durch Zugabe von Dicyclohexylamin (2 ml) fällt das gewünschte Produkt als Dicyclohexylaminsalz in einer Menge von 1,55 g (Ausbeute 48,9%) aus. Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts nach Beispiel 1 identisch.

Beispiel 54

Herstellung von 3-((Phenylthio)methyl-7-(2-(2-thienyl)acet-amido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan unter Zusatz von l-Methyl-5-(methylthio)-lH-tetrazol

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporan-säure (2,0 g; 5 mM), Benzolthiol (0,75 ml; 7,5 mM) und 0,65 g l-Methyl-5-(methylthio)-lH-tetrazol in 25 ml 1,2-Dichlorethan wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, und die Umsetzung scheint demnach innerhalb von 14 Stunden beendet zu sein. Das Lösungsmittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und den dabei anfallenden Rückstand extrahiert man wiederholt mit Diethylether. Durch nachfolgende erschöpfende Entfernung des Lösungsmittels bleiben 1,66 g (Ausbeute 74%) eines lohfarbenen Festprodukts zurück. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts sind mit dem nach den vorherigen Beispielen hergestellten gleichen Produkt identisch.

Beispiel 55

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazoI-5-yI)thio)methyl)-7-" (2-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäurein Isopropa-nol

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporan-säure (2,0 g; 5 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 g;

7,5 mM) in 25 ml Isopropanol wird in einen entsprechenden Kolben gegeben, der mit einem Kühler ausgerüstet ist, welcher ein mit wasserfreiem Calciumsulfat gefülltes Trockenröhrchen enthält. Der Kolben wird in ein Ölbad von 84 bis 85 °C 5 getaucht. Die Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 40 Stunden langer Umsetzung bei 82 bis 83 °C hat nur die Hälfte der als Ausgangsmaterial eingesetzten Cephalosporansäure reagiert.

io Beispiel 56

Herstellung von 3-((2-Oxazolylthio)methyl)-7-(2-lH-tetrazol-l-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure in Nitromethan

Eine Suspension von 7-(2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido)-cephalosporansäure(0,38g; l,0mM)und2-Oxazolthiol(0,11 g; 15 1,1 mM) in 5 ml Nitromethan wird in ein auf 90 bis 91 °C geheiztes Ölbad getaucht. Das Reaktionsgemisch wird unter trockener Stickstoffatmosphäre gehalten. Nach 20 Minuten sind alle Reaktionsteilnehmer in Lösung gegangen, und nach 35 Minuten beginnt ein Produkt auszukristallisieren. Nach 6 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man das Produkt abfiltriert, mit 7 ml Nitromethan wäscht, an der Luft trocknet und schliesslich 3 Stunden bei 40 °C vakuumtrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 0,36 g (Ausbeute 85,7%) weisslichen Kristallen, die bei 196 °C unter 25 Zersetzung schmelzen. Das NMR-Spektrum dieses Produkts zeigt, dass es zu 70% aus dem gewünschten Produkt und zu 30% aus der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure besteht.

Das Produkt wird aus 5 ml DMSO-ds und 10 ml Wasser 30 umkristallisiert, abfiltriert, mit 5 ml eines 2:1-Gemisches aus Wasser und DMSO-ds gewaschen, an der Luft getrocknet und schliesslich 6 Stunden bei 50 °C vakuumgetrocknet, wodurch man 0,26 g Material erhält. Das NMR-Spektrum dieses Materials zeigt, dass es 87% des gewünschten Produkts und 13% der 35 als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure enthält. Durch Wiederholung der Umkristallisation mit 3 ml DMSO-ds und 6 ml Wasser unter 1 stündigem Rühren gelangt man zu 0,21 g Produkt. Das NMR-Spektrum dieses Produkts (DMSO-ds) zeigt, dass es nur mehr 5% als Ausgangsmaterial 40 verwendete Cephalosporansäure enthält, und bestätigt die Identität dieses Produkts. NMR S 3,75 (s, 2, 2-CHî), 4,34 (q, 2, 3-CH2S-, J=14Hz), 5,16 (d, 1, Cs-H, J=5 Hz), 5,76 (q, 1, Cv-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 5,44 (s, 2, -CH2CONH-), 7,28 (s, 1, Oxazol C4-H), 8,14 (s, 1, Oxazol Cs-H), 9,37 (s, 1, Tetrazol H) und 9,53 45 (d, 1, —CONH—, J—9 Hz).

Beispiel 57

Herstellung von 3-((2-Oxazolylthio)methyl)-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan 50 Eine Lösung von 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure-Methylenchloridsolvat (0,52 g; 1 mM) und 2-Oxazolthiol (0,12 g; 1,1 mM) in 20 ml 1,2-Dichlorethan wird etwa 16 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ein anschliessendes entsprechen-55 des Dünnschichtchromatogramm zeigt, dass es zu einer sauberen Umwandlung zum gewünschten Produkt gekommen ist. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer auf 10 ml eingeengt und dann stehengelassen, wodurch etwas gelatineartige Kristalle gebildet werden. Sie werden abfiltriert, 60 mit 1,2-Dichlorethan gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 0,12 g eines grauen Feststoffs gelangt.

Durch erschöpfende Entfernung des Lösungsmittels vom Filtrat bleiben 0,45 g eines hellgelben Schaums zurück. Der Schaum wird mit 25 ml Diethylether behandelt, worauf man 65 das Ganze filtriert, mit Diethylether wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 0,21 g eines hellgelben Pulvers. Die Identität dieses Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. NMR 8 3,56 (m, 2,2-CH2), 4,24 (q, 2,3-CH2S-), J= 13 Hz),

25

637 964

5,00 (d, 1, Cs-H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, Ct-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6,14 (s, 1,

< >—CH-) ,

7,25 (s, 1, Oxazol CU-H), 7,45 (m, 5, Phenyl H), 8,12 (s, 1, Oxazol Cs-H), 8,35 (s, 1, -CHO) und 9,40 (d, 1, -CONH-, J=9 Hz).

10

Beispiel 58

Herstellung von 3-(((4-Phenyl-2-thiazolyl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporan-säure (2,0 g; 5 mM) und 4-Phenyl-2-thiazolthiol (1,44 g; 7,5 15 mM) in 35 ml Acetonitril wird 16 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei man das Ganze gegenüber atmosphärischer Feuchtigkeit mit einem mit wasserfreien Calciumsulfat gefüllten Trockenröhrchen schützt. Im Dünnschichtchromatogramm zeigt sich hiernach nur ein einziger Fleck, so dass es zu 20 einer sauberen Umwandlung gekommen ist.

Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Stunden gerührt, worauf man das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit Acetonitril wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 2,25 g (Ausbeute 85,6%) Produkt, 25 das bei 180 °C unter Zersetzung schmilzt. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 59

Herstellung von 3-(((5-Methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-Me- 30 thyl)-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbon-säure in Nitromethan

Man gibt ein Gemisch aus 7-(2-(lH-Tetrazol-l-yl)acet-amido))cephalosporansäure (1,92 g; 5 mM) und 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,79 g ; 6 mM) zu 25 ml mit Aluminiumoxid 35 behandeltem Nitromethan, worauf man das Reaktionsgemisch in einem Ölbad auf 95 °C erhitzt und insgesamt 4 Stunden bei diesen Bedingungen rührt. Eine anschliessende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, dass es zu einer sauberen Umwandlung gekommen ist, wobei nur eine Spur an als 40 Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist, nämlich weniger als 2%. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Nitromethan wäscht und vakuumtrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 2,11 g (Ausbeute 45 92,5%) eines Materials, das bei 183,5 °C unter Zersetzung schmilzt. Das NMR-Spektrum bestätigt die Identität dieses Produkts.

Beispiel 60 50

Herstellung von 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-me-thyl)-7-(2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbon-säure in Propionitril

Man gibt 7-(2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido)cephalosporan-säure (1,92 g; 5 mM) und 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol 55 (0,99 g; 7,5 mM) zu 25 ml Propionitril (über neutralem Aluminiumoxid behandelt) und erhitzt das Ganze dann auf Rückflusstemperatur (97 °C). Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Rühren 9 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten.

Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse 60 zeigt, dass hiernach nur mehr eine Spur an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man den angefallenen Niederschlag abfiltriert, mit Propionitril wäscht und vakuumtrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 65 2,04 g (Ausbeute 89,5%) eines Produkts, das bei 186,5 °C unter Zersetzung schmilzt. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 61

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan

Man suspendiert 7-ACA (7-Aminocephalosporansäure) (13,62 g ; 0,05 M) in 100 ml 1,2-Dichlorethan und versetzt das Ganze dann mit Trimethylsilylacetamid (26,25 g; 0,200 M). Das Reaktionsgemisch wird auf 40 °C erwärmt, wodurch der darin enthaltene Feststoff unter Bildung einer trüben Lösung in Lösung geht, die man dann auf 20 °C abkühlt.

Die obige Lösung versetzt man anschliessend tropfenweise über eine Zeitdauer von 20 Minuten mit einer Lösung von

2-Formyloxy-2-phenylacetylchlorid (10,92 g; 0,055 M) in-25 ml 1,2-Dichlorethan, wobei die Temperatur auf 30 °C steigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, mit 100 ml 1,2-Di-chlorethan versetzt und dann dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Die einzelnen Wassermengen werden vereinigt und zweimal mit jeweils 50 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert, worauf man mit 40 ml Wasser rückwäscht. Die 1,2-Dichlor-ethanschichten werden vereinigt, 20 Minuten mit 2,0 g Aktivkohle (Darco G-60) gerührt und schliesslich durch Diatomeenerde (Hyflo) filtriert. Auf diese Weise erhält man ein Gesamtvolumen an Lösung von 375 ml, die die gewünschte 7-(2-Formy-loxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure enthält.

Die Lösung wird bei 30 °C auf 336 g eingedampft, so dass sie etwa 250 ml 1,2-Dichlorethan und 22 g 7-(2-Formyloxy-2-phe-nyl-acetamido)cephalosporansäure enthält. Hierauf versetzt man die Lösung mit l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (6,39 g; 55 mM) in 250 ml 1,2-Dichlorethan und erhitzt das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur. Während dieser Zeit bildet sich im Kühler azeotrop Wasser (das anscheinend von früheren Waschvorgängen stammt) und beginnt ins Reaktionsgefäss zurückzulaufen. Dieser Vorgang wird daher unter Verwendung einer Falle unterbunden. Nach 12stündiger Umsetzung unter Rückflussbedingungen zeigt ein entsprechendes Dünnschichtchromatogramm eine nahezu normale Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Ausfällung der als Produkt gewünschten 3-(((1-Methyl- 1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-formyloxy)-2-phenylacetamido)-

3-cephem-4-carbonsäure entsprechend angeimpft. Nach 2 Stunden wird das erhaltene Produkt abfiltriert und mit 63 ml 1,2-Dichlorethan gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu 13,90 g (Ausbeute 56,7%, bezogen auf 7-ACA) Produkt. Das Produkt ist aufgrund des Dünnschichtchromatogramms rein. Das NMR-Spektrum bestätigt die Identität dieses Produkts mit dem nach Beispiel 16 hergestellten Produkt.

Beispiel 62

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan

Man gibt 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalospo-ransäure (2,33 g; 5 mM) und 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,64 g; 5,5 mM) zu 25 ml 1,2-Dichlorethan und erhitzt das erhaltene Gemisch dann 12 Stunden auf Rückflusstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und anschliessend erneut auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei man 10 ml Lösungsmittel abdestillieren lässt. Hierauf setzt man bei etwa Rückflusstemperatur (77 °C) tropfenweise 10 ml Tetrachlorkohlenstoff zu. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch unter 1 stündigem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Das gewünschte Produkt wird abfiltriert, mit 14 ml 40%igem Tetrachlorkohlenstoff in 1,2-Dichlorethan gewaschen und bei 50 °C vakuumgetrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 2,12 g (Ausbeute 86,5%) eines hellfarbigen Feststoffs. Das NMR-Spektrum dieses Feststoffs ist mit dem NMR-Spektrum des nach Beispiel 16 hergestellten Produkts identisch.

637 964

26

Beispiel 63

Herstellung von 3-(((3-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-l,2,4-triazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Nitromethan

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporan-säure (2 g; 5 mM) und 3-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-l,2,4-triazol-5-thiol (2 g; 7,6 mM) in 35 ml Nitromethan wird unter Rühren 6 Stunden auf 80 bis 90 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und zur Abtrennung des gewünschten Produkts filtriert. Das Produkt wird zweimal aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wodurch man zu 1,2 g (Ausbeute 40%) cremefarbenen Kristallen gelangt, die bei 174 bis 178 °C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse für C25H24N6O6S3 :

ber.: C49,99 H4,03 N13,99 S 16,01 gef.: C 50,20 H 4,03 N 13,76 S 15,68

Beispiel 64

Herstellung von 3-(((l-(Carboxymethyl)-lH-tetrazol-5-yl)thio)-methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäurein Acetonitril

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporan-säure (1,0 g;2,5 mM) und l-(Carboxymethyl)-lH-tetrazol-5-thiol (0,61 g; 3,8 mM) in 75 ml Acetonitril wird zum Sieden erhitzt, wobei man 35 ml Lösungsmittel abdestillieren lässt. Das Reaktionsgemisch wird dann 13 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der dabei anfallende Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure sowie mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann gibt man Hexan zu, trennt den dabei anfallenden Niederschlag ab und behandelt ihn schliesslich mit Ether. Auf diese Weise gelangt man zu 0,475 g (Ausbeute 38%) eines loh-farbenen Feststoffs. Die Identität dieses Produkts wird durch Vergleich mit einer authentischen Probe bestätigt, die man nach einem anderen Verfahren hergestellt hat.

Beispiel 65

Herstellung von 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-me-thyl)-7-(3-chlorpropionamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Nitromethan

Eine Suspension von 7-(3-Chlorpropionamido)cephalospo-ransäure (1,0 g; 2,5 mM) und 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,4 g ; 3 mM) in 20 ml Nitromethan wird in einem Ölbad bei einer Temperatur von 95 bis 96 °C gerührt. Eine anschliessende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, dass die Umsetzung innerhalb von 3 Stunden beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch ein hellrotes Öl zurückbleibt, das nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur auskristallisiert. Das Öl wird mit 15 ml Ethylacetat behandelt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Ethylacetat wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 0,64 g (Ausbeute 55,2%) an gewünschtem Produkt. Die Identität dieses Produkts wird durch das IR-Spektrum, das UV-Spektrum, Titration, Mikroanalyse und das NMR-Spektrum bestätigt.

Analyse für C16H19CIN4O4S3 :

ber.: C41,51 H4,14 N 12,10 S20,78 C17,66 gef.: C 41,70 H4,23 N 11,84 S20,51 C17,88

Beispiel 66

Herstellung von 3-(((I-Benzyl-lH-l,2,3-triazol-5-yl)thio)-me-thyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäurein 1,2-Dichlorethan

Man mischt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (200 mg; 0,5 mM) und l-Benzyl-lH-l,2,3-triazol-5-thiol (140 mg; 0,7 mM) in 15 ml 1,2-Dichlorethan ein und erhitzt das Ganze anschliessend 21 Stunden auf 65 bis 70 °C. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, versetzt den Rückstand mit 25 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und extrahiert das Gemisch zweimal mit Ethylacetat. Die verbleibende wässrige Lösung wird mit frischem Ethylacetat versetzt, in einem Eisbad gekühlt und mit 20%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Das saure Produkt wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, worauf man die Ethylacetat-extrakte vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung wäscht und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und das Ethylacetat unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise erhält man 76 mg Produkt. Die dünnschichtchromatographische Analyse dieses Produkts zeigt, dass es sich dabei um ein Gemisch aus Ausgangsmaterial und gewünschtem Produkt handelt, wie ein Vergleich mit einer authentischen Probe des Produkts und Ausgangsmaterialien ergibt.

Beispiel 67 bis 72

Austauschreaktion an 7-Methoxy-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acet-amido)cephalosporansäure in Nitromethan unter Verwendung verschiedener Thiòle

7-Methoxy-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)cephalosporan-säure wird mit verschiedenen Thiolen in Nitromethan umgesetzt. Hierzu geht man im wesentlidhen wie oben beschrieben vor, wobei jedoch abweichend davon die Reinigung der Produkte von nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial durch Hochdruckflüssigchromatographie durchgeführt wird. Hierbei erhält man folgende Produkte:

67:3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-methoxy-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, UVmax (Ethanol) 273 mp, (e 9082).

68:3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-me-thoxy-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbon-säure, UVmax (Ethanol) 273 mp (e 12 785).

Analyse für C15H16N8O5S3 :

ber.: C 37,18 H 3,33 N 23,13 gef.: C 36,99 H 3,31 N 22,86

69:3-(((5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-me-thoxy-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbon-säure, UVmax (Ethanol) 269 m|i. (e 8 910).

Analyse für C15H16N8O6S2:

ber.: C 38,46 H 3,44 N 23,92 gef.: C 38,58 H 3,69 N 23,91

70:3-(((l-(Carboxymethyl)-lH-tetrazol-5-yl)thio)-methyl).-7-methoxy-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-car-bonsäure, UVmax (Ethanol) 269 m(x (e 7669).

Analyse für C15H16N10O7S2:

ber.: C35,16 H3,15 N27,33 gef.: C 35,42 H 3,38 N 27,39

71:3-(((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-yl)thio)methyl)-7-methoxy-7-(2-( 1 H-tetrazol-1 -yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, UVmax (Ethanol) 274 mjj, (e 11 967).

Analyse für C16H17H9O7S2:

ber.: C 37,57 H 3,35 N24,65 gef.: C36,96 H3,80 N27,63

72:3-(((l,3,4-Triazol-5-yl)thio)methyl)-7-methoxy-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

Analyse für C14H15N9O5S2:

ber.: C 37,08 H 3,33 N 27,70 gef.: C 36,98 H 3,43 N 27,79

Beispiel 73 Herstellung von

3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(4-ethyl-2,3-di-oxo-l-piperazinylcarbonylamino)-2-phenyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Nitromethan

Man gibt 7-(2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonyl-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

-CHCONH-

i

27 637 964

amino)-2-phenylacetamido)cephalosporansäurehydrat (0,3 g; 7,4 (m, 5, Phenyl H) und 9,9 (d, 1,

0.5 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,0725 g; 0,625 mM)

zu 6 ml Nitromethan, das man vorher über Aluminiumoxid *—

getrocknet hat, und erhitzt das erhaltene Reaktionsgemisch 12 v N\«—CH—

Stunden unter Stickstoff auf 85 °C. Das Nitromethan wird 5 I

anschliessend verdampft, worauf man den dabei zurückblei- ^

benden braunen Schaum in Natriumbicarbonatlösung löst und .

das Ganze zweimal mit Ethylacetat wäscht. Hierauf gibt man J=7 Hz).

frisches Ethylacetat zu, kühlt das Gemisch auf 0 °C ab und stellt es auf pH 2,3 ein. Die Schichten werden voneinander getrennt, io Beispiel 75

und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat gewaschen. Die Herstellung von 3-(((4,5-Dihydro-4-methyl-6-hydroxy-5-oxo-Ethylacetatanteile werden vereinigt, mit gesättigter Natrium- l,2,4-triazin-3-yl)thio)methyl-7-(2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazi-chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat nylcarbonylamino)-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbon-getrocknet, filtriert und eingedampft. Auf diese Weise gelangt säure in Nitromethan man zu 130 mg (40% der Theorie) eines fahlgelben Pulvers. Die 15 Man löst 7-(2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonyl-Identität dieses Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestä- amino)-2-phenylacetamido)cephalosporansäurehydrat (0,3 g ; tigt. NMR ô 1,2 (t, 3, -NCH2CH3, J=7 Hz, 3,65 (m, 6, 0,5 mM) und 4,5-Dihydro-4-methyl-6-hydroxy-5-oxo-l,2,4-tria-

N-CH2CH3 und Piperazinyl H), 4,0 (s, 3, -CH3 vom Tetrazol), zin-3-thiol (0,111 g ; 0,625 mM) unter Stickstoff atmosphäre bei 4,4 (s, 2,3-CH2S-), 5,1 (d, 1, Có-H, J—6 Hz), 5,8 (d, 1, C7-H, Raumtemperatur in 10 ml Nitromethan und erhitzt das Reak-

J=8 Hz), 6,0 (d, 1, # 20 tionsgemisch dann etwa 12 Stunden auf 85 °C. Der dabei entste-

# ^ hende braune gummiartige Niederschlag wird verworfen.

*\ / —lh— Durch nachfolgendes langsames Verdampfen des Lösungsmit-

•—• I tels entsteht ein gelber Niederschlag. Der Niederschlag wird

N abgekühlt, abfiltriert und mit Diethylether gewaschen,

25 wodurch man zu zwei Produkternten eines weisslichen Fest-J=6 Hz), 7,4 (m, 5, Phenyl-H), 8,4 (d, 1, -CHCONH-, J=8 Hz) stoffs gelangt, die dem Dünnschichtchromatogramm zufolge und 10,0 (d, 1, identisch sind. Die Gesamtausbeute beträgt 80 mg (24%). Die

Identität des Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR ô 1,1 (t, 3, -NCH2CH3, J=6 Hz), 3,3 (s, 3, Triazin-jjjj 30 CH3), 3,65 (m, 4, N-CH2CH3 und Piperazinyl 5-H), 4,0 (m, 2,

Piperazinyl 6-H), 4,6 (s, 2,3-CH2S-), 5,1 (d, 1, Cs-H, J=5 Hz), J=6 Hz). 5,75 (m, 2,

Beispie174 ru

Herstellung von 35 \ /

3-(((l-Carboxymethyl)-lH-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-7-(2-(4- • I

ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonyl- —N

amino)-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in

1,2-dichlorethan ' und Cy-H), 7,45 (m, 5, Phenyl H), 9,5 (d, 1, -CHCONH-, J=8

Man löst 7-(2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylamino)-40 Hz) und 10,0 (d, 1,

2-phenylacetamido)cephalosporansäure (0,3 g; 0,5 mM) in 45

ml 1,2-Dichlorethan, das man vorher über Aluminiumoxid 9 »

getrocknet hat, und erhitzt die Lösung dann unter azeotroper J q| |

Entfernung von Wasser auf 95 °C. Nach Auffangen von 40 ml \ / .

Lösungsmittel gibt man Nitromethan (10 ml) und l-(Carboxy- 45 * *

methyl)-lH-tetrazol-5-thiol (0,160 g; 1 mM) zu und hält das

Reaktionsgemisch 12 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf J=8 Hz).

90 °C. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und durch Verdampfen von Lösungsmittel befreit, wodurch man zu Beispiel 76

einer gummiartigen Masse gelangt. Diese Masse wird mit Ethyl-50 Herstellung von 3-(((5-Methylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-acetat sowie mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt. methyl)-7-(2-( 1 H-tetrazol-1 -yl)acetamido)-3-cephem-4-carbon-Das erhaltene Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat gewa- säure in Nitromethan sehen, dann mit frischem Ethylacetat versetzt, auf 0 °C gekühlt Man suspendiert 7-(2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido)cephalo-und mit 20%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,3 eingestellt. sporansäure (15,0 g; 39,2 mM) und 5-(Methylthio)-l,3,4-thia-Die Schichten werden voneinander getrennt, wobei man die 55 diazol-2-thiol (6,43 g ; 29,3 mM) in 500 ml Nitromethan, das wässrige Schicht mit Ethylacetat wäscht. Die Ethylacetatschich- man vorher durch eine mit neutralem Aluminiumoxid gefüllte ten werden vereinigt, mit gesättigter Chlorwasserstoffsäure Säure geschickt hat. Das Gemisch wird auf 95 °C erhitzt und 6 gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, fil- Stunden auf dieser Temperatur gehalten, worauf man es über triert, eingedampft und bei Raumtemperatur getrocknet, Nacht abkühlt, filtriert, mit 250 ml Nitromethan wäscht und 4

wodurch man zu 123 mg Produkt gelangt. Die Identität dieses 60 Stunden bei 45 °C trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR 51,2 18,08 g (Ausbeute 94,9%) Produkt.

(t, 3, -NCH2CH3, J=7 Hz), 3,6 (m, 4, N-CH2CH3 und Piperazi- Dieses Produkt gibt man zu 150 ml Wasser und 4,0 ml Essig-nyl 5-H), 4,1 (m, 2, Piperazinyl 4-H), 4,4 (s, 2,3-CH2S-), 5,1 (d, säure. Der pH-Wert des dabei erhaltenen Gemisches wird mit

1, Cö-H, J=5 Hz), 5,3 (s, 2, Tetrazol I-CH2COOH), 5,75 (d, 1, 1-normaler Natriumhydroxidlösung auf 6,3 eingestellt (erfor-C7-H, J=6 Hz), 5,9 (d, 1, 65 derliche Menge 107 ml) und das Gemisch 1 Stunde gerührt.

# Sodann wird eine Lösung von 257 ml 60%igem Natriumlactat

# v__pu_ \ und 65 ml Ethanol zugesetzt, worauf man das erhaltene

\ / Gemisch 45 Minuten stehenlässt. Sodann wird das Gemisch 45

•=• I

U

Minuten gerührt, worauf man den darin enthaltenen Feststoff

637 964

28

abfiltriert, dreimal mit Ethanol wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 18,1 g Produkt.

Das Produkt wird 3 Stunden in 300 ml Ethanol aufge-schlämmt, worauf man es abfiltriert, mit Ethanol wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man 14,85 g Material. Die Identität dieses Produkts wird durch das Hochdruckflüssig-chromatogramm bestätigt.

Beisiele 77 bis 84

Herstellung von 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-me-thyl)-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbon-säure in verschiedenen Lösungsmitteln

7-(2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido)cephalosporansäure setzt man mit 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol in verschiedenen Lösungsmitteln um. Die wesentlichen Einzelheiten dieser Umsetzungen gehen aus der folgenden Tabelle hervor. Die Umsetzungen werden ansonsten wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben durchgeführt.

schüssige Jod durch Zugabe von Natriumsulfit entfernt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die Ethylacetat-schicht wird zweimal mit 100 ml Wasser und einmal mit 50 ml 20%iger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über was-5 serfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wird hierauf auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und der dabei anfallende Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst. Die Lösung versetzt man mit Lithiumacetatdihydrat (0,21 g; 2 mM) und rührt das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur. Das io hierbei auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit 5 ml Methanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,34 g (Ausbeute 69,4%) weisse Kristalle erhält. Die Identität des Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. NMR: 5 3,50 (ABq, J=17 Hz), 3,92 (s, -CHa vom Tetrazol), 4,20 (2,3-CH2S-), 5,04 15 (d, Ce-H, J=5 Hz), 5,24 (s, 0CHCONH-), 5,64 (d, Cy-H, J=5 Hz) und 7,44 (s, 0-H). Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum einer authentischen Probe eines durch wässrigen Austausch hergestellten Produkts identisch.

Tabelle

20

Bei- Menge an MengeLösungsmit- Tempera- Zeit- Aus- Analyse spiel Cephalo- an tei tur dauer beute (°C)

Nr. sporan- Thiol (°C) (h) (%)

säure (g)

(g) 25

77 1,91 0,86 Acetonitril Rück- 24 87 190

(mit fluss

Molekular

sieb

getrocknet)

78

0,96

0,363 Nitroben- 85

16

83

zol 100

72

79

0,96

0,5

1:1-Ge- 85

14

88

misch aus

1,2-Dichlor

ethan und

Nitrome

than

80

0,96

0,5

Nitroethan 90

16

84

81

3,82

1,98

Propylen- 95

8

68

carbonat

82

1,91

0,99

Ethylencar- 95

6

22

bonat

83

2,02*

1,0

Essigsäure 85

5

55

84

1,92

0,79

Gemisch 95

3,5

89

aus

52,5%

Nitrome

than und

47,5%

2-Nitropro-

pan

(Zers.)

(Zers.)

* als Natriumsalz Beispiel 85

Herstellung von Lithium-3-(((l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-car- 60 boxylat in Eisessig

Man setzt 7-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)cephalosporan-säure (0,48 g; 1 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,5 g; 4,3 mM) in 151 Eisessig 8 Stunden bei 84 bis 86 °C um. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raümtemperatur abgekühlt 65 und mit Jod (0,4 g; 1,6 mM) versetzt, um das Thiol in das Disul-fid zu überführen. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen, worauf man das überBeispiel 86

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(o-(t-butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Nitromethan

Man setzt 7-(2-(o-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)-aceta'mido)cephalosporansäure (0,2 g; 0,386 mM) und 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,047 g; 0,405 mM) in 5 ml Nitromethan unter Stickstoff bei einer Temperatur von 85 °G 12 Stunden um, wodurch man 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)me-thyl)-7-(2-(o-(t-butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)aceta-mido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. NMR: 8 1,45 (s, 9, -C(CH3)3), 3,65 (s, 4,2-CHzund -CH2CONH-), 3,85 (s, 3, -CH3 vom Tetrazol), 4,3 (m, 4,3-CH2S- und -CH2NHCOO-t-C4H9), 5,0 (d, 2, Cs-H, J=4 Hz), 5,7 (q, 1, Ct-H), 7,25 (s, 5, Phe-(Zers.) 35 nyl -H und -CONH-) und 8,9 (s, 1, -COOH).

Beispiel 87

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-Ureido-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 177 40 Nitromethan

Man setzt 7-(2-Ureido-2-phenylacetamido)cephalosporan-säure (0,224g; 0,5 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,061 g; 0,525 mM) in 8 ml Nitromethan 12 Stunden bei 85 °C um, wodurch man die 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-ureido-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: 83,5 (d, 2,2-CH2, J=3 Hz), 3,83 (s, 3, -CH3 vom Tetrazol), 4,17 (d, 2,3-CH2S-, J=3 Hz), 4,9 (d, 1, Cs-H, J=5 Hz), 5,4 (d, 1, -CH2CONH-, J=8 Hz), 5,6 (m, 3, C7-H und -NH2), 6,7 (d, 1,

0CH- ,

nh

J=8 Hz), 7,25 (m, 5, Phenyl H) und 9,2 (d, 1, -CH2CONH-, J=8 Hz).

Beispiel 88

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-Cyanoacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Nitromethan Man setzt 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure (0,339 g; 1 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,122 g; 1,05 mM) in 10 ml Nitromethan 12 Stunden unter Stickstoff bei 85 °C um, wodurch man die 3-(((l-Methyl-l,H-tetrazol-5-yl)thio)-methyl)-7-(2-cyanoacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: 5 3,5 (s, 2,2-CH2), 3,65 (s, 2, CNCH2CONH-), 3,95 (s, 3, -CH3 vom Tetrazol), 5,35 (s, 2,3-CH2S-), 5,1 (d, 1,

45

29

637 964

Cô-H, J=6 Hz), 5,75 (q, 1, Ct-H, J=4 Hz, 7,8 (s, 1, -COOH) und 8,7 (d, 1, -CHaCONH-, J=9 Hz).

Beispiel 89

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(m-Chlorphenylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Nitromethan

Man setzt 7-(2-(m-Chlorphenylthio)acetamido)cephalospo-ransäure (0,390 g; 0,855 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,104g;0,9 mM) in 10 ml Nitromethan unter Stickstoff 12 Stunden bei 85 °C um, wodurch man die 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(m-chlorphenylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: 8 3,6 (s, 2, 2-CH2), 3,75 (s, 2, -CH2CONH-), 3,9 (s, 3, -CH3 vom Tetrazol), 4,4 (s, 2,3-CH2S-), 5,0 (d, 1, Cs-H, J=5 Hz), 5,8 (q, 1, Ct-H, J=4Hz), 7,15 (m, 4, Phenyl-H), 7,7 (d, 1, -CH2CONH-, J=8 Hz) und 8,5 (s, l,COOH).

Beispiel 90

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-phenylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Nitromethan

Man setzt 7-(2-Phenylthio)acetamido)cephalosporansäure (0,422 g; 1 mM)und 1-Methyl-lH-tetrazo!-5-thiol (0,122 g ; 1,05 mM) in 10 ml Nitromethan unter Stickstoff 12 Stunden bei 85 °C um, wodurch man die 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-phenylthio)acetamido)-3-cephem-4-car-bonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: 8 3,7 (s, 4, -CH2CONH- und 2-CH2), 3,9 (s, 3, -CH3 vom Tetrazol), 4,35 (s, 2,3-CH2S-), 4,9 (d, 1, Cs-H, J=6 Hz), 5,8 (q, 1, Ct-H, J=4 Hz), 7,25 (s, 5, Phenyl-H), 7,7 (d, 1, -CH2CONH-, J=8 Hz) und 9,4 (s, 1, -COOH).

Beispiel 91

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in n-Butyl-formiat

Man setzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (3,96 g; 10 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,28 g; 11 mM) in 98 ml n-Butylformiat 48 Stunden bei 84 bis 86 °C um, wodurch man zur 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)-methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure gelangt, die bei 167,5 bis 168 °C schmilzt (Ausbeute 79,9%). Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

Beispiel 92

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Toluol

Das in Beispiel 91 beschriebene Verfahren wird im gleichen Massstab wiederholt, wobei man jedoch 150 ml Toluol verwendet und die Umsetzung 136 Stunden bei 84 bis 86 °C durchführt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt schmilzt bei 163 bis 164,5 °C (Ausbeute 88,5%). Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

Beispiel 93

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(t-Butoxycarbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure in Nitromethan

Man setzt 7-(t-Butoxycarbonylamino)cephalosporansäure (0,372g; 1 mM)und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol(0,122g; 1,05 mM) in 10 ml Nitromethan 12 Stunden bei 80 °C um, wodurch man die 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(t-buto-xycarbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: 8 1,45 (s, 9, -C(CH3)3), 3,7 (s, 2,2-CH2), 3,95 (s, 3, -CHs vom Tetrazol), 4,4 (s, 2,3-CH2S-), 5,0 (s, 1, C6-H), 5,6 (s, 2, Ct-H und -CH2CONH) und 13 (s, 1, -COOH).

Beispiel 94

Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylamino)-2-(p-hydroxy-phenyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure

Man setzt 7-(2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonyl-amino)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido)cephalosporansäure (0,180 g; 0,306 mM) und 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,0374 g; 0,322 mM) in 6 ml Nitromethan 12 Stunden bei 80 °C um, wodurch man zur 3-((( 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio)methy 1)-7-(2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylamino)-2-(p-hydro-xyphenyl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure gelangt. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: 8 1,2 (t, 3, N-CH2CH3), 3,6 (m, 6,2-Chz, Piperazinyl 6-H und N-CH2CH3), 3,9 (m, 2, Piperazinyl 5-H), 3,95 (s, 3, -CH3 vom Tetrazol), 4,4 (s, 2,3-CH2S-), 5,0 (d, 1, Cs-H, J=6 Hz), 5,6 (d, 1, Ct-H, J=6 Hz), 5,8 (d, 1, CHCONH-, J=8 Hz), 6,8 (d, 2, Phenyl-H, J=8 Hz), 7,3 (d, 2, Phenyl-H, J=8 Hz), 8,3 (d, 1, -CHCONH-, J=8 Hz) und 9,9 (d, 1,

-CHCONH-,

-NH

J=6 Hz).

Beispiel 95

Herstellung von 3-(((l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril

Man setzt 7-(2-(lH-Tetrazo1)-l-yl)acetamido)cephalospo-ransäure (0,38 g; 1 mM) und l,3,4-Thiadiazol-2-thiol (0,15 g; 1,27 mM) in 15 ml Acetonitril unter Stickstoff sowie unter Rückflusssieden 24 Stunden miteinander um, wodurch man die 3-((( 1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiô)methyl)-7-(2-( 1 H-tetrazol-1 -yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: 8 3,74 (m, 2,2-CH2-), 4,48 (q, 2,3-CH2S-, JAB = 14), 5,16 (d, 1, Cs-H, J=5), 5,42 (s, 2, -CH3 vom Tetrazol), 5,76 (q, 1, Ct-H, J6>7 = 5, J7NH = 8), 8,87 (s, 1, Tetrazolring), 9,40 (s, 1, Thiadiazol-thiol-Ausgangsmaterial), 9,53 (d, 1, -CH2CONH-, J=8 Hz) und 9,57 (s, 1, Thiadiazolring).

Beispiel 96

Herstellung von 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-me-thyl)-7-(5-Carbomethoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valera-mido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan

Man setzt 7-(5-Carbomethoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)-valeramido)cephalosporansäure (0,3 g; 0,5 mM) und 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,1 g; 0,75 mM) in 1,2-Dichlorethan unter Rückflusssieden 16,5 Stunden miteinander um, wodurch man zur 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)me-thyl)-7-(5-carbomethoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)-3-cephem-4-carbonsäure gelangt.

Beispiel 97

Herstellung von Lithium-3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-7-(2-( 1 H-tetrazol- l-yl)acetamido)-3-cephem-4-car-boxylat in Acetonitril

Man setzt 7-(2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido)cephalosporan-säure (1,91 g; 5 mM) und l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,7 g; 6 mM) in 50 ml Acetonitril unter Rückflussbedingungen 24 Stunden um und kühlt das Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur ab. Hierauf engt man das Reaktionsgemisch unter Entfernung des Lösungsmittels auf etwa 10 ml ein. Es wird sodann mit Ethanol (40 ml) versetzt, worauf man eine Lösung von 0,3 g Lithiumhydroxid in 10 ml Methanol zugibt. Hierbei kristallisiert als Produkt Lithium-3-(((l-methyl-lH-tetrazol-5-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637 964

30

yl)thio)methyl)-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-carboxylat aus. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Produkt abfiltriert, mit Ethanol wäscht und bei 40 °C vakuumtrocknet, Auf diese Weise erhält man 1,60 g (Ausbeute 72%) Material. Die Identität des Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 98

Herstellung von 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-me-thyl)-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbon-säurein 1,2-Dichlorethan

Man setzt 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalospo-ransäure (4,6 g; 8,8 mM) und 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (1,52 g; 11,5 mM) in 50 ml 1,2-Dichlorethan unter Rückflusssieden 12 Stunden um und kühlt das Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur ab. Hierbei fällt als Produkt 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-formylox-y-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Form einer zähen Paste aus. Das Gemisch wird mit weiteren 50 ml 1,2-Dichlorethan verdünnt und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das dabei erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit 1,2-Dichlorethan solange gewaschen, bis das Filtrat klar ist, und schliesslich bei 40 bis 45 °C vakuumgetrocknet. Auf diese Weise erhält man 2,8 g (Ausbeute 63%) Material. Die Identität des Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 99 Herstellung von

3-(((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-yl)-thio)methyl)-7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acet-amido)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril

Man setzt 7-(2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido)cephalosporan-säure (8,9 g; 23,2 mM) und 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-thiol (4,1 g; 25,8 mM) in 200 ml Acetonitril 23 Stunden unter Rückflusssieden um, worauf man das erhaltene Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlt. Das während der Reaktion auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit 50 ml Acetonitril gewaschen und bei 40 bis 50 °C vakuumgetrocknet. Auf diese Weise erhält man 9,70 g (Ausbeute 86,6%) Material. Die Identität der dabei als Produkt erhaltenen 3-(((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-yl)thio)methyl)-7-(2-( 1 H-tetrazol-1 -yl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure wird durch ihr NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiele 100 bis 148

Herstellung weiterer 3-(Thiomethyl)cephalosporine nach dem vorliegenden Verfahren

100:3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-sulfo-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz durch Umsetzen von 7-(2-Sulfo-2-phenylacetamido)cephalospo-ransäure-natriumsalz mit l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol.

101:3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(4-pyridylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(4-Pyridylthio)acetamido)cephalosporansäure mit 1-methyl-1 H-tetrazol-5-thiol.

102:3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(5-carbo-n-butoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(5-Carbo-n-butoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)cephalosporan-säure mit 5-MethyI-l,3,4-thiadiazol-2-thiol.

103) 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(5-carbo-n-butoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(5-Carbo-n-butoxy-5-(2,4-dichiorbenzamido)valeramido)cephalosporansäure mit 1-Methyl- 1 H-tetrazol-5-thiol.

104:3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl-7-(2-(2-(p-nitro-ibenzyloxycarbonylamino)thiazol-4-yl)-2-(methoxy-

imino)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-thiazöl-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-thiol. 5 105:3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-(p-nitrobenzyioxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-(p-Nitro-benzyloxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acetamido)-cephalospo-ransäure mit 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol. io 106:3-(((6-Hydroxypyridazin-3-yl)thio)methyl)-7-((2,2,2-trichlorethoxy)carbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-((2,2,2-Trichlorethoxy)carbonylamino)cepha-losporansäure mit 6-Hydroxypyridazin-3-thiol.

107:3-(((6-Hydroxypyridazin-3-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thie-15 nyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 6-hydroxy-pyridazin-3-thiol.

108:3-(((Tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)thio)methyl)-7-((2,2,2-trichlorethoxy)carbonylamino)-3-cephem-4~carbonsäure 20 durch Umsetzen von 7-(2,2,2-Trichlorethoxy)carbonyl-amino)cephalosporansäure mitTetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-thiol.

109:3-(((Tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)thio)mëthyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen 25 von 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit Tetra-zolo[l,5-b]pyridazin-6-thiol.

110:3-(((l-(Sulfomethyl)-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2,2,2-trichlorethoxy)carbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz durch Umsetzen von 7-((2,2,2-Trichlorethoxy)car-3o bonylamino)cephalosporansäure mit l-(Sulfomethyl)-lH-tetra-zol-5-thiol-natriumsalz.

111:3-(((l-(Sulfomethyl)-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz durch Umsetzen von 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporan-35 säure mit l-(Sulfomethyl)-lH-tetrazol-5-thiol-natriumsalz.

112:3-(((l-(2-(Dimethylamino)ethyl)-lH-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-7-((2,2,2-trichlorethoxy)carbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-((2,2,2-Trichlor-ethoxy)carbonylamino)cephalosporansäure mit l-(2-Dimethyl-4o amino)ethyl)-lH-tetrazol-5-thiol.

113:3-(((l-(2-(Dimethylamino)ethyl)-lH-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbon-säure durch Umsetzen von 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)-cephalo-sporansäure mit l-(2-(Dimethylamino)ethyl)-lH-tetrazol-5-45 thiol.

114:3-(((p-Methoxyphenyl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit p-Methoxyben-zolthiol.

so 115:3-(((p-Chlorphenyl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)-acet-amido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit p-Chlorbenzol-thiol.

116:3-(((o-Tolyl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-55 cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-Thie-nyl)acetamido)cephalosporansäure mit o-Toluolthiol.

117:3-(((l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(lH-tetra-zol-l-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido)cephalosporansäure mit 60 l,3,4-Thiadiazol-2-thiol.

118:3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-phthalimido-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-Phthalimidocephalosporansäure mit 5-Methyl-l,3,4-thiadia-zol-2-thiol.

65 119:3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)cephaIospo-ransäure mit 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol.

31 637 964

120:3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2- mido)cephalosporansäure mit l-(2-(Dimethylamino)ethyl)-lH-acetoxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch tetrazol-5-thiol.

Umsetzen von 7-(2-Acetoxy-2-phenylacetamido)cephalosporan- 135:3-(((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-tria-säuremit 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol. zin-3-yl)thio)methyl)-7-(5-benzoylamino-5-carboxyvalera-

121:3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(trif lu- 5 mido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(5-Ben-ormethylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch zoylamino-5-carboxyvaleramido)cephalosporansäure mit

Umsetzen von 7-(2-(Trifluormethylthio)acetamido)cephalospo- 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-thiol. ransäure mit 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol. 136:3-(((l-Methyl-lH-l,2,3-triazol-5-yl)thio)methyl)-7-(5-

122:3-(((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-tria- benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure zin-3-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)- io durch Umsetzen von 7-(5-Benzoylamino-5-carboxyvalera-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von mido)cephalosporansäure mit 1 -Methyl-1 H-1,2,3-triazol-5-

7-(2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)thiazol-4-yl)-2-(methox- thiol.

yimino)acetamido)cephalosporansäure mit 137:3-(((l-(Carboxymethyl)-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-

4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-thiol. 7-(5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbon-

123:3-(((l-(2-(Dimethylamino)ethyl)-lH-tetrazol-5-yl)thio)- is säure durch Umsetzen von 7-(5-Benzoylamino-5-carboxyvalera-methyl)-7-(2-(2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)thiazol-4- mido)cephalosporansäure mit 1 -(Carboxymethyl)-1 H-tetrazol-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 5-thiol.

7-(2-(2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acet- 138:3-(((5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(5-

amido)-cephalosporansäure mit l-(2-Dimethylamino)ethyl)- benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure lH-tetrazol-5-thiol. 20 durch Umsetzen von 7-(5-Benzoylamino-5-carboxyvalera-

124:3-(((Tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)thio)methyl)-7-(2-(o- mido)cephalosporansäure mit 5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-thiol. t-butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)acetamido)-3-cephem-4- 139:3-(((l-Benzoyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(5-ben-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(o-(t-Butoxycarbonyl- zoylamino-5-carboxyvaleramido)cephalosporansäure durch aminomethyl)phenyl)acetamido)cephalosporansäure mit Umsetzen von 7-(5-Benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-

Tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-thiol. 25 cephalosporansäure mit l-Benzyl-lH-tetrazol-5-thiol.

125:3-(((l-(Sulfomethyl)-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2- 140:3-Amidinothiomethyl-7-(5-benzoylamino-5-carboxy-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch valeramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von Umsetzen von 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalospo- 7-(5-Benzoylamino-5-carboxyvaleramido)cephalosporansäure ransäure mit l-(Sulfomethyl)-lH-tetrazol-5-thiol. mit Thioharnstoff.

126:3-(((l-(Sulfomethyl)-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2- 30 141:3(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-methoxy-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch 7-(5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbon-Umsetzen von 7-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)cephalospo- säure durch Umsetzen von 7-Methoxy-7-(5-benzoylamino-5-ransäure mit l-(Sulfomethyl)-lH-tetrazol-5-thiol-natriumsalz. carboxyvaleramido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-lH-tetra-

127:3-(((Oxazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)aceta- zol-5-thiol.

mido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2- 35 142:3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-me-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 2-Oxazolthiol. thoxy-7-(5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-

128:3-(((l-Carboxymethyl)-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7- carbonsäure durch Umsetzen von 7-Methoxy-7-(5-benzoyl (2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure amino-5-carboxyvaleramido)cephalosporansäure mit 5-Methyl-durch Umsetzen von 7-(2-Formyloxy-2-phenylaceta- l,3,4-thiadiazol-2-thiol.

mido)cephalosporansäure mit l-(Carboxymethyl)-lH-tetrazol- 40 143:3-(((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-tria-5-thiol. zin-3-yl)thio)methyl)-7-methoxy-7-(5-benzoylamino-5-carboxy-

129:3-(((l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(triflu- valeramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von ormethylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch 7-Methoxy-7-(5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)cephalo-

Umsetzen von 7-(2-(Trifluormethylthio)acetamido)cephalospo- sporansäure mit 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-ransäure mit l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol. 45 triazin-3-thiol.

130:3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(cya- 144:3-Amidinothiomethyl-7-methoxy-7-(5-benzoylamino-

nomethylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch 5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umset-

Umsetzen von 7-(2-(Cyanomethylthio)acetamido)cephalospo- zen von 7-Methoxy-7-(5-benzoylamino-5-carboxyvalera-ransäure mit 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-thiol. mido)cephalosporansäure mit Thioharnstoff.

131:3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-me- 50 145:3-Amidinothiomethyl-7-(5-butoxycarbonylamino-5-thoxy-7-(2-(cyanomethylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbon- carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen säure durch Umsetzen von7-Methoxy-7-(2-(cyanomethylthio)- von 7-(5-Butoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carba-acetamido)cephalosporansäure mit 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5- moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit Thioharnstoff. thiol. 146:3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(5-buto-

132:3-(((l-(Carboxymethyl)-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)- 55 xycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbon-7-(2-(o-benzoylaminomethylphenyl)acetamido)-3-cephem-4- säure durch Umsetzen von 7-(5-Butoxycarbonylamino-5-carbo-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(o-Benzoylaminomethyl- xyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure phenyl)-acetamido)cephalosporansäure mit l-(Carboxyme- mit 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol.

thyl)-lH-tetrazol-5-thiol. 147:3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(5-

133:3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-ur- 60 butoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-car-eido-2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch bonsäure durch Umsetzen von 7-(5-Butoxycarbonylamino-5-

Umsetzen von 7-(2-Ureido-2-thienylacetamido)cephalosporan- carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-säure mit l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol. bonsäure mit 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol.

134:3-(((l-(2-Dimethylamino)ethyl)-lH-tetrazol-5-yl)- 148:3-(((l-(Carboxymethyl)-lH-tetrazol-5-y l)thio)methyl)-

thio)methyl)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido)cephalospo- 65 7-(5-butoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-ransäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)-aceta- carbonsäure durch Umsetzen von 7-(5-Butoxycarbonylamino-5-

carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure mit l-(Carboxymethyl)-lH-tetrazol-5-thiol.

G

Claims (15)

1. 637 964

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-(Thiomethyl)cephalo-sporinen der Formel I

   f /\

   R f

   D L

   COOH

   ■CH SR

   2

   13

   w

   10

   bedeutet, wobei R3 folgende Bedeutungen hat:

   (1) Wasserstoff,

   (2) C1-C6 Alkyl,

   (3) -CH2-(Ci-C3 Chloralkyl),

   (4) -CH2-(Ci-C3 Fluoralkyl),

   (5) C1-C4 Cyanoalkyl,

   (6) C1-C4 Hydroxyalkyl,

   (7) p-Nitrobenzyloxy,

   (8) t-Butoxy,

   (9) (2,2,2-Trichlorethoxy),

   (10) geschütztes 4-Amino-4-carboxybutyl der Formel in der R13 Reste der Formeln r

   O

   12 "

   o-c-ch-(ch9),-ch -11 i. 2

   worin A1 geschütztes Amino ist und R12 Wasserstoff oder C1-C4 20 Alkyl darstellt,

   (11) 4-Oxo-4-carboxybutyl;

   (12) 3-Carboxypropyl;

   (13) ein Rest der Formel

   0 ii

   -c-

   9

   / \ V/

   25

   30

   ^ (z) -CH -

   \/ / m 2

   ,A=/

   -C'-C4 Alkyl, oder

   / V \_/

   o, 1 oder 2

   worin die Substituenten a und a1 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder A'CHî- bedeuten, wobei A1 die oben angegebene 35 Bedeutung hat und geschütztes Amino ist, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m für 0 oder 1 steht;

   (14) ein Rest der Formel oder

   40

   worin P für p-ch-

   1

   Q

   (a) 2-Thienyl, 45 (b) 3-Thenyl oder

   (c) Phenyl der Formel bedeutet, R1 Wasserstoff oder Methoxy ist und R2 Phthalimido, Succinimido, einen Rest der Formel

   50

   \=/~

   L-N. Ji-

   /

   w

   CH / \h 3 3

   wobei L Wasserstoff oder Nitrose ist, oder einen Rest der Formel

   3 " r-c-nh-

   55 steht, wobei a und a1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und worin Q für

   (a) Hydroxy,

   (b) Formyloxy,

   (c) Acetoxy,

   60 (d) Carboxy der Formel

   O

   " 2 -c-o-a ,

   65

   wobei A2 Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, Benzyl, 2,2,2-Tri-chlorethyl, t-Butyl oder p-Methoxybenzyl bedeutet ; (e) (Alkalioxysulfonyl),

   3

   637 964

   (f) geschütztes Amino,

   (g) acyliertes Amino der Formel

   -nh-c-t steht, wobei T Amino, nh

   R? °

   -nh-c-nh2, -n—c-r8,

   r7 o t II

   -n—c-ch=chr,

   o-o

   IA(°

   v\

   1

   r1°

   i -4-(oh)

   v

   2 oder 3

   oder

   2-Thiazolyl,

   1-Tetrazolyl,

   1-Benzotriazolyl,

   2-Oxazolylthio,

   5 2-Thiazolylthio,

   1.2.3-Triazol-5-ylthio,

   1.3.4-Triazol-2-ylthio,

   1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio,

   geschütztes 5-Amino-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio, io 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio,

   1.2.4-Thiadiazol-5-ylthio,

   3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio,

   1.2.5-Thiadiazol-3-ylthio,

   1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio,

   15 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio,

   1 -Methyl-5-tetrazolylthio,

   Pyridylthio,

   4-Cyano-l,2,3-triazol-l-yl,

   3-Cyano-l,2,4-triazol-l-yl oder

   20 geschütztes 2-Amino-4-thiazolyl steht,

   die Substituenten R4 unabhängig voneinander Wasserstoff,

   C1-C4 Alkyl,

   25 C2-C3 Alkenyl,

   Cyclohexyl oder Phenyl bedeuten,

   die Substituenten R5 unabhängig voneinander C1-C4 Alkyl, 30 C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Methansulfon-amido oderTrifluormethyl sind und der Substituent R6 einen Rest bedeutet, der zusammen mit der Gruppierung yj

   35

   n-oh, -och3, -occh3

   40

   darstellt, worin R7 Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, R8 Phenyl, Halogenphenyl, Furyl, Monomethylamino, Dimethylamino, Monoethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Propyl-amino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Phenylamino oder Diphenylamino bedeutet, R9 Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Phenyl ist, Rio für Wasserstoff, C1-C3 Alkyl oder Methylsulfo-nyl steht und R11 Ethylen, Trimethylen oder Vinylen darstellt, (15) ein Rest der Formel

   O

   h

   45

   50

   einen unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechs-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit insgesamt 1 bis 4 Hete-roatomen folgender Kombinationen darstellt:

   1 Stickstoffatom und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatome,

   2 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatome,

   3 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoffatome, oder

   4 Stickstoffatome,

   wobei alle anderen Ringatome Kohlenstoffatome sind, oder der Substituent R6 einen Rest darstellt, der zusammen mit der Gruppierung

   -n

   -C

   p'-c-c-

   «I

   o worin der Substituent P' dem oben angegebenen Substituenten P entspricht, für geschütztes 2-Amino-4-thiazolyl oder 2-Furyl steht, 60

   (16) ein Rest der Formel V-S(0)n-CH2-, worin V für -CF3 oder -CH2-X steht, wobei X Wasserstoff, Methyl, CF3, CN oder Ns ist und n für 0,1 oder 2 steht, oder

   (17) ein Rest der Formel Y-CH2-, worin Y für

   2-Thienyl, 65

   3-Thienyl,

   2-Furyl,

   2-Oxazolyl,

   2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzoxazolyl oder einen Rest der Formel

   N=ra:

   \_/

   ergibt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

   637 964

   4

   R

   y\

   R~n î A\/-

   ÓOOH

   -CH OCOR

   2

   C11)

   worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   und R für

   Ci-Ca Alkyl,

   C4-C6 Cycloalkyl,

   Amino, .

   Mono- oder Di-(Ci-C3 alkyl)amino

   ,®—OH

   OCH

   /*~VH

   -C = CH— »r )•—OH I \ /

   OCH

   0=9

   oder

   -C - c„-/ ÌCH X'

   \

   V-OSO H / 3

   steht, mit einem Schwefelnukleophil der Formel III

   R13-S-R14

   (III)

   worin R13 die oben angegebene Bedeutung hat und R14 entweder Wasserstoff ist oder, falls R13 eine Methylenaminium-gruppe bedeutet, zusammen mit dem Substituenten R13 einen Thioharnstoff bildet,

   in einem organischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von 50 bis 140 °C arbeitet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von 70 bis 120 °C arbeitet.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen Kohlenwasserstoff, einen Alkohol, ein Amid, einen Ether, ein Keton, eine Carbonsäure, einen Carbonsäureester, einen Halogenkohlenwasserstoff, eine Nitroverbindung, ein Nitrii oder einen Thio-ether verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Acetonitril, 1,2-Dichlorethan, Methylenchlorid, Propionitril, Nitromethan, Nitroethan, Essigsäure, Isopropylacetat, Butylacetat, Methylisobutylketon, Fluorbenzol, Thiophen, Methylethylketon, 1,1,2-Trichlore-than, Chloroform, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Isopropanol, Nitrobenzol, Propylencarbonat, Ethylencarbonat, 2-Nitropro-pan oder n-Butylformiat verwendet.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R für Methyl oder Amino steht, mit einer Verbindung der Formel III

   5 umsetzt.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist und R2 für 2-(2-Thienyl)acetamido steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2

   10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist und R2 für 2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido steht, dadurch

   15 gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(lH-tetrazol-l-

   20 yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido)-cephalospo-ransäure mit 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol umsetzt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von 3-((( 1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-( 1 H-tetrazol-1 -

    25 yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido)cephalosporan-säure mit l,3,4-Thiadiazol-2-thiol umsetzt.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff

    30 ist undR2 für 2-Hydroxy-2-phenylacetamido steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von

    35 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)cephalo-sporansäure mit l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol umsetzt.
13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Her-

    40 Stellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist und R2 für 2-Formyloxy-2-phenylacetamido steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

    45 14. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von 3-(((l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-formyloxy-2-pheny-lacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalosporan-säure mit l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol umsetzt.

    50 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist und R2 für 2-Phenylacetamido steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbin-

    55 dung der Formel III umsetzt.
14. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rl Wasserstoff ist und R2 für 2-Phenoxyacetamido steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2

    60 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
15. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist und R2 für 5-(Geschütztes-amino)-5-(COOR12)valeramido

    6ß steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

    5

    637 964