CS205115B2

CS205115B2 - Method of preparing 3-/thiomethyl/cephalosporin compounds

Info

Publication number: CS205115B2
Application number: CS781436A
Authority: CS
Inventors: Lowell D Hatfield
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1977-03-07
Filing date: 1978-03-07
Publication date: 1981-04-30
Also published as: SE7802530L; ATA150778A; BG31379A3; DE2809058C2; IL54181A0; PT67732A; CH637964A5; CA1083141A; YU51478A; GR68893B; FI69309C; AT366696B; PL205135A1; GB1597036A; FI69309B; NL7802376A; HK49083A; PL122152B1; FR2383189A1; DK97378A

Description

Vynález se týká způsobu vytěsňování acetoxyskupiny cefalosporanové kyseliny nukleofilními sloučeninami síry v organickém rozpouštědle, za v podstatě bezvodých podmínek.

Vytěsňování acetoxyskupiny cefalosporinu nukleofilními sloučeninami síry je známá reakce (patent US č. 3 278 531]. Tento patent a jiné publikace (J. D. Cocker, J. Chem. Soc., 1965, 5015) uvádějí, že reakce probíhá pouze ve vodném prostředí. Při ' praktických vytěsňovacích reakcích se používá soli cefalosporanové kyseliny ve vodě a nukleofilní sloučeniny síry nebo její soli při pH 5 až 8. Kombinace vodného proi středí, zvýšené teploty (35 až 70°C) a téměř neutrálního až zásaditého pH vede obvykle ve značném rozsahu k destrukci cefalosporinového jádra, a produkty připravené tímto způsobem často vyžadující rozsáhlé čištění. Při pokusu provádět vytěsňování na cefalosporanových kyselinách ve vodě při nižším pH (pH 2 až 3) vzniká ve značném rozsahu lakton a tato vedlejší reakce výrazně snižuje výtěžek požadovaného produktu.

Nyní se zjistilo, že vytěsnění acetoxyskupiny stejně tak jako jiných 3-acyloxyskupin cefalosporanových kyselin pomocí nukleoŤilních sloučenin síry se může provádět v

Organických rozpouštědlech za v podstatě bezvodých podmínek. Za těchto podmínek nejsou reakce komplikovány tvorbou laktonu, výtěžky jsou obvykle vyšší a produkty lze snadněji izolovat. Některé ze získaných produktů se spontánně vysrážejí z reakční směsi. Způsob podle vynálezu má obecnou povahu a lze ho aplikovat v podstatě na jakoukoli nukleofilní sloučeninu síry a na jakoukoli cefalosporanovou kyselinu.

Vynález se tedy konkrétně týká zlepšeného způsobu přípravy 3-(thiomethyl)cefalosporinů.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy cefalosporinových sloučenin obecného vzorce I

kde

R¹³ představuje skupinu

kde Ai představuje aminoskupinu chráněnou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího Ci—Ca alkoxykarbonyl-, dimethylureido-, benzoyl-, halogenbenzoyl-, benzoyloxy-, halogenbenzoyloxy-, Cl—Cá alkoxykarbonyl- a 4-(Ci—C4 alkyl)-2,3-dloxoplperazinylkarbonylskupinu a R12 představuje vodík nebo Ci—C441'kylskupinu,

11. 4-oxo-4-karboxybutylskupinu,

12. 3-karboxypropylskupinu,

13. zbytek obecného vzorce

Ci až C4 alkylskupinu,

R1 představuje vodík nebo methoxyskupinu, ,

R2 představuje ftalimido-, sukcinimidoskupinu, . zbytek obecného vzorce

CH₃ CWj kde L představuje vodík nebo nitroskupinu, nebo zbytek obecného vzorce

O

R3—C—NH— , kde

R3 představuje

1. vodík,

2. Ci—Сб alkylskupinu,

3. —CHz—(Ci—C3 chloralkyl) skupinu,

4. — CH2—(C1—C3 fluoralkyl) skupinu,

5. C1—C4 kyanalkylskupinu,

6. C1—C4 hydroxyalkylskupinu,

7. p-nitrobenzyloxyskupinu,

8. terc.butoxyskupinu,

9. 2,2,2-trichlorethoxyskupinu,

10. chráněnou · 4-amino-4-karboxybutylskupinu obecného vzorce

O

R12O—C—CH—(CH2]O—CHo— , kde každý ze symbolů a a a1 nezávisle představuje vodík, C1—O4 alkylskupinu, C1—C4 alkoxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu nebo skupinu A1CH2—, kde A1 má shora uvedený ' · význam, ' Z znamená kyslík nebo síru a m je číslo 0 nebo 1,

14. zbytek obecného vzorce

P—CH— ,

Q kde P představuje

a) 2-thienylskupinu, bj 3-thienylskupinu nebo cj fenylskupinu obecného· vzorce

kde a ' a a1 mají shora uvedný význam, a Q představuje

a] hydroxyskupinu, .

b) formyloxyskupinu,

c) acetoxyskupinu,

d] substituovanou karboxyskuplnu vzorce

O ⁼ —C—O—A2 , kde A2 představuje difenylmethylskuplnu, p-nitrobenzylskupinu, benzyl-, 2,2,2-trichlorethyl-, terc.butyl- nebo p-methoxybenzylskuplnu,

e) (alkalický kov-oxysulfonyl)skupinu,

f) aminoskupinu chráněnou skupinou zvolenou · ze souboru zahrnujícího Ci—C4 alkoxykarbonyl-, dimethylureldo-, benzoyl-, halogenbenzoyl-, benzoyloxy-, halogenbenzoyloxy-, C1—C4 alkoxykarbonyl- · a 4-(Ci—C4 alkyl) -2,3-díoxopiperazinylkarbonylskuplnu,

g) acylovanou aminoskupinu obecného vzorce

A¹

O —NH—С—Τ, kde T představuje aminoskupinu,

N— —N——C—N—2 ,

R7 o

I II —N—C—R⁸ ,

R7 O —N—C—C—=C—R⁹ ,

kde R⁷ představuje vodík nebo C1—C3 alkylskupinu, R8 představuje fenyl-, halogenfenyl-, furyl-, monomethylamino-, dimethylamino-, monoethylamino-, diethylamino-, methylethylamino-, propylamino-, dipro- * pylamino-, diisopropylamino-, fenylamino- nebo difenylaminoskupinu, R⁹ představuje vodík, C1—C4 alkyl- nebo fenylskupinu, R¹⁰představuje' vodík, Ci—Сз alkyl- nebo me- * thylsulfonylskupinu a R¹¹ představuje ethylen-, trimethylen- nebo vinylenskupinu,

15. zbytek vzorce

N—O— ,

II

P‘—C—C—

II o

-c—fc , o

II —OCCH3 , kde P‘ znamená P definovaný shora, chráněnou 2-amino-4--hiazolylskupinu obsahující aminoskupinu chráněnou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího C1—C4 aíkoxykarbonyl-, dimethylureido-, benzoyl-, halogenbenzoyl-, benzoyloxy-, halogenbenzoyloxy-, C1—C4 alkoxykarbonyl- a 4-(Ci—C4 alkyl)-2,3-dioxopiperazmylkarbonylskupinu · nebo představuje 2-furylskupinu,

16. zbytek vzorce

V—8(0),—СНз- , kde V představuje skupinu —CF3 _ nebo —СИг-Х—, kde X představuje vodík, methylskupinu, skupinu CF3, CN nebo' N3 a n znamená číslo 0, 1 nebo 2, nebo

17. zbytee vzorce Y—CC—-, kde Y představuje

2- thienylskupinu,

3- thienylskuřinu,

2-fyrylskuninu, --oazzolslskuninu, 2-taiazolylskuninu,

1-tdtrabrlylskupinil,

1- Уdnzorriab01olskspinu,

2- oxazolylthirskupins,

2- thiazrlolthioykuřins,

1.2.3- triabrl-5-ylthir)Уkuřinu,

1.3.4- triabrl-2-olthirsksřins,

1.3.4- ehiaeiabrl-2-ylthioskuřinu, chráněnou 5-amino-l,3,4-thiaeiabol-2-olthiosksřinu у aminoskupinou chráněnou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího C1—C4 alkrxokafУonol-, eimetholureido-, benzeyl-, halogenbenzool-, benzoový-, halogdnУdnboyloxy- Cl—C4 alkoxykarbonyla 4-(Cl—C- alkol)-2,3-eioxořiřdrazinoΓkarУonylskspinu, dále Y představuje 5-methol-l,3,4-ehiaeiazol-2-olthioykuřmu,

1.2.4- thiaeLabrl-5-olthirykupmu,

3- mdthol-l,2,4-thiaeiab0l-5-olehioykspinu,

1.2.5- thiadiabrl-3-olehiryksřinu, r,X,4-oxad-2zot-2-ylthioskupinu,

5-methyl-l,3,0-oxaaiazo--0-yШlikskuninu, l-mdthol-5-tdtгabrlolthioyksřins, P0fieolthioykspins^,

4- koano-l,2,3-triab0l-l-olykuřinu, 3-kynoo-2,4,4fLI’izrol-0-ylskuninu nebo·· chráněnou 2-amino-4--hiazolylskspins s ammrykupinou chráněnou · skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího C1—C4 alkoxokafУrnol-, dimdtholsrdier-, benzoyl-, halogenbenzryl-, benzoový-, halogenУdnboyloxy-, C1—C4 alkoxokarУonol- a 4-(Ci—C- alky 1) -2,3-dioxopiperazinylkacУonolskupins, každý ze symbolů Rnezávisle představuje vodík,

Cl—C- alkolykspmu,

C2—C3 alkdnolskuřinu, coklrhdxolskuřinu nebofdnolykuřinu, každý ze symbolů R⁵ nezávisle . představuje C1—C4 alkolskupinu,

C1—C4 alkoxoykspinu, halogen, ho-roxo-, nitro-, kyano-, methansulfonamido- nebo· tfifiuormethylykspinu,

-C-CH—

I

R⁶ představuje jednotku, která se zbytkem vzorce nebo tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující celkem 1 až 4 heteroatomy zvolené z následujících kombinací

1. atom dusíku a 0 až 1 atom kyslíku nebo síry, . 2. atomy dusíku a 0 až 1 atom kyslíku nebo síry,

3. atomy dusíku a 0 až 1 atom kyslíku nebo

4. atomy dusíku, přičemž všechny ostatní atomy v kruhu jsou atomy uhlíku, nebo jednotku, která se zbytkem vzorce

tvoří 2-benzoxazolylskupinu nebo zbytek vzorce

vyznačený tím, že se sloučenina obecného

kde

R¹ a R² mají shora uvedený význam, a

R představuje

Ci—Сз alkylskupinu,

C4—Сб cykloalkylskupinu, aminoskupinu, mono-nebo di(Ci—Сз alkyl)aminoskupinu, skupinu vzorce

-с-С^ОН OCH^ cOCH₃

OSO^H nechá reagovat s nukleofilní sloučeninou síry obecného vzorce III

R¹³—S—R¹⁴ , (III) kde

R¹³ má shora uvedený význam, a

R¹⁴ představuje vodík nebo tehdy a jen tehdy, když R¹³ znamená methylenaminiumskupinu, skupina R¹⁴ je spojena se skupinou R¹³za vzniku thiomočoviny, v organickém rozpouštědle za v podstatě bezvodých podmínek.

Látky vyrobené podle vynálezu vykazují antibakterlální účinek a kromě toho mnohé z nich slouží jako meziprodukty pro získání dalších cefalosporlnových látek, které rovněž vykazují anntibakteriální účinek (viz například patent US č. 3 932 393).

Ve shora uvedené definici jednotlivých skupin znamenají různé alkylové skupiny jak alkylskupiny s přímým, tak s rozvětveným řetězcem. V definici R³ jako „Ci—Ce alkylskupina“, může být alkylskupinou skupina jako methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek.butyl-, amyl-, isoamyl-, hexyl-, 2,3-dimethylbutylskupina apod. Pod označením „—CHž— (Cl—Сз chloralkyl)skupina“ a ,,—CHa— (Cl—Сз fluoralkyljskupina“ se rozumí skupiny jako chtorethyl-, fluorethyl-, 2-chlorethyl-, 2-chlorpropyl-, 3-fluorpropyl- a 4-chlorbutylskupina. Pod označeními „Ci—Ct kyanoalkylskupina“ se rozumí skupiny jako kyanmethyl-, 2-kyanethyl-, 3-kyanpropyl- a 2-kyanpropylskupina. Pod označením ,,Ci—Cí hydroxyalkylskupina“ se rozumí skupiny jako hydroxymethyl-, 2-hydroxyethyl-, 3-hydroxypropyl- a 2-hydroxypropylskupina.

Jak v 3-(acyloxymethyl)cefalosporinu obecného vzorce II, tak v nukleofilní sloučenině síry je žádoucí, aby aminoskupiny byly účelně chráněny. Praxe chránění aminoskupin je dobře známa, viz Protectice Groups In Organic Chemistry, vyd. J. T. W. McOmie (Plenům Press, Londýn a New York, 1973). Při ochraně aminoskupiny je třeba brát ohled na odstranitelnost ochranné skupiny. Vždycky tomu tak však není, jako například v případě 7-acylamidoskupiny vzorce

O O

R¹²O—C—CH— (CHz)2—CH2— C—NH— ,

A¹ která se má pak z cefalosporinu odštěpit.

Vhodnými ochrannými skupinami tohoto * zbytku jsou Cz— C4 alkanoyl-, C5—C4 chlornebo fluoralkanoyl-, benzoyl-, a substituovaná benzoylskupina. Pod označením „Cz—Ci alkanoylskupina“ se rozumí acetyl-, propio- * nyl-, butyrylskupina a podobně. Pod označením ,,Cs—C4 chlor- nebo fluoralkanoylskupina“ se rozumí 3-chlorpropionyl-, 3-fluorpropionylskupina apod. Pod označením „substituovaná benzoylskupina“ se rozumějí halogensubstituované benzoylskupiny, jako je 4-cClorbenzoyl-, 4-brombenzoyl-, a 2,4-dichlorbenzoylskupina. Takových skupin lze použít rovněž pro· ochranu aminoskupin na jiných místech 3-(acyloxymethyl) cefalosporinu a nukleofilní sloučeniny síry. Když se však má opět uvolnit aminoskupina, musí se používat snadno odštěpitelných skupin, viz McOmieova práce uvedená shora. Vhodnými snadno· odstranitelnými skupinami jsou benzyloxykarbrnyl-, p-nitrobenzoyloxykarbonyl-, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl-, terc.butoxykarbonyl-, p-methoxybenzyloxykarbonyl-, a difenylmethoxykarbonylskupina. Aminoskupina vzorce

O O

II II

R12O—C — CH— (CH2)2—CH2—C—NH—

A1 se může též chránit způsobem popsaným v belgickém patentu č. 771 694.

Pod označením „halogen“ se zde rozumí vždy fluor, chlor, brom nebo jod. Pod označením „Ci—Ci alkoxyskupina“ se rozumí methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, n-butoxyskupina apod. Pod výrazem, „alkalický kov“ se přednostně rozumí sodík, draslík a lithium.

, Jako· ilustrativní příklady skupin obecného vzorce hexanamido-, heptanamido-,

C-chlorpropianamido-,

3- chlorbutyramido-,

4- fluorbutyramido-,

5- chlorvaleramido-, kyanacetamido-,

2- kyanprcpl·onamidc-(

3- kyanpropionamido-,

4- kyanpropionamido-, hydroxyacetamido-,

2- hydroxypropionamido-,

3- hydroxybutyram.ido-, p-nitrobenzyloxykarbonylamino-, terc.butcxykarbcnylam.inc-( (2.2,2--richlcrethcxy)karbonylammc-,

5- (2,5-dichlorbenzamido) -5-karboxyvaleramido-,

5-acatamid'O-5-karb'0xyvelarainido-,

5-methoxykacbonyl-5- (2,4-dichlor benzamido) valeramido-,

5-Il-butoxykarbonyl-5- (2,4-dichlorbenzam!dc) valeramido-,

5-kacboxy-5- (2,4-dic hlorbenzamido) valeramido-,

5-.-p-c01oenenzamido)-5-kacboxyvaleramido-,

5-proclonamido-5-karboxyvalcramido-,

5-(3-chlcгpropionamidO')-5-kaгboxyvaleramido-,

5-eenzamiCo-5-karboxyveleramido-, S-oxo-S-karboxyvelaramčdo- a

4- karboxybutyramidoskupinu.

Jako· ilustrativní příklady skupin obecného vzorce

O

R3—C—NH— kde

R3 představuje skupinu vzorce

O

R3—C—NH— kde

R3 představuje některý ze zbytků (1) až (12), lze uvést formamido-, acetamido-, propionamido-, butyramido-, α-methylpropionamido-, valeramido-, α-methylbutyramido-, trimethylacetamido-, kde m je číslo 0, lze uvést fenylacetamido-,

2- (p-mateylleny íya cetamido-,

2- (θπ\11 a c^^eta^^o

2- (p-isopIopyllenylla ci^I^e^^cIoo

2- (o-mateylleeyllacetamidoc

2- (p-chlc)rienylla cetamidOo

2- (p-bbo mf eeylýa cetamidOi,

2- (2,2(4ioh-hrCrnylla cetamido-i

2- (m-brornfenylja cetamido-,

2- (p---uorieeyllacetamidoc

2- (o-C-uorCeeyllacetamido-i

2- (3,3(4-hhdrΌoyfeeyllacetamido-,

2- (p-hhdroxyf enylja aetamido-,

2- (m-hydroxyfenyl) acetamido-,

2-(2,6-dimethxyyfenyl) acetamido-,

2- (m-methyyyfenyl ]acetarnido-,.

2- (p-isopropoxyf enyl].acetamido-,

2-(m-ethyxyfenyl]acetarnido-,

2- (p-methyχyfenyl]acetamidoχ

2- [ 3,3-di'methy-yf enyl ]acetamido-,

2- (p-ierc.butyxyfenyl ]acetamido-,

2- (p-ocetarn-omethylfenyl ]a cetanedo-,

2- [ p -(tetc.butnxykacbuxylaminomethyl ] ítnyl] cettcmidx-,

2- [ o- - terc.bbtxyykarbxnylymieemethyl] ftnyl] сеп1аш10х-,

2- [ m-butoxyfenyl ]acelamido-, 2- ( 3-ch1cx-4-methylfennl) acetarnidosktolnt.

Jakx ořík-cdy sktoln v oříocOě, žt ш = 1 c Z ořtdstcvtjt —0—, -zt uvést tytx sktoiny:

ftnχyyneetnшiOx-,

2- (p-methylfenn-yfacetamido-,

2- (m-ethylfennxyla cetamido-,

2- (p-řscpor x-lfenyxy facetamidd-,.

2- (x-me.thylfennxyfa cetamido-,

2- (p-ceix--e ny-y] a netamido-,

2- (p-brxmfeenxy] a cetacedo-,

2- (2,4-diceio-rennxy] a cetamido-,

2- (m-brxpf ennxy] a cetamido-,

2- (o-í-t·—^'^) 'ceetc-idx-,

2- (p-í-uxríenxyy) ceetc—ldx-,

2- (2,6-diшetУ-yyftnχyy ] ceetcmiO--,

2- (ш-eth-yyf tn-yy ) nettnшidx-,

2- (.o-шttУχyyftnχyy) nettnшiOx-,

2- (3,4-diшetУ-yyftnχyy) 'ceetc—ΊΟχ-,

2- (o-tere.bttyyyí пп-уу ] centc-ld--,

2- ('·--Uttpyyfen-yy ] ceetcmiOp-,

2- (3-eУ-xr-4-шetУy-ftnχyy ] ceetcmiO--,

2- (3-hy Orxxy-4-ieetby-f tnxxy) дееи-Ш--,

2- (x-ehl-rfen-xy) α^^-ΊΟ--,

2- (3-hydr -yy-4--etyy-f пп-уу ] centc-id--,

2- (x-ey--rftnpyy) aeetc-lO--,

2- (o-ls-or -oxyyítnyyy) neetn—idx-,

2- ( -- (neeac—1d-—etУyl ]ftn-yy ] ceetc-ld-- c

2- [ -- (tere.UttχyyknrU-ny-n—1n-—etУy- ] fen-yy ] ^η^-ΙΟ^υοΙπυ.

Když ve sh-rc uvedené- vz-rel - = 1 c Z znc—ená —S—, -ze jckx i-ustrctivní ořík-cdy uvést tyt- sktolny:

2- (feny lthix] ceeta—1d--,

2- (o-- ethy-f eny -thix] cettc-id--,

2- (--ethy-f епу-thi- ] ceetcmlOx-, 2-(o-isporxoylfenylthip) centc-ldy-, 2- (---ethylf enylthly) neetn—1d--,

2- (o-ehlxrf eny-thl-· ] ceetcmidx-,

2- (o-Ur--f enylthip) neetn—id--,

2-(!2,4-dieh-'-rf eny-thl- ] centcmiOx-,

2- ('--Ur—f eny-thix ] ceetcmiO--,

2- (o-f-t-rf enylthlx ] ceetcmidx-,

2- (---f-t-rf eny-thl-·) ceetcmlOx-,

2- (3,4-díhydr -yyf enylthix) -ceetc—lOx-,

2- (o-hyOr-yyf enylthip) ceetc-lO--,

2- (--hydr -yyfenyltyip) neetcш10p-,

2- (2,6-dime lli.oxy f eny ltH io) centc-iO--,

2- (m-eth-yyf eny-thip) 'ceetcmiO--,

2- (o-m«t tH t-xy feny llthio) ceetcmiO--,

2- (3,4-di—ethy -f enylthip) ceetcmiO--,

2- (o-tere.Uut-yyf enylthip) ceetc—lOx-,

2- (—-Utt-yyf eny-thi-) centc-ld--,

2- (3-ehl-r-4-methyllenyllhlx) ceetcmiO--,

2- (3,4-dimethy-f enylthix·) ceetcmidx-,

2- (3,4-0ieh--rf enylthip) ceetcmiO--,

2- (2,5-dichlcrfeny lthio) ceetcmid--, 2-('34ltpr-4-ehlprf eny-thl-) ceetcmiO--, 2- (3-ehlxr-4-í ltxríeny -thl- j ceetc—10--, 2- (2,6-Oif -t-rfeny -thl-) ceetc—iOx-,

2- (ш-f-t-rf enylthip) ceetc—10--,

2-(--( ceetcmiOomethyl) feny -thi- ] cettc-10-- c

2- ( o- [tere.Utt-yykcrbonylaminOmethyl) íeny-thix ] ceetnmi0-sktoint.

Když R3 oře0stnvtje sktoint P—CH—, -ze

Q jckx iltstrctivní sktoiny -beenéh- vzxree

O

II

R3—C—NH— tvést -anOelcmiO-sktoint c její O-fxr—ylc O-acetylderiváty, 2-kcгboxy-24enylneetnm1Oxskuo1nu, 2-st-fx-24eny-ceetc—iOxsktolnt, ehráněn-t 2-cminx-24eny1neetcшi0-sktolnt, ve které je ehráněn-t nm1nxskto1n-t ncoříklcd, kcrU-ny-c-in--, tnre.btt-yyknrU-ny1n—inp-, ar1eУ1X'retУ-yykcrbxny-c—in-- neb- o-nitr-Uenzy--yykcrU-nylc—in-sktolnc, a 2-[cey-am1n-)-2-feny1nettam10'-sktolnt. Pctří sem r-vněž 2-stbstitt-vcné

2- tyienylceetcmiO·-- - c 3-thieny-ceetc—idxsktolny, ve kterýeh je feny-sktoinc nchrczenc 2-thienyl-vý— neb- 3-tyienyl-vý- krthem.

Jckx iltstrdtlvní oříklcdy těeht- aeetcmi0-sktoln lze tvést:

-andelcmlOx-, O-—etУy-mcnde-n—iO--, o-hy0r-xymcn0e-c—10x-, —-УуОг-уу—andelc—iO--, 0-methχyyшcn0e1n—i0--, ш-brxmшanOe-c—id--, o-eh-yrmcnOtlcmiOp-,

3- —etyyl-44-t-rmcn0e-cm1d--, x-íltyrmcnde-c—iO--, 0-f1txrшcnde1nшi0--, O-1s-or-OУ1—nnde-cm1Ox-,

3.4- 01—etУy1-O4xr—y-—cn0e-nm10--, 0-eУ1-r--4-rшy-mnn0t-am10x-, —-is-or-o-УУ-O4-rmyl—nnde1cш1d--, —^γχ—-04χγ myl mandelc—iOx-,

O-form yl—ande1c—id--,

3.4- dlmeth-yy-O-íxrmyl—cnOelcmidx-, O-acetylmcnOelcmlOx-, 0-Уydr-yy-O-acety-mcndn-nm10p-, o- [neetaшiO-methyl) -^01^-10--, o-lyOr-yy-O-f-r—yl—anOelc—lOx-,

2-hydrxyy-2- ) ceetcmidy-,

2-hyOrpyy-2- (3-th i eny 1) ceetc—idx-,

2-formyloxy-2- (2-thienyl Jacetamido-,

2-acetoxy-2- (2-thienyl) acetamido-,

2-formyloxy-2- (3-thienyl) acetamido-,

2-acetoxy-2- (3-thienyl) acetamido-,

2- (terc.butoxykarbonyl) -2-fenylacetamido-,

2- (2,2,2,-trichlorethoxykarbonyl ) -2- (p-methylfenyl ) acetamido-,

2- (benzyl oxykar bonyl) -2- (p-hydroxyfenyl Jacetamido-,

2- [ terc.butoxykarbonyl) -2- (p-hydroxyfenyl) acetamido-,

2- (p-nitr obenzyloxykarbony 1 )-2-( m-hy droxyf enyl) acetamido-,

2- (p-methoxybenzy loxykarbonyl) -2- (p-methoxyf eny 1) acetamido-,

2- (difenylmethoxykarbonyl) -2- (m-bromfenyl)acetamido-,

2- (terc.butoxykarbonyl)-2- (p-chlorf enylacetamido-,

2- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl) -2- (3-methyl-4-f luorfenyl Jacetamido-,

2- (benzyloxykar bonyl ] -2- (o-f luorfenyl) acetamido-,

2- (p-nitrobenzyloxykarbonyl )-2- (p-f luorfenyl] acetamido-,

2- (p-methoxybenzy loxykarbonyl )-2-( p-isopropylfenyl Jacetamido-,

2- (terc.butoxykarbonyl) -2- (3,4-dimethylfenyljacetamido-,

2- (terc.butoxykarbonyl )-2-( m-isopropoxyfenyl) acetamido-,

2- (difenylmethoxykarbonyl) -2- (3,4-dimethoxyfenyl Jacetamido-,

2- (terc.butoxykarbonyl J-2- [ p- (2,5-dichlorbenzamidomethyl Jfenyl ] acetamido-,

2-(terc.butoxykarbonyl J-2-(2-thienyl Jacetamido-,

2- (terc.butoxykarbonyl )-2-( 3-thienyl) acetamido-,

2-(natriumoxysulfonyl)-2-fenylacetamido-,

2- (natriumoxysulf onyl )-2-( p-methylfenyl Jacetamido-,

2-kaliumoxysulf onyl J-2- (p-hydroxyfenyl Jacetamido-,

2- (lithiumoxysulfonyl) -2- (m-hydroxyfenyl Jacetamido-,

2- (natriumoxysulfonyl) -2- (p-methoxyfenyl Jacetamido-,

2- (natriumoxysulfonyl )-2-( m-bromfenyl Jacetamido-,

2- (natriumoxysulfonyl) -2- (p-chlorfenyl Jacetamido-,

2- (natriumoxysulfonyl ) -2- (3-methy 1-4-f luorfenyl j acetamido-,

2- (natriumoxysulfonyl) -2- (o-f luorfenyl) acetamido-,

2- (natriumoxysulfonyl) -2- (p-fluorf eny 1)acetamido-,

2- (natriumoxysulfonyl )-2-( p-acetamidomethylfenyl) acetamido-,

2- (natriumoxysulfonyl ] -2- (p-isopropylfenyl Jacetamido-,

2- (natriumoxysulfonyl) -2- [ 3,4-dimethylfenyl Jacetamido-,

2- (natriumoxysulfonyl) -2- (m-isopropoxyfenyl Jacetamido-,

2-(natriumoxysulfonyl J-2-(3,4-dlmethoxyfenyl Jacetamido-,

2- (natriumoxysulfonyl) -2- (2-thienyl) acetamido-,

2- (kaliumoxysulf ony 1 )-2-( 3-thienyl ] acetamido-,

2- (p-nitrobenzyloxykarbony lamino) -2-fenylacetamido-,

2- (terc.butoxykar bonylamino J -2- (2-thienyl) acetamido-,

2- (benzyloxykar bonylamino )-2-( m-hydroxyf enyl jacetamido-,

2- (terc.butoxykar bonylamino) -2- (p-hydroxyf enyl) acetamido-,

2-ureido-2-fenylacetamido-,

2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido-,

2- (3-guanyl-l-ureido) -2-fenylacetamido-,

2- (3-methylaminokarbonyl-l-ureido) -2-fenylacetamido-,

2- (3-dimethylaminokarbonyl-3-methyl-l-ureido) -2-fenylacetamido-,

2- [ N- (lmidazolidin-2-on-l-ylkarbonyl )amino]-2-fenylacetamido-,

2- [ N- (3-methy limidazolidin-2-on-l-ylkarbonyl) amino ] -2-fenylacetamido-,

2- [ N- (hexahydropyrimidin-2-on-l-ylkarbonyl) amino ] -2-fenylacetamido-, 2-[N-(3-methylhexahydropyrimidin-2-on-1-y lkar bonyl) amino)-2-fenylacetamido-, 2-[N-(3-methansulfonylhexahydropyrimidin-2-on-l-ylkarbonyl) amino ]-2-fenylacetamido-,

2- (3-di-n-propylaminokarbonyl-l-ureido) -2-fenylacetamido-,

2-[ (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonylamino ] -2-fenylacetamido-,

2-(3-( methylsulfonyl )-2-oxo-l-imidazolidinyl) karbonylamino ] -2-f enylacetamido-,

2-(2-oxo-4-imidazolin-l-yl) karbonylamino ) -2-fenylacetamido-,

2-[ (4-oxo-4H-thiopyran-3-yl)karbonylamino)-2-f enylacetamido-,

2- [ 3-methyl-3- (methy lkarbamoyl)ureido]-2-fenylacetamido-,

2-[3-methy 1-3- (cinnamoylureido) ] -2-fenylacetamido-,

2- [ 3-methyl-3- (akryloylureido) ]-2-fenylacetamido-,

2- [ (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl) karbonylamino ] -2-thienylacetamido-,

2-[ (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonylamino] -2- (p-hydroxyfenyl) acetamido-,

2- [ (4-ethy 1-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonylamino]-2-fenylacetamido-,

2-[ (2-oxoimidazolidin-l-yl)karbonylamino]-3-thienylacetamido- a 2-[‘(2-oxo-3-/methylsulfonyl/-4-imidazolin-1-yl) karbonylamino ]-2-(p-hydroxyfenyl) acetamidoskupinu.

Jako ilustrativní příklady skupin obecného vzorce

O

II

R3—C—NH—

1β kde

R³ představuje skupinu (15), lze uvést:

2- (hydroxyimino) -2-f enylacetamido-,

2- (methoxyimino) -2-f enylacetamido-,

2- (acetoxyímlno)-2-f enylacetamido-,

2- (hydroxyimino )-2-( 2-thienyl Jacetamido-,

2- (hydroxyimino )-2-( 2-f uryl) acetamido-,

2- (methoxyimino )-2-( 3-thieny 1) acetamido-,

2- (methoxyimino) -2- (2-f ur у 1) acetamido-,

2- (methoxyimino) -2- (p-hydr oxyfenyl) acetamido-,

2- (hydroxyimino) -2- [ 2- (2,2,2-trichlorethoxykarbonylamino) -4-thiazolyl ] acetamidoskuplnu, tautomerní s 2-(hydroxyímino)-2-[2-(2,2,2-trichlorethoxykarbonylimino) -4-thiazolin-4-yl]acetamidoskupinou,

2- (methoxyimino) -2- [ 2- (p-nitrobenzy 1oxykarbonylamino) -4-thiazolyl ] acetamidoskupinu tautomerní s 2-(methoxyimino ) -2- [ 2- (p-nitr obenzyloxykarbonylimino) -4-thiazolin-4-yl ] acetamidoskupinou a

2- (methoxyimino) -2- (4-chlorf eny 1) acetamidoskupinu.

Jako ilustrativní příklady skupin obecného vzorce

O II R³—C—NH— kde

R³ představuje skupinu (16) lze uvést:

2- (trif luormethy lthio) acetamido-,

2- (methylsulfonyl) acetamido-,

2-(kyanmethy lthio) acetamido-,

2- (azidomethylthio) acetamido-,

2- (ethylsulf onyl) acetamido-,

2- (2,2,2-trif luorethylthio) acetamido-,

2- (methylsulfinyl) acetamido a

2- (kyanmethylsulf inyl) acetamidoskupinu.

Jako ilustrativní příklady skupin obecného vzorce

O

II

R³—C—NH— ve shora uvedené definici substituentů, kde

R³ představuje skupinu Y—CHz— lze uvést tyto skupiny:

2- (2-thlenyl) acetamido-,

2- (3-thienyl) acetamido-,

2- (2-f uryl) acetamido-,

2- (2-oxazolyl) acetamido-,

2-(2-thiazolyl) acetamido-,

2- (1-tetrazolyl Jacetamido-,

2-(1-benzotriazolyl) acetamido-,

2-(2-oxazoly lthio jacetamido-,

2- (2-thiazoly lthio) acetamido-,

2- (l,2,3-triazol-5-ylthio) acetamido-,

2- (l,3,4-triazol-2-yl-thio) acetamido-, (l,3,4-thiadiazol-2-ylthio Jacetamido-, 2-(5-/chráněná amino/-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio Jacetamido-,

2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)acetamido-,

2-(l,2,4-thiadiazol-5-ylthio Jacetamido-, '

2- (3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-y lthio) acetamido-,

2- (l,2,5-thiadiazol-3-ylthio) acetamido-,

2-( l,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetamido-, »

2- (5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthio) acetamido-,

2- (l-methyl-5-tetrazolylthio Jacetamido-,

2- (pyridylthio) acetamido-,

2-(4-kyan-l,2,3-triazol-l-yl Jacetamido-,

2- (3-kyan-l,2,4-triazol-l-yl) acetamidoskupinu a

2- (2-/chráněná amino/-4-thiazolyl) acetamidoskupinu [tautomerní s 2-(2-imlno-4-thiazolin-4-yl Jacetamidoskupinou ].

Mnohé z cefalosporanových kyselin používaných pří způsobu podle vynálezu, jako výchozí látky, jsou známé sloučeniny a všechny se připravují o sobě známými způsoby. Jako literaturu lze uvést publikaci „Cephalosporins and Peniclllins, Chemistry and Biology“, vyd. Edwin H. Flynn (Academie Press, New York, 1972), viz zejména kapitoly 3, 4 a 15, a citace uvedené v těchto kapitolách a rovněž US patent č. 3 914157 a jihoafrický patent č. 71/3229.

Přednostními nukleofilními sloučeninami síry obecného vzorce III jsou zejména ty sloučeniny, ve kterých R¹³ představuje zbytek vzorce

Výhodnými pětičlennými heteroaromatickými kruhy tohoto vzorce jsou kruhy:

pyrrolu, oxazolu, isoxazolu, thiazolu, isothiazolu, pyrazolu, imidazolu,

1.2.3- oxadiazolu,

1.2.4- oxadiazolu,

1.2.5- oxadiazolu,

1,3,4-oxadiazolu,

1.2.3- thiadiazolu,

1.2.4- thíadlazolu,

1.2.5- thiadiazolu,

1,3,4-thiadiazolu,

1.2.3- triazolu,

1.2.4- triazolu, oxatriazolu a tetrazolu.

Vhodnými šestičlennými kruhy jsou kruhy:

pyridinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu,

1.2.3- triazinu,

1.2.4- triazinu,

1.3.5- triazinu,

1.2.3.4- tetrazinu a

1.2.4.5- tetrazinu.

Určité heteroarylthioly, stejně tak jako určité alkylthioly a fenylthioly obecného vzorce III ve skutečnosti existují jako thiony nebo jako tautomerní směsi thiolů a thionů. Jako příklad lze uvést 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol, který existuje ve formě tautomeru:

H

N — N

Reakce podle vynálezu však probíhá s uvedenými třídami nukleofilních sloučenin síry bez ohledu na to, zda je reakční složka v thiolové nebo v thionové formě. Proto do rozsahu tohoto vynálezu spadá jak provádění reakce za použití thiolů, tak thiol-thionových tautomeru shora definovaných reakčních činidel.

Heteroarylthioly mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované jedním nebo více substituenty. Totožnost substituentů nemá obvykle rozhodující význam. Aby se dosáhlo nejlepších výsledků, měla by být každá primární nebo sekundární aminoskupina chráněna. U těch sloučenin, ve kterých heteroarylthiol obsahuje více než jednu thiolovou skupinu, má být ta thiolová skupina, která se nemá zúčastňovat reakce, chráněna. Způsoby chránění thiolů jsou dobře známé a jsou popsány například ve shora uvedené McOmieho publikaci. Za předpokladu, že jsou takové skupiny chráněny, probíhá reakce bez ohledu na totožnost substituentu.

Přednostně je vhodné se vyhýbat příliš objemným substituentům, obvykle se dává přednost substituci, jejíž celková molekulová hmotnost nepřesahuje hodnotu asi 500. Nejobvyklejší substituované heteroaromatické kruhy jsou substituovány tak, že celková molekulová hmotnost substituentů je nižší než asi 250.

Vhodnými substituenty jsou Ci—C4 alkyl-, Ca— C4 alkenyl-, Ca—C4 alkinyl-, Cs—Сб cykloalkyl-, benzyl-, fenethylskupiny, arylskupiny, jako jsou fenylskupina a substituované fenylskupiny definované shora, halogeny, skupiny —CF3, =0, —OH, chráněné aminomethyl- nebo Ci—C4 alkylaminomethylskupiny, skupina —CHaSO3-alkalický kov, skupiny —CHaCOOH, —CH2COOA² nebo — (CHa)aN(CH3)a.

Jako reprezentativní nukleofilní sloučeniny síry obecného vzorce III lze uvést tyto látky:

Thiomočoviny:

alkylthiomočovina, N,N‘-di-n-butylthiomočovina, N,N‘-di-terc.butylthiomočovina, N,N‘-dicyklohexylthiomočovina, N,N‘-diisopropylthiomočovina, N,N‘-dimethylthiomočovina, N-methylthiomočovina, N,N,N‘,N‘-tetraethylthiomočovina, N,N,N‘,N‘-tetramethylthiO'močovina, thiomočovina, >

N-fenylthiomočovina, N,N‘-difenylthiomočovina, Ν,Ν-dimethylthiomočovina, Thiobenzoová kyselina,

Alkylthioly:

methanthiol, ethanthiol, 1- nebo 2-propanthiol,

1- nebo 2-butanthiol,

2- methyl-l-propanthiol.

Benzenthioly:

benzenthiol,

4-brom-3-methylbenzenthiol, p-brombenzenthiol, p-chlorbenzenthiol,

2,5-dichlorbenzenthiol,

3,4-dichlorbenzenthiol, 4-fluorbenzenthiol, m-methoxybenzenthiol, p-methoxy benzenthiol, p-nitrobenzenthiol, p-methylbenzenthiol.

Heteroarylthioly:

2- pyrrolthiol,

3- pyrazolthiol, 2-methyl-3-pyrazolthiol, 2-methyl-4-imidazolthlol,

O S 11 5

2- imidazolthiol,

4-oxazolthiol,

3- isoxazolthiol,

2- thiazolthiol,

3- isothiazolthiol, l-methyl-l,2,3-triazol-5-thiol,

1- benzyl-l,2,3-triazol-4-thiol,

2- methyl-l,2,3-triazol-4-thiol,

3,5-dimethyl-l,2,3-triazol-4-thiol,

1.2.4- triazol-3-thiol,

4- methyl-l,2,4-triazol-5-thiol,

3- methyl-l,2,4-triazol-5-thiol,

3.4- dimethyl-l,2,4-triazol-5-thiol, 2-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol,

2- benzyl-l,2,4-trlazol-5-thiol,

4- methyl-3- (trifluor methyl ] -1,2,4-triazol-5-thiol,

3- karbamoyl-4-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol,

3-(karboxymethyl) -4-methyl-l,2,4-

-trlazol-5-thiol,

3- (ethoxy kar bonylmethyl) -4-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol, chráněná 3-amino-4-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol,

3-hydroxy-4-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol,

5- methyl-l,2,3-oxadiazol-4-thiol,

1.2.4- oxadiazol-3-thiol, 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-thiol,

3-Ίηβ№γ1-1,2,5-οχβάίβζο1-4-ί1ι1ο1,

2- methyl-l,3,4-oxadiazol-5-thiol,

3- methyl-l,2,4-thladiazol-5-thiol,

1.3.4- thiadiazol-5-thiol,

2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol,

2- (N-methylacetamido)-1,3,4-thia- diazol-5-thiol,

5-tetrazolthiol, l-methyltetrazol-5-thiol, l-benzyltetrazol-5-thlol,

1- (karboxymethyl) tetrazol-5-thiol,

1- [ (natriumoxysulfonyl) methyl ] tetrazol-

-5-thiol,

1- (2-dlmethylaminoethyl) tetrazol-

-5-thiol,

1.2.3.4- oxatriazol-5-thiol,

2- pyridinthiol,

2- pyridinthiol, 1-oxid,

3- pyridazinthiol,

2-pyrlmldlnthiol,

2-pyrazinthlol,

1.2.3- triazin-4-thiol,

1.2.4- triazin-3-thiol,

4.5- dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-

-l,2,4-triazln-3-thiol,

1.3.5- triazin-2-thiol,

1.2.4.5- tetrazin-3-thiol,

2-benzimidazolthlol,

2-benzothiazolthiol,

2-benzooxazolthiol, tetrazolo (1,5-b) pyridazln-6-thiol.

Většina nukleofilních sloučenin síry, používaných při způsobu podle vynálezu, jsou známé sloučeniny a všechny lze připravit známými způsoby. V souvislosti s heteroarylthloly se upozorňuje na četné svazky publikace „Heterocyclic Gompounds“, kterou rediguje Robert C. Elderfield (John Wiley and Sons, lne., N. Y. J, a na různé svazky, týkající se konkrétních heterocyklických systémů, které vycházejí v sérii „The Chemistry of Heterocyclic Compounds,“ redigované Weíssbergerem a dalšími (John Wiley and Sons., N. Y.j.

Při způsobu podle vynálezu má rozhodující význam, provádění reakce v organickém rozpouštědle. Totožnost rozpouštědla už však rozhodující význam nemá, poněvadž bylo prokázáno, že lze úspěšně použít velkého počtu různých organických rozpouštědel. Obecně lze jako vhodná rozpouštědla uvést rozpouštědla spadající do těchto tříd: uhlovodíky, jak alifatické, tak aromatické, alkoholy, amidy, ethery, ketony, karboxylové kyseliny, estery karboxylových kyselin, halogenované uhlovodíky, nitrosloučeniny, nitrlly a thioethery. Poněvadž některé nukleofilní sloučeniny síry jsou kapalné, lze v tomto případě použít přebytku takových sloučenin rovněž jako rozpouštědel.

Rozpouštědlo má být inertní v tom smyslu, že nemá podléhat konkurenční reakci ani s jednou z reakčních složek.

Jako konkrétní rozpouštědla, která jsou vhodná pro provádění předloženého vynálezu lze uvést: pentan, cyklopentan, hexan, heptan, oktan, benzen, toluen, o-, m- nebo p-xylen, kumen, mesitylen, p-cymen, 1-penten, diethylether, butylethylether, diamylether, benzylethylether, aceton, methylethylketon, 2-butanon, 3-pentanon, methylisobutylketon, cyklohexanon, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu máselnou, kyselinu isomáselnou, kyselinu valerovou, methylacetát, ethylacetát, propylacetát, isopropylacetát, ethylpropionát, butylacetát, isobutylacetát, sek.butylacetát, amylacetát, isoamylacetát, ethylisovalerát, methylbenzoát, benzylacetát, methylbutyrát, diethylkarbonát, dimethylmaleát, diethyloxalát, ethylenglykoldiacetát, diethylmalonát, fluorbenzen, chlorbenzen, brombenzen, o-, m- nebo p-fluortoluen, o-, m- nebo p-chlortoluen, o-, m- nebo p-bromtoluen, 2-chlorethan, 1 nebo 2-chlorpropan, 1- nebo 2-chlorbutan, l-chlor-2-methylpropan, 1, 2 nebo 3-chlorpentan, 1-chlornaftalen, methylenchlorid, chloroform, tetrachlorměthan,

1,1-dichlorethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, 1,1,2-trichlorethan, 1,1,2,2-tetrachlorethan, o-, m- nebo p-dichlorbenzen, nitromethan, nitroethan, 1- nebo 2-nitropropan, nitrobenzen, acetonitril, propionitril, butyronitril, isobutyronitril, valeronitril, benzonitril, fenylacetonitrll a thiofen.

Přednostními rozpouštědly jsou tato rozpouštědla:

Uhlovodíky:

benzen, toluen, o-, m- nebo p-xylen, kumen, mesitylen.

Halogenované uhlovodíky:

chlorethan,

1- nebo 2-chlorpropan,

1- nebo 2-chlorbutan, isobutylchlorid, 1-, 2- nebo 3-chlorpentan, methylenchlorid, * chloroform,

1.2- dichlorethan, tetrachlormethan, 1,1,1-trichlorethan, ♦ 1,1,2-trichlorethan,

1.1.2.2- tetrachlorethan, fluorbenzen, chlor benzen, brombenzen, o-, m- nebo p-fluortoluen, o-, m- nebo p-chlortoluen, o-, m- nebo p-bromtoluen, o-, m- nebo p-dichlorbenzen.

Kyseliny:

kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina isomáselná, kyselina valerová.

Estery:

methylacetát, ethylenglykoldiacetát, ethylacetát, propylacetát, isopropylacetát, butylacetát, isobutylacetát, sek.butylacetát, pentylacetát, ethylpropionát, methylbutyrát, n-butylformiát, propylenkarbonát, ethylenkarbonát.

Nitrosloučeniny:

nitrobenzen, nitromethan, nitroethan, , nitropropan.

Nitrily:

acetonitrll, propionitril, butyronitril, isobutyronitril, valeronitril, benzonitril, fenylacetonitril.

Ketony: methylisobutylketon, methylethylketon.

Obzvláště vhodnými rozpouštědly jsou acetonitril, 1,2-dichlorethan, methylenchlorid, propionitril, nitromethan, nitroethan, kyselina octová, isopropylacetát, butylacetát a methylisobutylketon.

3-(Acyloxymethyl]cefalosporin obecného vzorce II je definován jako kyselina. Má se za to, že je to kyselina, která se zúčastňuje reakce, poněvadž soli cefalosporinu obecně nejsou rozpustné v organických rozpouštědlech. Výjimkou je rozpustnost solí cefalosporinu v karboxylových kyselinách, jako rozpouštědlech, jako v kyselině octové. Reakce podle vynálezu se tedy může provádět tak, že se sůl 3-(асуloxymethyl) cefalosporinu, jako sůl s kovem rozpustí v karboxylové kyselině, jako rozpouštědle.

Bez ohledu na totožnost rozpouštědla je zapotřebí, aby se způsob podle vynálezu prováděl za v podstatě bezvodých podmínek. Reakční směs má obecně obsahovat méně než 5 % vody a přednostně méně než 1 o/o vody, ještě výhodnější je, když je množství vody nižší než 0,5 %. V případě, že obchodní reakční složky a rozpouštědla nejsou dostatečně suchá, může se z nich voda odstranit známými způsoby, jako je azeotropická destilace a sušení sušidly, jako je kysličník hlinitý, silikagel, bezvodý síran vápenatý apod.

Reakce podle vynálezu probíhá v širokém rozmezí teplot. Obvykle se může pracovat při reakční teplotě 50 až 140 °C, ale lepších výsledků se obvykle dosáhne při teplotě 70 až 120 °C. Reakce se může provádět za zvýšených tlaků, ale nedosáhne se tím žádných výhod. Pro jednoduchost se proto dává přednost tlaku atmosferickému.

Množství reakčních činidel nemá rozhodující význam. Obvykle se dává přednost použití přebytku nukleofilní sloučeniny síry, jako 1,0 až 5,0 molárních ekvivalentů nukleofilní sloučeniny síry na jeden molární ekvivalent 3-( асу loxymethyl Jcefalosporinové reakční složky.

Způsob podle vynálezu se obzvláště hodí pro zavádění následujících 3-heteroarylthioskupin do cefalosporinu:

5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-, l-karboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio-, 4-methyl-6-hydroxy-5-oxo-l,2,4-triazin-3-ylthio-,

1- methyl-l,3,4-triazol-2-ylthio-,

2- methyl-l,3,4-triazol-5-ylthio-,

1.2- dimethyl-l,3,4-triazol-5-ylthio-,

3- methyl-l,3,4-triazol-5-ylthio-,

2.3- dimethyl-l,3,4-triazol-5-ylthio-, l-methyl-2-trifluormethyl-l,3,4-triazol-5-ylthio-, l-methyl-2-karboxamido-l,3,4-triazol-5-ylthío-, l-methyl-2-karboxymethyl-l,3,4-triazol-5-ylthio-, l-methyl-2-alkoxykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylthio-, l-methyl-2- (chráněná aminomethyl) -l,3,4-triazol-5-ylthio-,.

l-methyl-2-(chráněná amino)-l,3,4-triazol-5-ylthio-, l-methyl-2-hydroxy-l,3,4-triazol-5-ylthio-, lH-tetrazol-5-ylthio-,

1- (2-dimethylaminoethyl) -1H1- (sulfomethyl) -lH-tetrazol-5-ylthioskupiny ve formě soli s alkalickým kovem, cefamandol:

5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthio-, l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-,

3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio- a

2- (chráněná aminomethyl ] -1,3,4-thiadiazol-5-ylthioskupiny.

Z důležitých známých cefalosporinových sloučenin obecného vzorce I, které lze připravit synteticky s využitím způsobu podle vynálezu lze uvést tyto látky:

cefamandolnafát:

cefazolin:

ceftezol:

COOH cefazaflur:

O

CF^SCH^CNH

CHj

COOH

SCE-963:

X

CS-1170:

O O II Ě

NCCH^SCH^CNH-i

COOH

SQ-67 590:

N-----N

CH^H

BBS-226:

o

CH^CNH

COOH

SQ-14 359:

CH-CNH NH i

C-0

NH*.

Sloučeniny podle vynálezu, jejich deriváty zbavené chránících ' skupin a jejich farmaceutické soli jsou užitečné při potlačování infekcí u teplokrevných savců při parenterálním podávání v netoxických dávkách v rozmezí od 10 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Zpracování sloučenin, na lékové formy se provádí obvyklými postupy.

Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu ύ žádném směru neomezují.

Příklad 1

Příprava 3-{[ [l-methyl-l.H-tetrazol-5-yl)thio ] methyl}-7- [ 2- [ 2-thie nyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v acetoniirilu

7- [ 2- [ 2-Thienyl ) .acetamido ] cef alosporanová kyselina [2,2 g, 5,5 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol [1,0 g, 8,6 mmol) se přidají k 25 ml acetOIliirilu v baňce vybavené zpětným chladičem se sušící trubičkou obsahující bezvodý síran vápenatý [Drierite). Reakční směs se za míchání vaří pod zpětným chladičem a postup reakce se sleduje chromatografií v tenké. vrstvě [TLC). Po 90 minutách ' varu pod zpětným chladičem ukazuje TLC, že reakční směs obsahuje asi dvě třetiny výchozí cefalosporanové kyseliny a jednu třetinu požadovaného produktu. Po 3 hodinách varu pod zpětným chladičem ukazuje TLC, že reakční směs obsahuje asi jednu třetinu výchozí cefalosporanové kyseliny a dvě třetiny produktu. Po· 6 hodinách, kdy TLC ukazuje, že reakce je v podstatě skončena, se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nechá stát přes noc. Rozpouštědlo· se odstraní v rotační odparce. Jako zbytek se získá pěna, která se rozpustí v 10 ml ethanolu. Přikape se 1 ml dicyklohexylaminu v 10 ml ethanolu. Produkt se vysráží ve formě soli dicyklohexylaminu a tato sůl se po 15 minutách míchání odfiltruje. Izolovaný produkt se promyje 15 ml ethanolu .a pak 2 hodiny suší za vakua při 40 °C. Získá se 2,50 g produktu [76,1 '% výtěžek), teplota tání 183 až 184°C [rozklad). Produkt · se podrobí analýze NMR, IC .a TLC. Všechny tyto· analýzy jsou identické s analýzami autentického vzorku produktu .připraveného vytěsňovacím postupem ve vodném prostředí · podle dosavadního stavu · techniky.

NMR [DMSO-de) S

3,52 [m, 2, 2CHž),

3,76 [s, 2, —CH2CONH—),

3,92 [s, 3, —CH3 tetrazolu),

4.35 [s, 2, 3-CH2S),

5,00 [d, 1, Ce—H, J=5 Hz),

5,55 [q, 1, C7—H, J=5 Hz, J=9 Hz),

6,95 [d, 2, thiofenový 3- ,a 4-H, J=3 Hz),

7.35 [t, 1, thiofenový 5—H, J=3 Hz), a 8,75 [d, 1, —CH CONH—, J=9 Hz).

Příklad 2

Příprava 3-[[ [l-methyl-lH-tetrazol-S-yl)thio ] methyl}-7- [ 2- [2-thle ny i ) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v aceton^nu

7- [ 2- ^-Thienyy) acetamido ] cef alosporanová kyselina [4,0 g, 10 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol^-thiol [5,8 g, 50 mmol) se vaří pod zpětným chladičem v 50 ml suchého acetonitrilu [zpracovaného· bezvodou kyselou ionexovou pryskyřicí se sulfonovými skupinami Amberlite 15) pod suchou atmosférou po dobu 8 3/4 hodiny. Reakce se sleduje TLC a je po 8 3/4 hodinách prakticky skončena.

Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přidá k 125 ml ethanolu. Přidá se dicyklohexylamin [6 ml) v 75 ml ethanolu a produkt se vysráží ve formě soli dicyklohexylaminu. Sůl se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 4,50 g produktu [výtěžek 71,0 %). IČ, NMR a TLC jsou identické jako analýzy vzorku připraveného vytěsňováním ve vodném prostředí. NMR je rovněž identická s NMR produktu z příkladu 1.

Příklad 3

Příprava 3-{[ [l-methyl-lH-tetrazol^-yl)thio ] methyl)-7- [ 2- [ 2-th íe пу1 ) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu ' 7- [ 2- [2-’^1^í(^i^í^1 ) acetamido ] cefalosporanová kyselina [2,0 g, 5 mmol) a l-methyl-l.H-tttгazll-5-thill [1,2 g, 10 mmol) ve 25 mililitrech 1,2-dichlorethanu se vaří .pod zpětným chladičem v suché atmosféře celkem po dobu 5,5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce a k filtrátu se přidá 25 ml ethanolu a pak se přikape roztok 2 ml dicyklohexylaminu ve 25 ml ethanolu. Produkt vykrystaluje ve formě dicyklohexylaminové soli. Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, pak se sůl odfiltruje, promyje 25 ml ethanolu a vysuší za vakua při 40 °C. Získá se 2,34 g špinavě bílé pevné látky (výtěžek 73,8 %). IC a NMR jsou identické jako analýzy vzorku připraveného vytěsňováním ve vodném prostředí. NMR je rovněž identická s NMR produktu z příkladu 1.

Příklad 4

Příprava 3-([ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methylj-7-amino-3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

7-F'Ormamidocefalosporanová kyselina (3,0 g, 10 mmol] a l-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (2,4 g, 20 mmol) v 50 ml 1,2-dichlorethanu se za míchání 7 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vysráží se červená pryskyřičná pevná látka. Produkt se identifikuje odštěpením 7-formylskupiny takto:

Rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce a zbytek se rozpustí ve 25 ml methanolu a 2,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Foztok se pak zředí na 50 ml vodou a hodnota pH se z 0,9 zvýší na 3,6 přikapáním triethylaminu. Světle hnědé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se

2,10 g produktu (výtěžek 64 %). NMR je stejná jako NMR téhož produktu připraveného vytěsňováním ve vodném prostředí.

NMR (D2O, НаНСОз) δ

3,65 (q, 2, 2-CH2, J_Ab=16,5 Hz), 4,08 (s, 3, —СНз na tetrazolu), 4,16 (q, 2, 3—CHsS—, J_AB=12,5 Hz), 5,05 (d, 1, Co—H, J=5 Hz) a 5,45 (d, 1, C7-H, J=5 Hz).

Příklad 5

Příprava 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methyl}-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v isopropylacetátu

7-[ 2- (2-Thienyl) acetamido ] cefalosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 1-methyl-lH-tetraz‘Ol-5-thiol (1,2 g, 10 mmol) ve 2'5 mililitrech isopropylacetátu se za míchání vaří pod zpětným chladičem (90 °C) po dobu 23 hodin.

Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti. TLC ukazuje, že v reakční směsi zbývá určité množství výchozí cefalosporanové kyseliny. Světlá krémově zbarvená pevná látka se odfiltruje, promyje isopropylacetátem a vysuší. Získá se 1,60 g produktu (výtěžek 70,8 %). NMR potvrzuje identitu produktu a ukazuje, že obsah výchozí cefalosporanové kyseliny v reakční směsi je pod 1 %.

NMR (DMSO-de)á

3,72 (s, 2, 2—CH2J,

3,80 (s, 2, —CH2CONH—),

3,95 (s, 3, —СНз tetrazolu),

4,30 (s, 2, 3—CH2S—),

5,10 (d, 1, Сб—H, J=5 Hz),

5,70 (q, 1, C7—H, J=5 Hz, J=8 Hz),

6,92 (d, 2, thiofenový 3- a 4—H, J=3 Hz),

7,35 (t, 1, thiofenový 5—H, J=3Hz), a

8,78 (d, 1, — CH2CONH—, J=8 Hz).

Příklad 6

Příprava 3-j[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methyl)-7-[ 2- (2-thienyl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v propionitrilu

7- [ 2- (2-Thienyl) acetamido ] cef alosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,2 g, 10 mmol) se vaří pod zpětným chladičem ve 25 ml suchého propionitrilu (97 °C) až TLC ukáže úplné vymizení výchozí cefalosporanové kyseliny v reakční směsi (4,5 hodiny). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováku. Během odpařování se trochu roztoku ztratí v důsledku bouřlivého varu. Zbytek se rozpustí ve 35 ml teplého ethanolu a přidají se 2 ml dicyklohexylaminu v 10 ml ethanolu. Produkt se vysráží ve formě dicyklohexylaminové soli. Směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se sůl odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší. Získá se 1,24 g produktu (39% výtěžek, nepočítaje ztrátu produktu v rotačním Odpařováku). NMR produktu je identická s NMR produktu z příkladu 1.

Příklad 7

Příprava 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio ] methyl|-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v acetonitrilu za přídavku 3,5-dichlorfenyldihydrogenfosfátu

7-[ 2- (2-Thienyl) acetamido] cef alosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol), 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 g, 7,5 mmol) a 3,5-dichlorfenyldihydrogenfosfát (0,122 g, 0,5 mmol) se zahřívají přes noc ve 25 ml suchého acetonitrilu při 70 °C. Rozpouštědlo se pak odpaří v rotačním odpařováku na 8 až 10 ml. Produkt začíná krystalovat. Po půlhodinovém míchání se během 1/2 hodiny přikapává isopropylacetát (25 ml), čímž se vyvolá další krystalizace. Po další 1/2 hodině míchání se produkt odfiltruje, promyje isopropylacetátem a vysuší. Získá se 0,98 g produktu (výtěžek 43,4 %). NMR produktu je totožná s NMR produktu z příkladu 5.

Příklad8

Příprava 3-|[ (lH-tetrazol-5-yl)thio]methyl|-7-[ 2-(2-thienyl) acetamido ]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v kyselině octové

7-[2-(2-Thienyl)acetamido]cefalosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thlol (0,87 g, 7,5 mmol) se přidají к ledové kyselině octové (25 ml). Reakční směs se zahřeje na 60 °C a udržuje 1 hodinu při této teplotě. TLC se zjistí jen stopy produktu. Reakční směs se zahřeje na 80 °C a udržuje při této teplotě 5 hodin. Pak se nechá směs stát přes noc, produkt se odfiltruje, promyje kyselinou octovou a vysuší. Získá se 0,71 g produktu (výtěžek 31 %). NMR produktu je identická s NMR produktu z příkladu 5.

Příklad 9

Příprava 3-([ (4,5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl*-7- [2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové 'kyseliny v acetonitrilu

7- [ 2- (2-Thienyl) acetamido ] cef alosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 4,5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-thiol (1,2 g, 7,5 mmol) se přidají к 25 ml suchého acetonitrilu v reakční baňce ponořené do olejové lázně zahřívané na 84 až 85 ^QC. Baňka je vybavena zpětným chladičem se sušící trubičkou, obsahující bezvodý síran vápenatý (Drierite). Reakční směs se udržuje za pomalého míchání magnetickým míchadlem 16 hodin za těchto podmínek.

Produkt vykrystaluje z horkého roztoku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje, promyje acetonitrilem, acetonem a za vakua se odpaří. Získá se

1,81 g produktu (výtěžek 72,6 %). Produkt má formu špinavě bílých krystalů o teplotě tání 161 °C (rozklad).

Během stání se z filtrátu usadí druhá frakce krystalů. Tato frakce se odfiltruje, promyje acetonitrilem a vysuší. Získá se 0,26 g produktu (výtěžek 10,5 %). Rovněž tento produkt má teplotu tání 161 °C (rozklad).

Celkový výtěžek je tedy 83,1 %.

Příklad 10

Příprava 3-{[ (5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) thio ] methylj-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2dichlorethanu

7-(2-( 2-Thieny 1) acetamido ] cef alosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-thiol (0,87 g, 7,5 mmol) ve 25 ml 1,2-dichlorethanu se umístí v baňce vybavené magnetickou míchací tyčinkou a zpětným chladičem se sušící trubičkou naplněnou bezvodým síranem vápenatým (Drierite). Baňka se ponoří do olejové lázně a zahřívá se na 84 až 85 °C po dobu 8 hodin a pak se na dva dny uloží v lednici.

Vykrystalovaná část produktu se odfiltruje, promyje 1,2-dichlorethanem. a vysuší. (1,10 g, výtěžek 48,7 %.) Tento produkt se rozpustí v acetonu a roztok se přefiltruje, aby se oddělily všechny nerozpustné látky. Pak se příkape 75 ml delonizované vody, produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,61 g produktu o teplotě tání > 114 °C (rozklad).

Odpařením rozpouštědla z filtrátu se získá 0,23 g směsi produktu a obou výchozích látek.

Příklad 11

Příprava 3-{[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio ] methylj-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

7- [ 2.- (2-Thieny 1) acetamido ] cef alosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 g, 7,5 mmol) se přidají к 25 ml suchého nitromethanu v baňce. Baňka se ponoří do olejové lázně o teplotě 100 až 101 °C na dobu 4,5 hodiny a pak se ochladí na teplotu místnosti. TLC ukazuje, že je reakce skončena.

Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováku a zbytek se rozpustí v 75 ml teplého ethylacetátu. Roztok se přefiltruje, aby se odstranilo malé množství nerozpustných látek a pak extrahuje dvěma 25ml dávkami 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené extrakty se překryjí 50 ml ethylacetátu a okyselí na pH asi 1,0 70% vodnou kyselinou methansulfonovou. Ethylacetátová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 25 ml ethylacetátu. Ethylacetátové vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují na 25 ml v rotačním odpařováku. Příkape se 50 ml diethyletheru, což má za následek vykrystalování produktu. Produkt se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší. Výtěžek je 1,27 g (56,2 % teorie), špinavě bílých krystalů o teplotě tání 156 až 159 °C (rozklad). Identita produktu se potvrdí NMR.

Příklad 12

Příprava 3-{[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio ] methyl]-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v methylenchloridu

7-(2-( 2-Tlr eny 1) acetamido ] cef alosporanová kyselina (11,9 g, 30 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (7,0 g, 60 mmol) ve 100 ml methylenchloridu (stabilizovaného cyklohexanem) se umístí do· jednotlitrového autoklávu z nerezové oceli, vybaveného topným zařízením. Reakční směs se 16 hodin míchá a zahřívá na 83 až 86 ^CC, čímž se tlak upraví na 289 kPa. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. TLC ukazuje, že konverze na výsledný produkt proběhla a že jsou ve směsi přítomny pouze stopy výchozí cefalosporanové kyseliny. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti. Produkt vykrystaluje a směs se zkoncentruje na 200 ml. Krystaly se odfiltrují a promyjí methylenchloridem. Získá se 7,37 g (výtěžek 54,3 %) bílých krystalů o teplotě tání 163,5 až 164 ^qC (rozklad).

Druhý podíl světle hnědých krystalů se získá tak, že se filt^i’át zředí 100 ml diethyletheru, přefiltruje, produkt se promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 1,40 g (10,3 procenta teorie) produktu.

Třetí podíl se získá zředěním filtrátu isopropylacetátem. Získá se 1,18 g produktu (8,7 % teorie).

Celkový výtěžek je tedy 73,3 %.

příklad 13

Příprava 3-{[ (1-^f^tt^j^l-l.H-t^etia^zol-5-yl) thio ] methy lj-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve fluorbenzenu

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido1 cefalosporanová kyselina (2,0 g, - 5,04 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,2 g, 10 mmol) v 75 ml fluorbenzenu (teplota varu 85,1 °C) se smísí v nádobě vybavené zpětným chladičem se sušící trubičkou obsahující bezvodý síran vápenatý prodávaný pod ochrannou známkou Drierite. Směs se vaří pod zpětným chladičem a postup reakce se sleduje TLC ve směsi ethylacetát/kyselina octová 7 : 1. Reakce, která je až do konce heterogenní, je skončena po 72 hodinách.

Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje, aby se oddělil vysrážený produkt. Produkt se promyje fluorbenzenem a 4 hodiny suší za vakua při 40 °C. Získá se 2,13 g produktu (93,4 %) ve formě špinavě bílých krystalů o- teplotě tání 161 až 162 °C (rozklad). Totožnost produktu se potvrdí NMR.

Příklad 14

Příprava 3-[[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio ] methyl]-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v thiofenu

7-(2-( 2-Thieny l) acetamido 1 cef alosporanová - kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 1-methyltlHttetrazolt5-thiol (0,87 g, 7,5 mmol) ve 25 ml thiofenu se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem a během této doby produkt vykrystaluje. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, 30 minut míchá k dokončení krystalizace a pak přefiltruje. Oddělený pro dukt se promyje 0,5 ml thiofenu a pak se 2 hodiny suší za vakua. Výtěžek je 1,82 g (80,2 % teorie) bílých krystalů o- teplotě tání 162 až 163- °C (rozklad). TLC ukazuje, že filtrát ještě obsahuje další podíl produktu.

P ř í k 1 a d 15

Příprava 3-([ (5-methyl-l_>3,4-thiadlaz-ol-2-yl) thio ] methy lj- 7-(2-( lH-tetrazoM-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxy love kyseliny v a^i^t^t^i^li^irilu

7-(2-( Ш^вингоМ-уУ) acetamido ] cef alosporanová kyselina (0,76 g, 2 mmol) a 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,33 g, 2,5 mmol) v 10 ml chemicky čistého- acetonitrilu se 2 hodiny a 40 minut vaří pod zpětným chladičem. Produkt vykrystaluje. Reakční směs se ochladí v ledové lázni, produkt se odfiltruje, promyje 3 ml a za vakua - vysuší při 40 °C. Výtěžek je 0,61 g (67 % teorie). Totožnost produktu se potvrdí NMR.

NMR δ

2,68 (s, 3, —CHs tetrazotu),

3.72 (s, 2, O-CH2),

4,40 (q, 2, 3-CHzS—, Jab=13 Hz),

5,12 (d, 1, CeH, J=5 Hz),

5,38 (s, 2, - —CH2CONH—),

5.72 (Q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=9 H«),

9,00 (s, 1, tetrazolový 5-H) a

9,17 (d, 1, —CHžCONH—).

Příklad 16

Příprava 3-{[ - (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl ] thio] -methy 1]-7-( 2-f ormyloxy-2-fenylacetamido)' t3tcefem-4-karboxyloVé kyseliny v 1,2-dichlorethanu

7- (2-F ormyloxy-2-f enylacetamido) cef alosporanová kyselina (2,17 g, 5 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 g, 7,5 mmol) se přidají k 25 ml 1,2-dichlorethanu a - výsledná - reakční - směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po- 3 a 6 hodinách se odeberou vzorky pro- TLC. Reakční směs se zahřívá další hodinu -a pak se nechá přes noc zchladnout.

Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá diethylether. Tím -se zbytek nejprve změní na pryskyřici -a pak ztuhne. -Produkt se odfiltruje, promyje diethyletherem· ' a vysuší. Výtěžek 1,90 g (77,0 0/0 teorie).

NMR (DMSO-ds) δ

3,52 (s, 2, 2-CH2),

3,88 (s, 3, - —CHs tetrazolu],

4,10 (s, 2, 3-CH2S—),

4,92 (d, 1, Ce-H), .....

5,62 (q, 1, CtŤT, - J=5 Hz, J=9 Hz),

6,06 (s, 1, — CHCONH— ],

7,26 (s, 5, fenylový H) a

8,28 (s, 1, — ООН).

II o

Příklad 17

Příprava 3-{[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio ] methy l|-7- [5-karboxy-5- (2,4-dichlorbenzamidoj valeramido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v (A) acetonitrilu a (Bj 1,2-dichlorethanu (A) 7- [ 5-karboxy-5- (2,4-dichlorbenzamido)valeramido ] cefalosporanová kyselina (2,9 g, 5 mmol), l-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,2 g, 10 mmol) a 50 ml acetonitrilu se spolu 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. TLC ukazuje, že reakce proběhla a je přibližně na 90 % skončena. Reakční směs se odpaří a zbytek se suspenduje v ethylacetátu a odfiltruje. Získá se 1,51 g (48,3 Ψο teorie) produktu.

(B) 7- [ 5-karboxy-5- (2,4-dichlorbenzamido) valeramido]cefalosporanová kyseliny (2,9 g, 5 mmol), l-methyl-lH-tetrazol-5-thiolu (1,2 gramu, 10 mmol) a 50 ml 1,2-dichlorethanu se spolu 5,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. TLC ukazuje, že reakce proběhla do asi 90% konverze.

Rozpouštědlo se dekantuje z reakční směsi a jako zbytek se získá pevná látka charakteru plastické hmoty. Tento zbytek se za varu pod zpětným chladičem trituruje s etherem. Produkt se odfiltruje a získá se 2,83 g (89,3 % teorie) světle hnědých krystalů. NMR potvrzuje totožnost produktu a ukazuje, že produkt obsahuje ether.

NMR (DMSO-de) δ

1,78 a 2,26 (vždy m, adipoylový postranní řetězec),

3,66 (m, 2, 2-CHž),

3,95 (s, 3, —СНз tetrazol),

4,30 (m, 2, 3-CHzS—),

5,08 (d, 1, Ce-H, J=5 Hz),

5,68 (q, 1, C7-H, J=5 Hz),

7,50 a 7,62 (vždy s, 2,4-dichlorfenyl) á 9,00 (m, 2, dvě-CONH).

Příklad 18

Příprava 3-{[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio ] methyl)-7- [ 2- (2-thlenyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido ] cefalosporanová kyselina (0,99 g, 2,5 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,58 g, 5 mmol) se přidají к 12,5 ml 1,2-dichlorethanu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem. Z refluxu se odstraňuje kyselina octová, vzniklá jako vedlejší produkt, tím, že se 1,.2-dichlorethanový reflux vrací přes kysličník vápenatý.

Po 5,75 hodiny varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Peříčkovité jehličky se promyjí 10 ml 1,2-dichlorethanu a vysuší. Výtěžek je 0,77 g (66,1 %).

Odpařením filtrátu se získá dalších 0,04 g produktu (výtěžek 3,5 %).

Totožnost produktu se potvrdí TLC a v případě hlavního produktu NMR. NMR je identická s NMR produktu z příkladu 5.

Příklad 19

Příprava 3-([ (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] methy lj-7- [ 2- (2-thlenyl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v acetonitrilu

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido ] cefalosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (2,64 g, 20 mmol) ve 25 ml acetonitrilu se vaří přes noc pod zpětným chladičem při 79 °C. TLC ukazuje, že reakční směs obsahuje jen stopy výchozí cefalosporanové kyseliny. Reakční směs se přefiltruje, aby se odstranil olejovitý zbytek a rozpouštědlo z filtrátu se odjpaří v rotačním odpařováku. Zbytek se vykrystaluje ze směsi 1 :1 acetonitril: isopropylacetát, krystaly se odfiltrují, promyjí a za vakua vysuší. Výtěžek 1,59 g (33,9 % teorie), teplota tání 166 °C. Totožnost produktu se potvrdí IČ, UV, NMR, MS a elementární analýzou.

NMR (DMSO-de) δ

2.68 (s, 3, —СНз tetrazolu),

3.68 (s, 2, 2-СНг],

3,76 (s, 2, —CH2CONH—),

4,38 (q, 2, 3-CH2S—, J=13 Hz),

5.10 (d, 1, Сб-H, J=5 Hz),

5,70 (q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=9 Hz),.

6,92 (d, 2, thiofenové 3- a 4-H),

7,37 (t, 1, thiofenový 5-H) a

9.10 (d, 1, —CH2CONH, J=9 Hz).

Příklad 20

Příprava 3-(( (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl jthio ] methy l|-7- [ 2- (2-thieny 1) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 1,1,2-trichlorethanu

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido ] cefalosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,2 g, 10 mmol) se přidají к 25 ml 1,1,2-trichlorethanu a směs se zahřívá na 100 až 101 °C. Reakce se sleduje TLC. Po 4 hodinách míchání při 100 až 101° Celsia ukazuje TLC, že reakční směs již neobsahuje výchozí cefalosporanovou kyselinu. Reakční směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti, naočkuje se a pak se míchá přes noc. Produkt vykrystaluje. Rozpouštědlo se odfiltruje a přidá se 25 ml 1,2-dichlorethanu. Rozpouštědlo se opět odfiltruje, produkt se promyje a za vakua vysuší.

Získá se 0,98 g 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio ] methylj-7- [ 2- (2--lile n у i ) acetamidoj-3-cefem-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 158 °0 (rozklad) (43,4 ' % teorie).

Přikladli

Příprava 3-{[ (1-mefhyl-lH-tttrazol-5-yl) thio·] methyl|-7- [ 2- (2-thie nyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v (A) methylethylketonu a (B) 1,1,2-trichlorethanu (A) 7-(2-( 2-Thienyl ) acetamido ] cef alosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a l-melhyl-lH-tetrazol-S-thiol (1,2 g, 10 mmol) se přidají k 2’5 ml methylethylketonu a směs se 48 hodin vaří pod zpětným chladičem. TLC ukazuje, že v reakční směsi zůstaly jen stopy výchozí cefalosporanové kyseliny. Reakční směs se promyje směsí 2,5 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml vody. Vodná vrstva se přečistí 1 g aktivního' uhlí a přidá se 50 ml ethylacetátu. Hodnota pH se sníží na pH 1,6 přídavkem 4 ml methansulfonové kyseliny v 30 ml vody. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem, sodným a odpaří v rotačním odpařováku na olej.

Produkt se vykrystaluje tím, že se ke směsi přikape 50 ml etheru. Pak se produkt odfiltruje, promyje a za vakua vysuší. Výtěžek je 0,94 g (41,6 % teorie). NMR je identická s NMR produktu z příkladu 5.

(B) Reakce se opakuje za použití stejných výchozích látek ve stejných množstvích, jako v odstavci (A) pouze s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla použije 50 ml 1,1,2-trichlorethylenu. Reakční směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem a v této· době TLC ukazuje, že reakční směs již neobsahuje žádnou výchozí cefalosporanovou kyselinu. Produkt 'se oddělí tak jako při postupu (A). Výtěžek je 0,47 g (20,8 % teorie), NMR je totožná s NMR produktu z příkladu 5.

Příklad '22

Příprava 3-|[ (1-mefhyl-lH-tetrazol-5-yl) thio ] methyl}-7- (2-f enylacetamido) -7-míetlhoxy-3-c efem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

7- (2-^Fen^ll^ (^(^f<^I^i(^<o) -7-methoxycef alosporanová kyselina (210 mg, 0,5 mmol), 1met^]^г^l-:l^H-l^etiaz·ol-5-thiol (87 mg, 0,75 mmol) a 15 ml 1,2-dichlorethanu se smísí a 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. TLC ukazuje, že ve směsi jsou obsaženy jen stopy výchozí cefalosporanové kyseliny. K reakční směsi se přidá další 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (29 mg, 0,25 mmol) a směs se další 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. TLC neukazuje žádnou významnou změnu.

Reakční směs se 4x promyje nasyceným roztokem hydrogenuliličitanu sodného, hydrogenuliličitanová vrstva se promyje 3x ethylacetátem, přidá se 'čerstvé množství ethylacetátu, směs se ochladí na, 0·°Ο a její pH se nastaví 20% kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2,2. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Acetátové vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří. Jako· zbytek se získá bledě zelená pěna. Výtěžek je 199 gramů (83,6 % teorie). Totožnost produktu se potvrdí TLC a NMR.

NMR (CDC13 + ld aceton-d6) S

3,45 (s, 3, — OCHs),

3,55 (s, 2, 2-CHz), .....

3,75 (s, 2, 0 CIHCOo-),

3.9 (s, 3, CH3 na tetrazolu),

4,4 (s, '2, 3-OH2S—),

5,15 (s, 1, Co-H),

7,35 (s, 5, O), '

8,0 (s, 1, ' —CHžCONH—) a ~ 11,2 (s, 1, J = 0 Hz, —COOH).

Příklad 23

Příprava 3-{[ (2-benzothíazzoyllthio· Jmethyl}-7 - [ 2- (2-thfeny l) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlortthanu

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido ] cefalosporanová kyselina (1,0 g, 2,5 mmol) a 2-merkaptobenzothiazol (0,625 g, 3,75 mmol) se umístí v baňce, vzduch se odstraní proudem dusíku, přidá se '25 ml 1,2-dichlorethanu, reakční směs se zahřeje k varu a za míchání se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ochladí a přtfiltrujt. Získá se produkt ve formě špinavě bílé látky ve výtěžku 1,1 g (88 % teorie) o' . 'teplotě tání 190,5 až 191 °0 (rozklad). Produkt se přes noc suší za vakua při 40 °O a pak se' podrobí analýzám. Totožnost produktu potvrzuje NMR, UV, hmotová spektroskopie, IČ a elementární analýza.

NMR (DMSO-de) δ

3,74 (s, 2, 2-CHz),

3,80 (s, 2, — CHzCONH—),

4,58 (q, 2, 3-CH2S—, J=13 Hz),

5,14 (d, 1, Ce-H, J=5 Hz),

5,73 (q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=8 Hz),

6,96, 7,43 a 7,96 (každý ' m, fenylový a thienylový kruh),

9.10 (d, 1, —CH2CONH—, J=8 Hz).

Příklad 24

Příprava 3-{[ (5-/N-methylacetamido/-l,3,4-thiadiazzl-2-yl)thio]mtthyl)-7- [ 2- (24htenyl) acetamido j -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido j cef alospora205115 nová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 5-(N-methylacetamido)-l,3,4-thiadiazOl-2-thio-l (1,42 gramu, 7,5 mmol) se přidají k 50 ml 1,2-dichlorethanu a reakční směs -se 10 hodin vaří ' pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs - ochladí, přefiltruje, promyje 1,2-d’lchlorethanem a za vakua vysuší. Získá se 2,06 - g (78,3 '% ) produktu o teplotě tání 178 až 179 °C. Totožnost produktu se potvrdí IČ, UV, NMR, hmotovou spektroskopií a elementární analýzou.

NMR (DMSO-ds) δ

2,42 (s, 3, —COCHs),

3,74 (m, - 7, 2-CHz, — CHs tetrazolu a —CHzCONH—),

4,35 (q,2, 3-CHz, J=13 Hz),

5.10 (d, 1, Ce-H, J=5 Hz),

5,70 (q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=9 Hz),

6,96 a 7,36 (každý m, 3, thiofenový H) a

9.10 (d, 1, — CH2CONH—, J=9 Hz).“

Příklad 25

Příprava 3-{[ (1^-^rn^ethyl-l^H^-^-^et^i^^a^zol-5-yl )thio- ] methyl[-7- [ N-terc.butoxykarbonyl) -2-fenylglycylamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

1,2-Dichlorethanu (45 ml) se vaří pod zpětným chladičem, - aby se -odí^t^ranily azeotropy voda—rozpouštědlo a pak se oddestiluje na zbytek 30 ml, který se ochladí. - Přidá se 7-(N-terc.butoxykarbonyl-2-fenylglycylamidojcefalosporano.vá kyselina (253 mg, 0,5 mmol) a roztok se dále destiluje až k získání 15 ml zbytku, která -se -opět - ochladí. Přidá se l-m-tOy^lH-t-trazol-5-tOiol (87 mg, 0,75 mmol) a reakční směs -se pod -dusíkem vaří -pod - - zpětným chladičem. Postup reakce se sleduje TLC. Po 16 - hodinách TLC - ukazuje, že v -reakční směsi jsou již jen stopy výchozí látky.

Reakční směs se čtyřikrát promyje nasyceným roztokem Oydгogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanové vrstvy se spojí a promyjí dvakrát ethylacetátem. K promytým liydrogenuhličitanovým vrstvám se přidá - čerstvý ethylacetát, roztok se ochladí na 0 °C a jeho- pH se upraví 20% kyselinou chlorovodíkovou na 2,4. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje ethylacetátem.

Ethylacetátové vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší - síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Získá se bílá pěna v množství - 224 mg (80% -výtěžek). Totožnost produktu se potvrdí TLC a NMR. NMR ukazuje jen malé množství (á 10 %) výchozí -cefalosporanové kyseliny v reakční směsi.

Produkt se suspenduje v 10 ml dlethyletheru a trituruje se po dobu 1 hodiny. Ether se dekantuje, -přidá se 10 ml čerstvého- diethyletheru -a - směs se 1 hodinu trituruje.

Ether se dekantuje a zbytek se odpaří do sucha. Získá se produkt ve formě bílého prášku. Totožnost - produktu se potvrdí TLC a NMR.

NMR - (CDC13) - δ

1,45 (s, 9, — COO terč. C4H9),

3,6 (s, 2, 2-CH2), _ ,

3,95 (s, 3, CHs- na tetrazolu),

4.3 (s, 2, 3-ČH2S—),

4,9 (d, 1, J=6 Hz, Ce-JJ),

5.4 (d, 1, J=8 Hz, 0CH—), *

5,75 q, 1, J=4 Hz, C7-H),

6.2 (d, 1, J=8 Hz, 0CH—),

I

NH

7,4(s, 5 0)), ’ .

7,65 (d, 1, J = 8 Hz, — CONH) a ~ 9,3 (s, 1, COOH). ~

Příklad 26

Příprava 3-{( (1-me-hyl-lH-tetrazol-5-yl) thio ] methyl}-7- [ N- (terc.butoxy•karbonyl )-2-( p-hydroxyf enyl) glycylamido]-3-c-f-m-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

1,2-Díchlorethan (45 ml) se vaří pod zpětným chladičem s oddělovačem vody a oddestiluje se 16 ml - rozpouštědla. Zbývajících 30 ml -se -ochladí. Přidá se 7-[N-(terc.butoxykar bony 1) -2- (p-hydroxyf enyl) glycylamidoj cefalosporanové kyselina (260,5 mg, 0,5 mmol), roztok -se dále - destiluje až do zbytku 15 ml a tento zbytek se opět ochladí. Přidá se l-m-t0yl-lH-t-tгazol-5-t0ίol (87 mg, 0,75 mmol) a reakční směs se zahřívá- na 65 až 70 °C. Postup reakce se sleduje TLC. Po 3 hodinách ukazuje TLC, že reakční směs již téměř neobsahuje žádnou výchozí látku a na konci 4. hodiny se reakční směs zpracuje.

Zpracování reakční směsi a čištění produktu se provádí v podstatě stejně jako v předcházejícím příkladě. Získá -se 189 mg surového produktu (65,5 % - teorie) a- 46 mg * přečištěného produktu (asi 16 % teorie).

NMR (CDCI3 + 3d aceton-de) δ

1,45 (s, 9, —COOterc.Cj^), ♦

3,35 (s, 2, 2-CH2),

3,85 (s, 3, CHs na tetrazolu),

4.3 (s, 2, 3-Čfe2-),

4,9 (d, 1, J=6 Hz, CeH),

5.3 (q, 1, J=3 Hz, C7-H),

5.4 (s, 1, HO-0CH—),

5,75 (d, 1, J=6 Hz, HO0CH—),

NH

6.4 (s, 1, COOH),

6,8 (d, -2, J=8 Hz,

CH-Ι,ά·

I

7.9 (d, 1, -CONH). ,

Příklad 27

Příprava 3-{[ (1-methy-1-lH-tetrazo·]-^^^l)i^íiR>m^^|eťh3rl77(( --feiooxyacetamIdo)-3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu d,2-di.chtorenhan [60 ml) se refluxuje za použití oddělovače vody r oddestiluje se 15 ml rozpouštědla. Zbylých 45 ml se ochladí a přidá se k nim 7-(2-fenoxya2etamido)cefalosporanová kyselina (406 mg, 1 mol). Roztok se dále -destiluje až do získání zbytku 30 ml a tento zbytek se opět ochladí. Přidá se l-mhtOyl-lH-thtrrzol-5-yl·iOiol (174 mg, 1,5 mmol) a reakční směs se 12 hodin vaří pod dusíkem pod zpětným chladičem. V této době ukazujeTLC za -použití -směsi 10 : 3 - díethylether/(3 : 1 kyselina octová/voda), že reakční směs - obsahuje produkt, přebytek -thiolové reakční složky, malé množství výchozí cefalosporanové kyseliny a neznámé látky.

Reakční směs se zpracuje v - podstatě stejným způsobem jako- ve dvou -předcházejících příkladech. TLC konečného produktu je identická s TLC autentického- vzorku - produktu vyrobeného způsoby podle dosavadního stavu techniky.

NMR (CDC13) S

3.65 (s, 2, 2-CH2),

3.9 (s, 3, CHs tetrazolu),

4,35 (s, 2, 3-CHaS—),

4.65 (s, 2, 0OCH2-),

5.1 (d, 1, J=4 Hz, Co-H),

5.9 (q, 1, J=4 Hz, C7-_H), .

7.1 (m, 5,0—),

7,6 (d, 1, J=10 Hz, —CONH—) a —9 (s, 1, —COOH).

P'íklady 28 až 31

Příprava 3-{[ (1-meehyl-lH-tetrrz4i-5-y1) thio > methylj-7- [ 2- (2-thienyy) acetamido > ^-cefem-d-karboxylové kyseliny ve -fluorbenzenu

3-[ (1-meehyyllH-tetr azo 1-5-y-1) thio > methy l}-7- [ 2- (2·--hienyl) acetamido > -3-cef em-4-karboxylová kyselina se připraví čtyřmi různými reakcemi, z nichž každá používá odlišné výchozí cefalosporanové kyseliny:

acetamido^-cefem-^karboxylové kyseliny (41 mg, 0,1 - mmol), příklad 29:

3- (2-meehy lpr opionyl·oxymethyl )-7-

- [ 2- (2-hie ny y) acetamido] ^-cefem-é-karboxylové kyseliny (42 mg, - 0,1 -mmol), příklad 30:

3- (n-butyr yloxymethyl )-7-(2-( 2-thienyy) acetamido > l3-cefem-4-karboxyl·ové kyseliny (42 mg, 0,1 mmol), příklad 31:

3- (2yklobutylkrrbonylΌ'xymeehyУ) -7-

- [2- (2-thienyy) acetamido' > -3-cef em-4-karboxyliové kyseliny (43 mg, - 0,1 m-mol).

V každém - případě -se sloučenina - suspenduje v - 10 ml fluorbenzenu (vysušeného- -aluminosilikátovým - sušidlem molekulárním sítem 4-A Linde). Přidá se - 1-meehyУllHlthtral zol-5-thio'l - (při každé reakci 18 - mg, - 0,15 mmol) a -reakční směs - 'se - asi -24 hodin - vaří pod - zpětným chladičem. - Při každém z -postupů -se produkt vysráží, - odfiltruje - a - výsuší. Tlc produktu ve směsi ethylacetát/kyselina octová ukazuje, že je -vytěsnění -kvantitativní. - NMR každého - produktu je shodné - s -autentickým vzorkem produktu -připraveným vytěsňováním ve vodném prostředí.

Příklad 32

Příprava 3-{[ (3-mhthyl·l,2,2l·4xadirz·4i-5-у1 ) thio > - methyl}-7- ([ 2- (2-ťhieny Г) acetamido- ]-3-2efhm-2-karb4xyl·4vé kyseliny v 1_;,l,2--ti2hldrethahu

7-(2-( 2-Thienyy) - acetamido >- cefal-osporanová kyselina (396 mg, 1 mmol) se suspenduje v 40 ml 1,l,2--ri2hlorethanu - a přidá se

3-methyl-l,2,4-oxaaiazo5-5-thiol (116 mg, 1 mmol). Reakční směs se zahřívá ha 113 °C na olejové lázni po dobu 3 hodin, pak se nechá přes noc zchladnout a -odpaří se na olejovitý zbytek. Přidá se ethylaceťát - -a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátový -podíl se znovu propláchne nasyceným, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodné podíly -se spojí a -extrahují znovu ethylacetátem. Vodná - vrstva se převrství čerstvým ethylacetátem, - ochladí se v ledové lázni a pH se nastaví - 20% kyselinou chlorovodíkovou na 2,5. Oddělí se vrstvy a - vodná - vrstva se znovu extrahuje Ethylacetátová vrstva - se - promyje -nasyceným -roztokem - chloridu sodného, vysuší - síranem -hořečnatým, přefiltruje á odpaří. -Ke zbytku - se přidá 1,l,2--ri2hl4rethrn, přičemž produkt ztuhne. Výtěžek je 220 - mg - (48 - % teorie). Totožnost produktu se potvrdí NMR, IČ, -UV a bioautogramem.

NMR (DMSO-de) S

2,35 (s, 3, CHs na oxadiazolu), příklad 28:

3- (pr- opionyloxymetOyl )-7-(2-( ) 205115

3.7 (q, 2, J=18 Hz, 2-CH-),

3.8 (s, 2, —CH2CONH—), .....

4,4 (q, 2, J=14 Hz, 3-CHaS—),

5,1 (d, 1, J=5 Hz, Ce-H),

5,6 (q, 1, J=4 Hz, CzHJ), .....

6,9, 7,3 (t, d, 3, thiofenový _H) a __9,1 (d, 1,. J=8 .Hz, —CH2CONH—).

P ř í k 1 a d 33

Příprava 3-{[ (lH-l,3,4-triazol-5-yl) thio ] methy l|-7- [ 2- (2-thienyl )acetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,1,2-trichlorethanu

7- [ 2- ( 2-Tl^ii^in^l ) acetamido ] cefalosporanová . kyselina [396 mg, 1 mmol) se suspenduje v · 30 ml 1,1,2-trichlorethanu a přidá se lH-l,3,4-triazol-5-thiol (100 mg, 1 mmol). Reak6ní směs se zahřívá na 105 °C. Během 30 minut se vysráží produkt. V zahřívání na 100 °C se pokračuje asi 6 hodin a pak se reakčni směs ochladí ' na teplotu místnosti. Produkt se -o-dfiltruje a promyje 1,l,2--richlorethanem 380 mg (87% výtěžek). Totožnost produktu se potvrdí IC, NMR, UV a bioautogramem. Bioautogram rovněž ukazuje přítomnost výchozí cefalosporanové kyseliny. Vysokotlaká chromatografie v kapalné fázi ukazuje, že tato výchozí kyselina je v reakčni směsi v množství 5,8 %.

NMR (DMSO-de) δ

3.7 (s, 2, 2-CH2),

3.8 ' (s, 2, —CH2CONH—),

4,2 (q, 2, J=5 Hz, 3-CHžS—),

5,1 (d, 1, J=5 Hz, Ce-JJ),

5,7 (q, 1, J=4 Hz, C?^),

7,0, 7,4 (t, d, 3, thiofenovýH), \

8,45 (s, 3, triazolový NH) a

Z

9,13 (d, 1, J=8 Hz, —CH2CONH—).

Příklad 34

Příprava 3-{[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio· ] methy I)-7- (2-f enylacetamido) -3-cefem-4-karboxylová kyselina v chloroformu

7- (2-Fe ny lac i^t^<a mido) cefalosporanová kyselina (195 mg, 0,5 mmol) ·. se suspenduje v 75 ml chloroformu a přidá se 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (75 mg, 0,65 mmol). Reakční směs se zahřívá na 80· až 85 °C v olejové . . lázni po dobu 3 hodin a oddesttluje se 60' ' ml destilátu. TLC ukazuje velmi malé množství produktu v ' této době. ' Přidá se 20 ml 1,2-dichlorethanu a směs se zahřívá přes noc. TLC · reakční směsí následující ráno ukazuje malé množství výchozí cefalosporanové .kyseliny. Po celkové době reakce hodin se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zpracuje a produkt se přečistí v podstatě stejnými postupy, jako v příkladě 32. Získá se 80 mg přečištěné látky (35% výtěžek). Totožnost produktu se potvrdí NMR, IC, UV a bioautogramem.

NMR (DMSO-de] δ.

3.6 (s, 2, 2-CH2),

3.7 (s, · 2, —CH2CONH—),'

4,0 (s, 3, CHs na tetrazolu),

4.3 (s, 2, 3-CH2S--),'

5,1 (d, 1, J=5 Hz, CeHI),

5.7 (q, 1, J=4 Hz, C7-H),

7.3 (s, 5, 0) a

9,13 (s, 1, J=8 Hz, —CH2CONH—).

Příklad 35

Příprava 3-{[ (1-m(^et^5^I-^-lH-teti^azol-5-yl) thio ] methy l|-7-acetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

7-acetamidocefalotporanová kyselina (314 mg, 1 mmol) a l-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (98 mg, 0,65 mmol) se smísí v 70 ml 1,2-dichlorethanu, 50 ml rozpouštědla se · oddestiluje a reakčni směs se pak asi 24 hodin vaří ' pod zpětným chladičem. .

Reakční směs se zpracuje v podstatě způsoby uvedenými v příkladě 32. Získá se 120 mg produktu .(výtěžek 32 %). Identita produktu se potvrdí NMR, IC, ' UV a bioauto- .

gramem.

NMR (DMSO-de) δ

1,97 (s, 3, CH3CONH—),

3.7 (s, 2, 2-CH-],

4,0 (s, 3, CHe na tetrazolu),

4,35 (s, 2, T-CHz—),

5,1 (d, 1, J=5 Hz, CeH),

5.7 (q, 1, J=4 Hz, C7-H) a

8.8 (d, 1, J=8 Hz, —CH2CONH).

Příklad 36

Příprava 3-{[ (3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)thio ] methyI}-7-[ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové * kyseliny v 1,2-dichlorethanu

7-(2-( 2-Tlhenyl) acetamido· ] . cefalosporanová kyselina (200 mg, 0,5 mjnol) a 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-thiol ' (85 mg, 0,65 mmol) se smísí v 50 ml 1,2-dichlorethanu a . směs se zahřívá ' na 95 °C v olejové lázni. Lázeň se zahřívá na 90 °C ipo· dobu 19 hodin. Pak se reakčni směs vyjme z lázně a chladí se 1 den v lednici. Přidají se 3 objemy ethylacetátu a směs se promyje 2x 56 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.. Spojené vodné yrstvy se extrahují ethyl205115 acetátem, pak se převrství čerstvým ethylacetátem a ochladí v ledové lázni. Hodnota pH se nastaví na 2,0. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří. Získá se 252 mg pěny. Pěna se překrystaluje ze směsi aceton/diethylether. Získá se 153 mg produktu (65% výtěžek). Identita produktu se potvrdí NMR, UV, IC a bioautogramem.

NMR (DMSO-de] 8

3.7 (s, 2, 2-CHz),

3.8 (s, 2, —CHzCONH),

4,5 (q, 2, J=15 Hz, 3-CH?S-),

5,1 (d, 1, J=5 Hz, Ce-H),

5,7 (q, 1, J=4 Hz, С₇₁Н),

6,96, 7,38 (t, d, 3, thiofenový H) a

9,13 (d, 1, J=8 Hz, — CH2COŇH).

Příklad 37

Příprava 3-{[ (2-pyrimidinyl)thio]methyl)-7- [ 2- (2-thienyl jacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v acetonitrilu

7-(2-( 2-Thieny 1) acetamido] cefalosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 2-merkaptopyrimidin (0,62 g, 5,5 mmol) se smísí ve 25 ml suchého acetonitrilu a směs se za míchání vaří přes noc pod zpětným chladičem (16 hodin). TLC ukazuje úplnou konverzi na produkt. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a produkt se odfiltruje. Pak se produkt promyje 50 ml acetonitrilu a za vakua suší 4 hodiny při 50 °C. Získá se 1,86 gramu špinavě bílých krystalů (83% výtěžek), teplota tání 217 °C (rozklad). NMR v DMSO-d6 neukazuje žádnou výchozí látku. Totožnost produktu se potvrdí IC, UV a NMR.

NMR (DMSO-de) 8

3,55 (q, 2, 2-СНг, 1=18 Hz),

3,74 (s, 2, —CH2CONH),

4,28 (q, 2, 3-CH2S—, J=13 Hz),

5,00 (d, 1, Ce-H, J=5 Hz),

5,64 (q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=9 Hz),

7,08 (m) a

8,52 (dj, (6, thiofenový a pyrimidinový

H) a

9,00' (d, 1, -CH2CONH-, J=9 Hz).

Příklad 38

Příprava 3-{[ (2-pyrimidinyl)thio jmethylj-7-(2-( 2-thienyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v kyselině octové

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido ] cef alosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol), 2-merkaptopyrimidin (0,6 g, 5,4 mmol) a octan sodný (0,41 g, 5 mmol) ve 25 ml ledové kyseliny octové se zahřívá na 85 °C po dobu 4 hodin. V průběhu reakce produkt vykrystaluje. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, produkt se odfiltruje, promyje kyselinou octovou a vysuší. Získá se 1,58 g (70,5% výtěžek bílých krystalů o teplotě tání 218 °C (rozklad). Identita produktu se potvrdí IC, UV, NMR a elementární analýzou. NMR je identická s NMR produktu z příkladu 37.

Příklad 39

Příprava 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio] methyl|-7- [ 2- (2-thienyl Jacetamido ] cefalosporanové kyseliny v kyselině octové

7- [ 2- (2-Thieny 1) acetamido ] cef alosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol), 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,81 g, 7 mmol) a octan sodný (0,41 g, 5 mmol) ve 25 ml ledové kyseliny octové se zahřívá na 75 až 77 °C po dobu 8 hodin. Každou hodinu se provede TLC a na konci 8. hodiny ukazuje TLC, že reakce je skončena. Reakční směs se ochladí na 40 až 45 °C a kyselina octová se odstraní za vakua. Ke zbytku se pak přidá 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Vodná vrstva se okyselí na pH 1,5 IN kyselinou sírovou. Ethylacetátové vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a ethylacetát se odstraní v rotační odparce. Zbytek, kterým je olej o nízké hustotě se znovu rozpustí v 50 ml ethanolu a přidá se roztok 2 ml dicyklohexylaminu (10,2 mmol) v 10 mililitrech ethanolu. Produkt se téměř okamžitě vysráží ve formě dicyklohexylaminové soli. Směs se míchá dalších 15 minut, pak se produkt odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší. Získá se 1,2 g produktu (37,8 % teorie) o teplotě tání 185 až 186°C. IC, NMR a UV je stejné jako analýzy dříve připravených vzorků stejného produktu.

Příklad 40

Příprava 3-{[ (l-benzyl-lH-tetrazol-5-yl)thio) methy lj-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido J cef alosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 1-benzyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,44 g, 7,5 mmol) se přidají к 25 ml 1,2-di.chlorethanu. Reakční směs se zahřeje na 85 °C v olejové lázni a udržuje se přes noc za míchání při této teplotě. TLC ukazuje, že v reakční směsi není žádná výchozí cefalosporanová kyselina. Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováku a Jako zbytek se získá pěna. К této pěně se přidá 25 ml methanolu a směs se zahřívá na parní lázni, až se vzorek rozpustí. Rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce a produkt vykrystaluje. Směs se míchá minut, pak se produkt odfiltruje, promyje methanolem a za vakua vysuší. Získá se

1,6 g produktu (60,6 o/o teorie), teplota tání 171 až 171,5 ^CC.

Příklad 41

Příprava 3-amidinothiomethyl-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cef em-4-k ar boxylové kyseliny v acetonitrilu

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido ] cefalosporanová kyselina (3,12 g, 8 mmol) a thiomočovina (912 mg, 12 mmol) v 15 ml acetonitrilu (který byl předsušen aluminosilikátovým sušidlem, prodávaným pod označením molekulové síto 4-A Linde) se zahřívá na 87 °C za míchání po dobu 24 hodin. V průběhu první hodiny se začne v reakční směsi tvořit sraženina.

Na konci 24 hodin se produkt odfiltruje z horké reakční směsi a vysuší. Získá se 2,5 g (76 % teorie) produktu, jehož elementární analýza je vypočteno:

43,68 ’% C, 3,91 % H, 13,58 % N,

ΤΊ A 1 O*7PΤΊ ΓΎ*

43,50 ’% C, 4,03 o/_o H, 13,29 % N.

NMR potvrzuje totožnost produktu.

Příklad 42

Příprava 3-benzoylthiomethyl-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v isopropylacetátu

7- [ 2- (2-Thienyl) acetamido ] cef alospozoová kyselina (1,0 g, 2,5 mmol) a thiobenzoová kyselina (510 mg, 3,7 mmol) se suspendují ve 20 ml bezvodého isopropylacetátu a suspenze se 31 hodin vaří pod zpětným chladičem. Za tuto dobu přejdou všechny reakční složky do roztoku. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a získá se zbytek složený podle TLC ze směsi 60 % produktu a 40 % nezreagované výchozí látky.

Preparativní chromatografii na silné vrstvě na silikagelových deskách za použití směsi aceton/kyselina octová (16:1), jako elučního činidla se získá přečištěný vzorek produktu.

NMR (DMSO-de) 8

3,50 (ABq, 2H, 2-СНг, J=6 Hz, J=19 Hz),

3,82 (s, 2H, —CH2CONH—),

4,20 (d, 2H, 3-CH2S—, 1=5 Hz),

5,03 (d, 1H, Ce-H, J=5 Hz),

5,69 (d, 1H, C7-H, J=5 Hz),

6,89 až 8,0 (m, 8H, aromatický H).

Příklad 43

Příprava 3-[ (fenylthio)methyl]-7-[2-(2-thienyl) acetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido ] cefalosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a benzenthiol (0,75 ml, 7,5 mmol) se přidají к 25 ml

1,2-dichlorethanu. Reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. TLC :potvrzuje, že po této době nezůstane v reakční směsi žádná výchozí cefalosporanová kyselina.

Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováku, ke zbytku se přidá 25 ml ethanolu a zbytek se zahřívá, aby se zčásti rozpustil. Aby se rozpustil i zbývající produkt, přidá se 25 ml methanolu a směs se zahřeje. Výsledný roztok se přefiltruje přes vatu, přidá se к němu 2,0 g odbarvovacího uhlí, směs se 5 minut míchá a pak přefiltruje přes pomocnou filtrační látku. Rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. NMR zbytku ukazuje, že v reakční směsi je obsaženo určité množství výchozího thiolu.

Zbytek se suspenduje ve 25 ml isopropylacetátu, suspenze se přefiltruje a filtrát se přes noc chladí v lednici. Pak se filtrát zředí 25 ml ethylacetátu a .promyje 25 ml zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se odstranil thiol. Ethylacetátová vrstva se přidá к 25 ml vody a pH směsi se nastaví kyselinou sírovou z pH 8,5 na 1,4. Ethylacetátová vrstva se pak vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a v rotačním odpařováku odpaří na pěnu. Výtěžek je 0,92 g (19,4% výtěžek).

NMR (DMSO-de) δ

3,58 (m, 2, 2-CH2),

3,75 (s, 2, -CH2CONH—),

4,12 (q, 2, 3-CH2S—, J=13 Hz),

5,08 (d, 1, Ce-H, J=5 Hz),

5,6'6 (q, 1, C7-JH, J=5 Hz, J=9 Hz),

7,15 (m, 8, thiofenový_H a fenylový H] a

9,10 (d, 1, -CHzCONH—3=9 Hz).

Příklad 44

Příprava 3-|[ (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] methyl|-7- (2-fenylacetamido) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

7- (2-Feny lacetamido) cefalosporanová kyselina, (1,95 g, 5 mmol) a 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,99 g, 7,5 mmol) ve 25 mililitrech 1,2-dichlorethanu se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. TLC ukazuje, že v reakční směsi jsou stopy výchozí cefalosporanové kyseliny. Produkt vykrystaliije během reakce.

Reakční směs se ochladí na 0 až 5 °C a přefiltruje. Reakční produkt se promyje chladným 1,2-dichlorethanem a za vakua vysuší. Získá se 1,82 g (78,8 o/_o teorie), teplota tání 171 až 172 °C.

NMR (DMSO-de) δ

2.70 (s, 3, -СНз thiadiazolylu),

3,58 (s, 2, -CH2CONH—),

3.70 (široký s, 2, 2-CHž),

4,40 (q, 2, 3-C№S_, J-13 Hz),

5,12 (d, 1, Сб-Н, J=5 Hz),

5,72 (q, 1, C7-HJ-5 Hz, J-9 Hz),

7,28 (s, 5, fenylový H),

9,08 (d, 1, -CH2COŇH—, J=9 Hz).

Příklad 4 5

Příprava 3-[ (methylthio)methyl]-7-[2-(2-thienyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v methylenchloridu

7-[2-(2-Thienyl)acetamido]cefalosporanová kyselina (24 g, 60 mmol), 7,0 ml methanthiolu a 600 ml methylenchloridu se míchá a zahřívá v autoklávu 18 hodin na 84 až 86 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti. Malé množství nerozpustné látky se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a přefiltruje. Filtrát se převrství asi 150 ml vody a za míchání se к němu přikape IN hydroxid sodný až do pH 5,5. Vodná fáze se oddělí, zkoncentruje na objem asi 75 ml, pak se zředí na 700 ml vodou a přidá se к ní ledová kyselina octová až do pH 3,8. Vysráží se amorfní pevná látka. Směs se 3 hodiny míchá v ledové lázni a pak se chladí přes noc v lednici.

Pevná látka se odfiltruje. Filtrát se převrství 100 ml ethylacetátu a pH směsi se nastaví na 2,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí a extrahuje jednou 100 ml dávkou a jednou 150 ml dávkou ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odežene se z nich rozpouštědlo. Jako zbytek se získá jantarově zbarvená -pěna. Pěna se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, roztok se naočkuje produktem, který se má získat a udržuje přes noc v lednici. Vzniklé krysta- * ly se odfiltrují, promyjí chladným isopropylacetá'em a za vakua vysuší při 50 °C. Výtěžek je 3,2 g (14 % teorie).

* NMR potvrzuje identitu produktu δ

2,00 (s, 3, 3-CH2SCH3), .

3,74 (m, 3-CH2S—, 2-CH2, a -CH2CONH—),

5.14 (d, 1, Ce-H, J=5 Hz),

6,64 (q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=9 Hz),

7.15 (m, 3, thiofenový H), a

9,12 (d, 1, -CH2CONH-^7j=9 Hz).

-yl) thio ] methylj-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v benzenu

7- (2-Formyloxy-2-fenylacetamido) cefalosporanovákyselina (2,17 g, 4,65 mmol) a 1methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 g, 7,5- mmolve 25 ml benzenu se vaří pod zpětným chladičem (asi 80°C) po dobu 12 hodin. Během reakce se na stěnách skleněné nádoby vyloučí plastická látka. Po ochlazení plastická látka ztuhne na sklovitou pevnou látku. TLC ukazuje, že roztok obsahuje jen stopy produktu a že plastickou látku tvoří převážně produkt s určitým množstvím deformylovaného produktu. Reakční směs se odpaří s přidaným acetonem na pěnu, která se rozpustí ve 35 ml suchého acetonu. К roztoku se přidá 10 ml roztoku 1,25 g 2-ethylhexanoátu sodného (7,5 mmol) v acetonu. Produkt vykrystaluje jako sodná sůl. Po jedné hodině se produkt odfiltruje, promyje 20 ml acetonu a vysuší. Získá se 1,38 g (58 proč, teorie). Identita produktu se potvrdí TLC a NMR.

NMR (D2O) δ

3,48 (q, 2, 2-СШ, J=18 Hz),

4,00 (s, 3, -СНз tetrazolu),

4,10 (m, 2, 3<1H2S—),

5,05 (d, 1, Сб-Н, J-5 Hz),

5,70 (d, 1, C7-Hj J=5 Hz),

6,24 (s, 1, -CHCONH—),

7,50 (m, 5, fenylový Д),

O

8,33 (s, 1, -ОСЩ.

Příklad 47

Příprava 7- (2-f ormyloxy-2-f enylacetamido)-3-{[ (1-methyl-lH-tetrazol-l-yl)thio) methyl}-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v tetrachlormethanu

7- (2-Formy loxy-2-f enylacetamido) cef alosporanová kyselina (2,17 g, 4,65 mmol) a l-methyl-lH-tetrazol-5-thiol [0,87 g, 7,5 mmol) ve 25 ml tetrachlormethanu se refluxuje při asi 77 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a supernatant se dekantuje od ztuhlé polopevné látky. К pevné látce se přidá za zahřívání 25 ml 1,2-dichlorethanu. Produkt vykrystaluje, směs se ochladí na teplotu místnosti, míchá se asi 1 hodinu, pak se produkt odfiltruje, promyje 10 ml 1,2-dichlorethanu a za vakua vysuší přes noc při 45 ^CC. Získá se 1,54 g bílých krystalů (výtěžek 65 %). Totožnost produktu se potvrdí NMR a TLC. TLC ukazuje, že produkt obsahuje stopy deformylovaného produktu. NMR je identická s NMR produktu z příkladu 16.

Příklad 46

Příprava sodné soli 7-(2-řormyloxy-2-fenylacetamido)-3-([ (l-methyl-lH-tetrazol-5205115

P říklad 4 8

Příprava 3-πleihyl-l,2,4-oxαciiazcl-0-thiclll

Smísí se acetamiOox·im · (30 g, 0,4 mol), sirouhlík (100 ml, 1,66 mol) a trietllylcmin (56 ml, 0,4 mol) a směs ,se míchá v 1 litru pyridinu. Srouhlíkovým roztokem se probublává proud dusíku a pak se dusík uvádí nad reakční směs. Směs se zahřívá na olejové lázni na 70 °C po dobu 3 dnů, pak · se odpaří na olej .a k olejovitému zbytku se přidá ethylacetát a nasycený roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se znovu promyje nasycením roztokem uhličitanu sodného. Promývací louhy spojené s hyOlcgenuhll·čitcnem· sodným se extrahují ethylacetátem a ethylacetátové extrakty se likvidují. Vodná fáze se překryje čerstvým ethylacetátem a ochladí v ledové lázni. Hodnota pH se nastaví 2Oi% kyselinou chlorovodíkovou na 2,5 ,a přidá se chlorid sodný až do nasycení roztoku. Roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se přefiltruje a odpaří na polovinu původního objemu. Přidá se stejný objem tetrachlormethcnu a směs se odpařuje až do vykrystclování produktu. Výtěžek je 24,8 g (52 '% teorie).

Příklad 49

Příprava 3-([ (3-methyl-l,2,4-oxadlazol-0-yl jthio ] methyl|-7- [ 2- (2--hie nyl) acetamido ]-3-cefem-4-kar boxy lové kyseliny v 1,2-0ichlorethcnu

7-(2-( 2-Th ieny i ) acetamido ] -3-karbamoyloxymethyl) -3-cefem-4-karboxylová kyselina (100 mg, · 0,25 mmol) se suspenduje ve 25 ml 1,2-dichlorethanu a za míchání se přidá 3-methyl-l,2,4-cxadiazol-5-thicl (35 mg, 0,30 mmol). Reakční směs se zahřívá na olejové lázni na 110 °C a oddestiluje se 5 ml rozpouštědla spolu s případnými stopami vody. Teplota olejové lázně se · sníží na 90 až 95 °C, reakční směs se udržuje při této teplotě 19 hodin a pak . se ochladí na teplotu místnosti. Nerozpustná látka se odfiltruje a promyje 1,2-dichlorethanem a diethyletherem. TLC se zjistí, že se jedná o nezreagovanou výchozí látku pouze se stopami produktu.

Filtrát se odpaří a ·zbylý olej se rozdělí mezi roztok hyOrogenuhličitcnu sodného a ethylacetát. Vodný roztok se převrství čerstvým ethylacetátem, ochladí v ledové lázni a pH se nastaví 20% kyselinou chlorovodíkovou na 2,5. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje čerstvým ethylacetátem, spojené . ethylacetátové roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, · přefiltrují a odpaří na olej. Krystaliz^l z roztoku hexan-diethylether 1:1 se získá 13 mg pro duktu (ll,Co/c výtěžek). Totožnost produktu se potvrdí NMR a IC, které jsou totožné s analýzami stejné sloučeniny vyrobené způsobem popsaným v příkladě 32.

Příklad 50

Příprava 3-([ (l-methyl-lH-tetrczcl-0-yl)thír-]methyl^J^'^-(2-(terc.hut··· ·;'ιι^ιι\ 1 j-2-f enylccetamidc ] -3-cefem-4-kcrboxylové kyseliny v nitromethanu

7-(2-( Ter c.autoxykar bony i ) -2-f enylace-tamiOcjcefaiosporancvá kyselina (490· mg, 1 mmol] a l-methyl-lH-tetгczol-0-thiol (145 miligramů, 1,25 mmol) v 15 ml suchého nitrcmethcnu se zahřívá na 85 až 90 °C po dobu 8 hodin pod dusíkovou atmosférou. Analýza reakční směsí TLC ukazuje produkt, přebytek thiolové reakční složky a dekarboxylovaný produkt, ale žádnou výchozí cefalosporanovou kyselinu. Nitramethan se odpaří. Zbylá oranžová pěna se rozpustí v 10 ml nasyceného · roztoku hydrog^^i^l^ličitc:ι·: sodného, přidá <e 29 ml vody a sněs se po sobě promyje ethylacetátem až do vyčeření promývacích louhů. Ethylacetátové louhy se spojí, přidá se 20· ml vody a směs se ochladí na 0 °C a její pH se upraví na

2,2 20°/o kyseimou -^llOlc<^’^odk^<^¹^<^u· Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Ethylacetátové podíly se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří na hnědou pěnu. Výtěžek je · 455 miligramů (83% výtěžek). TLC ukazuje, že je přítomen produkt, stopy thiolu a stopy dekarboxylovaného produktu.

455 mg produktu [9,833 mmoij se rozpustí v 7 ml ethylacetátu a za míchání se přikapává octan lithný (0,833 ml). Získá se llthná sůl ve formě hnědé sraženiny. Sůl se odfiltruje, promyje ethylacetátem a přes noc vysuší za vakua· při teplotě místnosti. Získá se 368 mg produktu (výtěžek 80 %). Totožnost produktu se potvrdí TLC, NMR, _^aíoautcgramem, elementární analýzou, IC a UV spektrem. TLC ukazuje stopy dekarboxylované látky.

NMR (CDClh) δ

1,4 (s, 9, -COOterc.CiH9](

3,6 (s, 2, 2-CH2), “

3,85 (s, 3, CH? tetlczclu),

4,3 (s, 2, 3-0^2-),

4,44 a 4,45 (2s, 1, 0CH—),

4,9 (i, 1, J=6 Hz, C6-;-H), 5,8 (q, 1, J=6 Hz, C-dl), 7,35(8,5,_0],

8.2 a 7,8 (2d, 1, J = 9 Hz, -CONH-), a

9.3 (s, 1, -COOH,). ‘

Příklad 51

Příprava 3-([ (l-methyl-lH-tetгczcl-O-yl)205115 thio]methyli-7-|N-( (1,3-dimethylureido)karbony 1 ] -2-f enylglycylamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

7-(N-[ (1,3-Dímethylureido) karbonyl] -2-fenylglycylamidojcefalosporanová kyselina (130 mg, 0,25 mmol) se suspenduje v 5 ml nitromethanu a přidá se 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (43,5 mg, 0,375 mmol). Reakční směs se zahřívá 12 hodin pod dusíkem na 85 °C a pak se přes sobotu a neděli udržuje při teplotě místnosti. Pak se směs přefiltruje a pevná látka se promyje malým množstvím nitromethanu a vysuší ve vakuové sušárně při 35 ^QC. Získá se 83 mg produktu (výtěžek 58 %). Identita produktu se potvrdí TLC, NMR, IČ, UV spektrem, elementární analýzou a bioautogramem.

NMR (DMSO-de) <5

2,65 (d, 3, J = 4 Hz, -CONHCH3),

3,15 (s, 3, CONCH3CO—),

3.6 (s, 2, 2-CHz),

3,9 (s, 3, СНз tetrazolu),

4.3 (s, 2, 3-ČH2.S-),

5,0 (d, 1, J=5 Hz, Ceji),

5,5 (d, 1, J=7 Hz, 0CHCO),

N—

5.7 (q, 1, C7-HJ,

5.8 (q, 1, -CONHCHs),

7.4 (s, 5, 0),

9,3 (d, 1, J=8 Hz, 0CHCONH--) a (d, 1, J=8 Hz, 0СН—CO—).

NH

Příklad 52

Příprava 3-({ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methyl]-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v acetonitrilu za přidání tetrabutylamoniuinjodidu

7-(2-( 2-Thieny]) acetamido] cefalosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol), 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (1,2 g, 10 mmol) a tetrabutylamoniumjodid (0,2 g) se smíchá ve 25 ml suchého acetonitrilu, směs se zahřeje к varu a vaří 8 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní v rotačním odpařováku. Ke zbytku se přidá horká směs 25 ml isopropylacetátu a 5 ml acetonitrilu, směs se přefiltruje a nechá pomalu zchladnout. Produkt se vysráži ve formě světlých krémově zbarvených krystalů. Krystaly se odfiltrují, promyjí isopropylacetátem a vysuší. Získá se 1,30 g produktu (výtěžek 57,5 % teorie). NMR je totožné s NMR produktu podle příkladu 5.

Příklad 53

Příprava 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methylJ-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu za přídavku tetrabutylamoniumjodldu

Opakuje se postup popsaný v příkladě 52 pouze s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla použije 1,2-dichlorethanu. Přidá se dicyklohexylamin (2 ml) a produkt se převede na dicyklohexylaminovou sůl. Výtěžek

1,55 g (48,9 0/0 teorie). NMR je identická s NMR produktu z příkladu 1.

Příklad 54

Příprava 3-[(fenylthio)methyl]-7-(2-(2-thienyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu za přidání l-methyl-5- (methylthio) -lH-tetrazolu

7- [ 2- (2-Thienyl) acetamido ] cef alosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol), benzenthiol (0,75 ml, 7,5 mmol), a 0,65 g l-methyl-5-(methylthio ]-lH-tetrazolu se smíchá s 25 ml

1,2-dichlorethanu a směs se zahřeje к varu. Reakční směs se sleduje TLC a reakce je skončena po 14 hodinách. Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováku a zbytek se několikrát extrahuje diethyletherem. Po úplném odstranění rozpouštědla se získá 1,66 g světle hnědého pevného produktu (74 % teorie). IČ a NMR analýzy jsou stejné jako analýzy stejného produktu připraveného způsoby popsanými v předcházejících příkladech.

Příklad 55

Příprava 3-([ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methylj-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v isopropylalkoholu

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido ] cef alosporanová kyselina (2,0 g, 5 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,87 g, 7,5 mmol) ve 25 ml isopropanolu se umístí v baňce vybavené zpětným chladičem se sušící trubičkou obsahující bezvodý síran vápenatý (Drierite). Baňka se ponoří do olejové lázně o teplotě 84 až 85 ^CC a postup reakce se sleduje TLC. Po 40 hodinách při teplotě 82 až 83 °C zreaguje jen polovina cefalosporanové kyseliny.

Příklad 56

Příprava 3-[ (2-oxazolylthio)methyl]-7-(2-( lH-tetrazol-l-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

Suspenze 7-(2-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)acetamido] cefalosporanové kyseliny (0,38 g, 1,0 mmol) a 2-oxazolthiol (0,11 g, 1,1 mmol) v 5 ml nitromethanu se ponoří do olejové lázně o teplotě 90 až 91 °C. Nad reakční směsí se udržuje atmosféra suchého dusíku. Po· 20 minutách se všechny reakční složky rozpustí a .po, 35 minutách začíná krystalovat produkt. Po 6 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, produkt se odfiltruje, promyje 7 ml nitromethanu, vysuší na vzduchu a za vakua 3 hodiny suší · při 40°C. Získá se 0,36 g (85,7 % teorie) produktu ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání ' 196 °C (rozklad). NMR ukazuje, že produkt je tvořen ze 70 % požadovanou látkou a z 30 % výchozí cefalosporanovou kyselinou.

Produkt se překrystaluje z 5 ml DMSO-d6 a 10 ml vody, odfiltruje se, promyje 5 ml směsi 2:1 · voda : DMSO-d6, vysuší na vzduchu a za vakua dosuší při 50 °C po· dobu 6 hodin. Výtěžek je 0,26 g. NMR ukazuje, že produkt obsahuje 87 % požadované látky a 13 o/o výchozí cefalosporanové kyseliny. Překrystalování se opakuje s 3 ml DMSO-de a 6 ml vody, přičemž směs se 1 hodinu míchá. Výtěžek produktu je 0,21 g NMR (DMSO-d6) ukazuje, že obsah výchozí cefalosporanové kyseliny se snížil na 5 % a potvrdí se jí totožnost požadované látky.

NMR 5

3.75 (s, 2, 2-CH2),

4,34 (q, 2, 3-CHí*S—, J=14 Hz],

5,16 (d, 1, Ce-H, J=5 Hz), .

5.76 (q, 1, C7-H, J=5 Hz, J=9 Hz),

5,44 (s, 2, -CH2CONH—),

7,28 (s, 1, oxazolový C+H],

8,14 (s, 1, oxazolový Cs-H),

9,37 (s, 1, tetrazolový H) a

9,53 (d, 1, -CONH—, · j+9 Hz).

Příklad 5 7

Příprava 3-[ (2-oxazo-Iylthio) methyl ]-7-(2-formyloxy-2-f enylacetamido)-3-cef em-4-karboxylové · kyseliny v · 1,2-dichlorethanu

Roztok solvátu 7-(2-formyloxy-2-fenylacetamido) cefalosporanové kyseliny s methylenchloridem (0,52 g, 1 mmol) a 2-oxazolthiol (0,12 g, 1,1 mmol) ve 20 ml 1,2-dichlorethanu asi 16 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak ochladí na · teplotu místnosti. TLC ukazuje úplnou konverzi na produkt. Reakční směs se zkoncentruje v rotační odparce na 10 ml a po určité době stání se vytvoří trochu želatinovité krystaly. Krystaly se odfiltrují, promyjí 1,2-dichlorethanem a vysuší. Získá se 0,12 g šedé pevné látky.

Úplným odstraněním rozpouštědla z filtrátu se získá 0,45 g světle žluté pěny. Pěna se trituruje s 25 ml diethyletheru, přeffltruje, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,21 g světle žlutého· prášku. Totožnost produktu se potvrdí

NMR δ

3,56 (m, 2, 2-CHz),

4,24 (q, 2, 3-CHaS—, J=13 Hz),

5,00 (d, 1, Ce-H, J=5 Hz),

5,70 (q, 1, C7-H,_J=5 Hz, · 1=9 Hz), <6,14 (s, 1, ’

7,25 (s, 1, oxazolový C4-JH),

7,45 (m, 5, fenylo-vý HJ,

8,12 (s, 1, oxazolový Cs-H),

8,35 (s, 1 -CHO) a

9,40 (d, 1, -CONH—, J=9 Hz).

P říklad 58

Příprava 3-{[ (4-fenyl-2--hiazolyl)thlo]methy l}-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido' ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v aceto-niirilu

Směs 7-(2-( 2--h ie ny i ) · acetamid-ojcefalosporanové kyseliny (2,0 g, 5 mmol) a 4-fenyl-2-thiazo^.thiolu (1,44 g, 7,5 mmol) v 35 mililitrech acetoníirilu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem, přičemž se chrání před atmosférickou vlhkostí ' sušicí trubičkou obsahující bezvodý síran vápenatý, prodávaný pod označením Drierite. TLC ukazuje úplné převedení na produkt (nová skvrna).

Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a míchá po dobu 2 hodin. Produkt vykrystaluje a odfiltruje se, promyje se acetonitrilem a vysuší. Výtěžek je 2,25 g (85,6 , proč, teorie), teplota tání je 180°C (rozklad). NMR potvrzuje totožnost produktu.

P říklad 59

Příprava 3-{( (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thio ] methyl|-7- [ 2- (lH-tetrazoM-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

7-(2-( lH-Tetrazol-l-yl) acetamido ] cefalosporanová kyselina (1,92 g, · 5 mmol) a 5-methyl-l,3,4-thiadlazol-2-thiol (0,79 g, 6 mmol) se přidá k 25 ml nitromethanu, předsušenému kysličníkem hlinitým a reakční směs se zahřívá v olejové lázni na 95 ^QC a míchá po· dobu celkem 4 hodin. TLC · ukazuje konverzi na požadovanou látku kromě stopy výchozí cefalosporanové kyseliny (méně než 2 %). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje, promyje nitromethanem a za vakua vysuší. Získá se 2,11 gramu (92,5% výtěžek), produktu o teplotě tání 183,5 °C (rozklad). NMR potvrzuje identitu produktu.

0'5115

Příklad 60

Příprava 3-[[ [5-methyl-l,3,4-thiadiazOl-2-yl) thio ] methyl)-7- [ 2- (ΙΗ-tetr azobl-yl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v propionitrilu

7-[2- (lH-Tetrazol-l-yl jacetamido ] cef alosporanová kyselina (1,92 g, 5 mmol) a 5-me.thhlll,3,4--hiadiazol-2-thiol (0,99 g, 7,5 mmol) se přidá k 25 ml propionitrilu předem zpracovaného neutrálním kysličníkem hlinitým a směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem (97 °C). Reakční směs se za míchání 9 hodin vaří pod zpětným chladičem. TLC ukazuje pouze stopy výchozí cefalosporanové kyseliny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje, promyje propionitrilem a za vakua vyšusí. Získá se 2,04 g (89,51% výtěžek) produktu o teplotě tání 186,5 °C (rozklad), NMR potvrzuje totožnost produktu.

Příklad 61

Příprava 3-([ (l-methyMH-tetrazol-5-yl)thio]methy lj-7-(2-f ormyloxy-2-f enylacetamido) -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v l,c-dicetoaethanu

7-ACA (7-aminocefalosporanová kyselina) (13,62 g, 0,05 mol) se suspenduje ve 100 ml

1.2- lichloretOanh a přidá se trimethylsilylacetamid (26,25 g, 0,200 mol). Reakční směs se zahřeje na 40 °C a pevná látka se rozpustí na zakalený ' roztok, který se ochladí na 20°C.

K tomuto roztoku se přikape roztok 2-formyloxy-2-fenyl'acetylchloridu (10,92 g, 0,055 molu) ve 25 ml 1,2-dichlorethanh během 20 minut, přičemž teplota vzroste na 30 °C. Reakční směs se míchá po· dobu 2 hodin, přidá se 100 ml 1,2-dichloretOanu a pak se reakční směs promyje třemi 100 ml dávkami vody. Vodné promývací louhy se spojí a extrahují dvěma 50 ml dávkami 1,2-dichlo'rethanu, které se opět promyjí 40 ml vody.

1.2- Dic0lorethanové vrstvy se spojí, 20 minut míchají se 2,0 g aktivního· uhlí Darco G-60 a přefiltrují přes infusoriovou hlinku Hyflo. Celkový objem roztoku, který . obsahuje požadovanou 7-(2-formyloxy-2-f enylacetamHo) cef alosporanovou kyselinu, je 375 mililitrů.

Roztok se odpaří při 30 °C na 336 g, přičemž tato směs sestává z asi 250 ml 1,2-dichloretOanu a 22 g 7-(2-formyloxy-2-fenylaceeamidojcefalosporanové kyseliny. Ke směsi se přidá l-met0yl-lH-tetrazol-5-t0iol (6,39 gramu, 55 mmol) ve 250 ml 1,2^101110^^nu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem. Voda, která ve směsi pravděpodobně zůstala z předcházejícího promývání, se odstraní azeotropickou destilací za použití oddělovače vody. Rozpouštědlo se vrací do reakční baňky. Po· 12 hodinách varu pod zpětným chladičem ukazuje TLC, že reakce pro běhla. Reakční směs se ochladí ; na teplotu místnosti a naočkuje se produktem. Vysráží se 3-{[ (l-met0yl-l·H-tetrazol-5-yl)t0io] methy lj-7- (2-formyloxy) -2-f enylacetamido) -3-cefem-4-karboxylová kyselina. Po 2 hodinách se produkt odfiltruje a promyje 63 ml

1,2-ΰΜ±^θ11ΐ3ηυ. Získá se 13,90 g (56,7 % teorie, vztaženo na 7-ACA) produktu, který je podle analýzy TLC čistý. NMR potvrzuje identitu produktu a je stejná jako NMR produktu připraveného podle příkladu 16.

Píklad 62

Příprava 3-{[ (l-methyl-lHttetraztl-5-yl)thtoj methy lj-7- (2-ftrmyltxy-2-fenyla2etamido)-3-cefem-4-k'arboxylové kyseliny v 1,2-dic0loretOanu

7- (2-Formyloxy-2-f enylacetamido) cef alosporanová kyselina (2,33 g, 5 mmol) a 1-methyl-lH-tetraztl-5-tOitl (0,64 g, 5,5 mmol) se přidají k 25 ml 1,2-dichlorethanu a směs se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, pak se znovu zahřeje k varu a oddestiluje se 10 ml rozpouštědla. Pak se téměř při teplotě varu (77 °C) přikape 10 ml tetrachlormethanu. Výsledná směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a 1 hodinu 14 ml 40% tetrachlormethanu v 1,2-dichlorse míchá. Produkt se odfiltruje, promyje ethanu a vysuší za vakua při 50 cc. Získá se

2,12 g světle zbarvené pevné látky (86,5% výtěžek). NMR je identická s NMR produktu vyrobeného podle příkladu 16.

Příklad 63

Příprava 3-{[ (3-benzyloxykarbtnyl'ammomethyl-l,2,4-triazol-5-yl)thio J m ethyl(-7-(2-( 2--hienyy) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

7-(2-( 2-Thieny i ) acetamido ] cef alosporanová kyselina (2 g, 5 mmol) a 3-(benzyltxykarbonyl·aminomeehy 1) -l,2,4-triazol-5-thiol (2 g, 7,6 mmol) v 15 ml nitromethanu se 6 hodin za míchání zahřívá na 80 až 90 °C. Re^akční směs se ochladí a přefiltruje, aby se oddělil produkt. Produkt se dvakrát překrystaluje z vodného· acetonu. Získá se 1,2 g krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 174 až 178 °C (rozklad) (40%o výtěžek).

Analýza pro C25H24N6O6S3:

vypočteno:

49,99 '% C, 4,03 % H, 13,99 0/0 N, 16,01 % S, nalezeno:

50,20 % C, 4,03 % H, 13,76 % N, 15,68 0/0 S.

Příklad 64

Příprava 3-{[ (l-/karbtxymethyl/-lH-tetrazol-5-yl) thio] methyll-7- [ 2- (2-thie пу1 ) 205115 acetamido ] -3-cefem-4-katboxylové kyseliny v acetoniirllu

7- [ 2- (2-Thienyl) acetamido ] cef alosporanová kyselina (1,0 g, 2,5 mmol) a l-(karboxymethyl]-lH-tetrazol-5-thiol (0,61 g, 3,8 mmol) v 75 ml acetoniirilu se zahřeje k varu a oddestiluje se 35 ml rozpouštědla. Reakční směs se pak 13 hodin vaří pod zpětným chladičem, ochladí se, .přeeiltruje a zkoncentruje za sníženého, tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Přidá se hexan, vzniklá sraženina se oddělí a trituruje s etherem. Získá se 0,475 g světle , hnědé pevné látky (výtěžek 38 %). Totožnost produktu se potvrdí porovnáním s s autentickým vzorkem připraveným jiným způsobem syntézy.

Příklad 65

Příprava 3-{[ (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl )thio] methyl)-7-( 1-chlorřrořionamido) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

Suspenze 7- (1-chlorřroρionamido) cefalosporanové kyseliny (1,0 g, 2,5 mmol) a 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiolu (0,4 g, 3 mmol) ve 20' ml nitromethanu se za míchání ponoří do, olejové lázně o' teplotě 95 až 96 °C. Podle TLC je reakce skončena za 3 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a za vakua odpaří. Jako zbytek se získá světle červený olej, který během stání při teplotě místnosti za 2 hodiny vykrystaluje. Zbytek se trituruje s 15 ml ethylacetátu, přefiltruje, promyje ethylacetátem ' a vysuší. Získá se 0,64 g (55,2 ' % teorie) produktu. Totožnost produktu se potvrdí IC, UV, titrací, mikroanalýzou a NMR.

Analýza pro C1&H19CIN4O4S3:

vypočteno:

41,51 0/₀ C, 4,14 % H, 12,10 % N, 20,78 % S,

7,66 % Cl, na lezeno :

41,70 % C, 4,23 % H, 11,84 % N, 20,51 % S,

7,88 % Cl.

P ř í k 1 a d 6 6

Příprava 3-([ (l-benzyl-lH-l,2,3-triazol-5-yl jthio·] methyIj-7- [2- (2-thienyl Jacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

7- [ 2- (2-Thienyl jacetamido ] cef alosporanová kyselina (200 mg, 0,5 mmol) a 1-benzyy-lH-l,2,3-triazol-5-thiol (140 mg, 0,7 mmol) se smíchá v 15 ml 1,2-dichlorethanu a směs se zahřívá na 65 až 70 °C 21 hodin.

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého, tlaku, přidá se 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dvěma dávkami ethylacetátu. Zbývající vodný roztok se ochladí v ledové lázni, přidá se k němu čerstvý ethylacetát a jeho, pH se upraví 20·% kyselinou chlorovodíkovou na 2,5. Kyselý produkt se extrahuje dvěma dávkami ethylacetátu roztokem chloridu sodného, a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje a acetát se oddestiluje za sníženého tlaku. Výtěžek je 76 miligramů. Chromatografií v tenké vrstvě se zjistí, že se jedná o směs výchozí látky a , produktu (na základě porovnání s autentickým vzorkem produktu a výchozích látek).

Příklady 67 až 72

Vytěsňování 3-acyloxyskuřiny 7-methoxy-7- [ 2- (lH-tetrazoll--y i ) acetamido ] cefalosporanové kyseliny různými thioly v nitromethanu

7-Methoxy-7- [ 2- (lH-tetrazoH-yl) acetamido jcefalosporanová kyselina se nechá reagovat s různými thioly v nitromethanu. Používá se v podstatě stejných postupů, jako, shora uvedených, pouze s tím rozdílem, že se produkty čistí od nezreagované výchozí látky pomocí vysokotlaké chromatografie v kapalné fázi. Získané produkty a jejich identifikace jsou uvedeny dále:

3-{I (1-Methy 1--H-tetrazol-5-yl ] thio· ] methy l[-7-methoxy-7- [, 2- (lH-tetrazol-l-yl )acetamid-o]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, UV max. (ethan-ol) 273 nm (ε 9082').

3-{[ (5-Methyl-l,3,4--hiadiazoll2--llthю]meth^yll-⁷-methoxy-⁷- [ ²- ^H-tetrazoM-y¹ j acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina, UV max. (ethanol) 273 nm (ε 12 785).

Analýza pro C15H16N8O5S3:

vypočteno:

37,18 % C, 3,333 % H , 223,13 % N, nalezeno:

36,99 % C, 33^1 0/0 H, 22,86 % N .

3-([ (5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl Jthio ]-methylj-7-methoxy-7- [ 2- (lH-te.trazoi-1-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina, UV max. (ethan-ol) 269 nm (ε 8910). »

Analýza pro C15H16N8O6S2:

vypočteno:

38,46 % C, 3,44 % H, 23,92 % N, naleZen-o :

38,58 % C, 3,69 0/0 H , 23,91 %, N.

3-([ (l-/Karboxymethyl/-lH-tetrazol-5-yl) thiol ] methyl)-7-methoxy-7- [ 2- (1H-tetrajzo-l-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina, UV max. (ethanol) 269 nm (ε 7669).

Analýza pro C15H16N10O7S2:

vypočteno:

35,16 % C, 3,15 % H, 27,33 % N, nalezeno:

35,42 '% C, 3,38 o/_o H, 27,39 % N.

3-|[ (4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5j -oxo-l,2,4-triazm-3-yl)thio]methyl)-7-me- thoxy-7-[ 2- (lH-tetrazol-l-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina, UV max. (ethanol) 274 nm (ε 11 967).

Analýza pro C16H17N9O7S2:

vypočteno:

37,57 % C, 3,35 % H, 24,65 % N, πηΙθζθιιο '

36,96 % C, 3,86 0/₀ H, 27,63 % N.

3-|[ (l,3,4-Triazol-5-yl)tlilo] methylj-7-methoxy-7- [ 2- (ΙΗ-tetrazol-l-yl Jacetamido ]-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Analýza pro C14H15N9O5S2:

vypočteno:

37,08 % C, 3,33 % H, 27,80 % N, nalezeno:

36,98 % C, 3,43 o/o H, 27,79 % N.

Příklad 73

Příprava 3-|[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio J me.thylj-7- (2- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonylamino)-2-fenylacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

Hydrát 7-[2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylkar bonylamino J -2-fenylacetamido ] cefalosporanové kyseliny (0,3 g, 0,5 mmol) a l-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,0725 g, 0,625 mmol) se přidá к 6 ml nitromethanu předstiženému kysličníkem hlinitým a směs se pod dusíkem 12 hodin zahřívá na 85 °C. Nitromethan se odpaří, zbylá hnědá pěna se znovu rozpustí v roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát promyje ethylacetátem. Přidá se čerstvý ethylacetát, směs se ^L ochladí na 0°C a její pH se upraví na 2,3.

Rozdělí se vrstvy a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Ethylacetátové roztoky se spojí, promyjí nasyceným roztokem chlorl) du sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Získá se světle žlutý prášek ve výtěžku 130 mg (40 % teorie). Identita produktu se potvrdí.

NMR S

1,2 (t, 3, —NCH2CH3, J=7 Hz),

3,65 (m, 6, N-CH2CH3 a piperazinylový H),

4,0 (s, 3, -СНз tetrazolu),

4,4 (s, 2, 3-ČH2S-),

5,1 (d, 1, Ce-JH, J=6 Hz),

5,8 (d, 1, C7-H,J=7 Hz),

6,0 (d, 1,

7.4 (m, 5, fenylový Н),

8.4 (d, 1, -CHCONH^, J-8 Hz] a

10,0 (d, 1, -CHCONH—, J=6 Hz).

I

NH

Příklad 74

Příprava 3-{[ (l-karboxymethyl)-lH-tetrazol-5-yl) thio) methylj-7- (2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperaziny lkarbonylamino) -2-f enylacetamido ]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu

Hydrát 7-(2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylkar bonylamino) -2-fenylacetamido ] cefalosporanové kyseliny (0,3 g, 0,5 mmol) se rozpustí v 45 ml 1,2-dichlorethanu předsušeného kysličníkem hlinitým a roztok se zahřívá na 95 °C, aby se azeotropicky oddestilovala voda. Po oddestilování 40 ml rozpouštědla se přidá nitromethan (lOml)al-(karboxymethyl)-lH-tetrazol-5-thiol (0,160 gramu, 1 mmol) a reakční směs se udržuje 12 hodin pod dusíkem při 90 ^CC. Pak se reakční směs odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pryskyřice, ke které se přidá ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličltanu sodného. Směs se dvakrát promyje ethylacetátem, přidá se čerstvý ethylacetát, směs se ochladí na O °C a její pH se upraví 20% kyselinou chlorovodíkovou na 2,3. Rozdělí se vrstvy a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Ethylacetátové vrstvy se spojí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují, odpaří a vysuší při teplotě místnosti. Výtěžek je 123 mg. Identita produktu se potvrdí

NMR δ

1.2 (t, 3, -NCH2CH3, J=7 Hz),

3,6 (n>, 4, N-СНйСНз a piperazinylový 5-H),

4.1 (m, 2, piperazinylový 4-H),

4,4 (s, 2, 3-CH2S-),

5.1 (d, 1, Сб-Η, J=5 Hz),

5.3 (s, 2, tetrazolová 1-CHzCOOH),

5,75 (d, 1, C7-H, J=6 Hz)T

5,9 (d, 1,

N

I

CH-J-Hz)·

7,4 (m, 5, fenylový HJ, a

9,9 (d, 1, y-CH-, J- 7 Hz).

Příklad 75

3-j [ (4,5-Dihydro-4-methyl-6-hydroxy-5-oxo-l,2,4-t riazin-3-yl) thio ] methyl}-7-[ 2- (4-ethyl-2,3-diO'XO-l-piperazinylkarbony lamino) -2-f enylacetamido ) -3-cefem-4-karbooylové kyseliny v nitromethanu

Hydrát 7-[2-(4-ethyl-2,3^i^io:^<^-l-piperazinylkarbonylamino) -2-f enylacetamido) cefalosporanové kyseliny (0,3 g, 0,5 mmol) a d,5-dihy4ro-e-methyl-6-hydr5xy-5-O2O-l,2,4-triazin-3-thiol (0,lll g, 0,625 mmol) se rozpustí v 10 ml nitr^^^methanu pod dusíkem při teplotě místnosti a reakční směs se asi 12 hodin zahřívá na 85 °C. .Vzniklá hnědá pryskyřičná sraženina se zlikviduje. Rozpouštědlo se pomalu odpaří a vznikne žlutá sraženina. Zbytek se ochladí, přefiltruje a promyje diethyletherem. Získají se dva podíly s identickou TLC, v -podobně špinavě bílé pevné látky. Celkový výtěžek je 80 mg (24 proč, výtěžek). Identita produktu se potvrdí

NMR 8

1.1 . (t, 3, -NCHáCHs, J=6 Hz),

3,3 (s, 3, triazinový -CHg),

3,65 (m, 4, N-CH2CH3 a piperazinylový

5-H),

4,0 (m, 2, piperazinylový 6-H),

4,6 (s, 2, - 3-CCHS-),

5.1 (d, 1, Ce-H, J=5 Hz),

5,75 (m, 2,

7,45 (m; 5, fenylový ,_H), ·

9,5 (d, 1, -CHCONH—, J=8 Hz) a

10,0 (d, 1,

Příklad 76

Příprava 3-{[ (5-methylthiУ-l,3,4-thia6iazylt -2-у1 )-ЬЮ) methyl[-7- [ 2- (lH-tetrazol-l-yl )ac^^amido) -3-cefem-4-karbooylové kyseliny v ni-rymethanu

7-(2-( ÍH-Tetr azoH-yl) acetamido ) cef alyspyranová kyselina (15,0 g, 39,2 mmol) a

5-(methylthl·У)-l,3,4-thia6iazol-2-thiyl (6,43 gramu, 39,2 mmol) se suspenduje v 500 ml nitromethanu, který byl předsušen přefiltrováním přes sloupec neutrálního kysličníku hlinitého. Směs -se zahřeje na 95 °C a udržuje se při této teplotě 6 hodin. Pak se směs přes noc -ochladí, přefil^t^r^uLje^, -promyje 250 ml nitromt-hanu a 4 hodiny suší při 45 °C. Výtěžek je 18,08 g (94,9 % teorie).

Tento produkt se přidá ke M50 ml vody a 4,0 ml kyseliny octové. Hodnota pH se upraví 1 N hydroxidem sodným na 6,3 (spotřeba 107 ml) a směs se 1 hodinu míchá. Pak se přidá roztok 257 ml 60% mléčnanu sodného -a 65 ml ethanolu a výsledná směs se nechá 45 minut stát. Pak se směs 45 minut míchá, přefiltruje, promyje se 3o ethanolem a vysuší. - Výtěžek je 18,1 g.

Produkt se na 3 hodiny suspenduje v 300 mililitrech ethanolu, odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší. Výtěžek je 14,85 g. Totožnost produktu se potvrdí vysokotlakou chromatografií v kapalné fázi.

Příklady 77 až 84

Příprava 3-|[ (5-meíthyl-:i3(,4-tbiiadia^2^ol^-^2-yl) -Iío) methylj-7- [ 2- (lH-tetrazo--X-yl) acetamido) -3-cef em-4-karbyoylyvé kyseliny v různých rozpouštědlech

7-(2-( ÍH-Tetr azyl·-^!) acetamido ) cef alosporanová kyselina se nechá reagovat s 5-methyl-l,3,4-thiadiazylt2tthl·olem v různých rozpouštědlech. Podstatné podrobnosti jednotlivých reakcí jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce. Všechny ostatní aspekty reakce jsou stejné, jako při - reakcích uvedených v předcházejících příkladech.

Množství Množství Rozpouštědlo Teplota Doba Výtěžek Analýza cefalosporanová thiolu [°C] [h] [ °/o 1 (teplota kyseliny [g] [g] tání °C)

1,91 0,86 acetonitril (předsušený molekulovým sítem) refluxu 24 87 190

00 00 CM IX CT)

00 00 CĎ CM IX 00

CD 00

CD IX s s o IX

CM

IX

ID xT о Ю Ю Ю IX

CD G) G) 00 G)

CO
CD	00 G)	cn
00 ID	Ю СП O) □	O
cd CD	O~ rd CD rH	(D

♦

CD CD CD CM rH CM CM cn oo cn o ó)

O θ' CD 00 rd C\f r-T

4D α

T3

Příklad 85

Příprava 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yljthio ]methyl[-7-( 2-hydr oxy-2-feny lacetamido)-3-cef em-4-karboxylátu lithného v ledové kyselině octové

7- (2-Hydroxy-2-feny lacetamido) cefalosporanová kyselina (0,48 g, 1 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio (0,5 g, 4,3 mmol) se nechají reagovat v 15 ml ledové kyseliny octové při 84 až 86 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se jod (0,4 g, 1,6 mmol], aby se převedl nezreagovaný thiol na disulfid. Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, pak se vlije do 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody a přebytek jodu se odstraní přídavkem siřičitanu sodného. Vrstvy se rozdělí a ethylacetátová vrstva se promyje dvěma lOOml dávkami vody a jednou 50ml dávkou 20% roztoku chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se odstraní v rotačním odpařováku a zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu. Přidá se dihydrát octanu lithného (0,21 g, 2 mmol) a směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Produkt, který vykrystaluje, se odfiltruje, promyje 5 ml methanolu a vysuší. Získá se 0,34 g bílých krystalů (výtěžek 69,4 %). Totožnost produktu se potvrdí

NMR δ

3,50 (ABq, Jsl7 Hz),

3,92 (s, -CH tetrazolu),

4,20 (s, 3-CHaS—),

5,04 (d, Ce-H, J=5 Hz),

5,24 (s, 0CHCONH—),

5,64 (d, C7-H„ J=5 Hz) a

7,44 (s, 0-H).

NMR spektrum je identické s NMR spektrem autentického vzorku produktu připraveného vytěsňováním ve vodném prostředí.

Příklad 86

Příprava 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methylj-7-{2-[ o-(terc.butoxykarbonylaminomethyl) fenyl ] acetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

7-(2- [ o-(Terc.butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]acetamido]cefalosporanová kyselina (0,2 g, 0,386 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thlol (0,047 g, 0,405 mmol) se nechají reagovat v 5 ml nitromethanu při 85 ^CC pod dusíkem po dobu 12 hodin. Získá se 3-|[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio ] methylj-7-[2- [ o- (terc.butoxykarbonylaminomethyl) fenyl] acetamido]-3-cefem-4-karboxylová kyselina. Identita produktu se potvrdí

NMR <5

1,45 [s, 9, -С(СНз)з],

3,65 (s, 4, 2-CH? a -CH2CONH—),

3,85 (s, 3, -СНз tetrazolu],

4.3 (m, 4, 3-CH2S— a -CHaNHCOO-terc.-C4H9),

5,0 (d, 2, Ce-H, J=4 Hz),

5,7 (q, 1, C7-H],

7,25 (s, 5, fenylový_H a -CONH—) a

8.9 (s, 1, -COOH)

Příklad 87

Příprava 3-([ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-7- (2-ureido-2-f enylacetamido) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

7- (2-Ureido-2-f enylacetamido) cefalosporanová kyselina (0,224 g, 0,5 mmol) a l-rnethyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,061 g, 0,525 mmol] se nechá reagovat v 8 ml nitromethanu při 85 °C 12 hodin za vzniku 3-{[(l-methyl-lH-tetr azol-5-yl) thio ] methyl]-7- (2-ureido-2-fenylacetamido) -3-cef em-4-karboxylové kyseliny. Identita produktu se potvrdí

NMR <5

3.5 (d, 2, 2-СНг, J=3 Hz),

3,83 (s, 3, -СНз tetrazolu),

4,17 (d, 2, 3-CH2S—, J=3 Hz),

4.9 (d, 1, Cs-H, J=5 Hz),

5.4 (d, 1, -CHaCONH—, J=8 Hz),

5.6 (m, 3, Сб-Η a -ΝΉ2),

6.7 (d, 1, 0СН—, J=8 Hz),

NH

7,25 (m, 5, fenylový H] a

9,2 (d, 1, -CH2CONH—J=8 Hz).

Příklad 88

Příprava 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methyl}-7- (2-kyanacetamido) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

7- (2-Kyanacetamido) cefalosporanová kyselina (0,339 g, 1 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,122 g, 1,05 mol) se nechají reagovat v 10 ml nitromethanu při 85 °C pod dusíkem po dobu 12 hodin. Získá se 3-([ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methyl]-7-(2-kyanacetamido)-3-cefem-4-karboxylová kyselina. Identifikace produktu se provede

NMR δ

3.5 (s, 2, 2-CH2),

3,65 (s, 2, CNCH2CONH—),

3,95 (s, 3, -СНз tetrazolu),

5,35 (s, 2, 3-CH2S—),

5,1 (d, 1, Ce-H, 1=6 Hz),

5,75 (q, 1, C7-HJ=4 Hz),

7.8 (s, 1, -COOH) a

8,7 (d, 1, -CHaCONH—, J=9 Hz).

Příklad 89

Příprava 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio ] methylj-7- [ 2- (m-chlorf enylthio) acetamido ]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v nítromethanu j 7-(2-( m-Chlorf enylthio) acetamido ] cefalosporanová kyselina (0,390 g, 0,855 mmol) a l-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,104 g, 0,9 mmol) se nechají reagovat v 10 ml nitrome. thanu při 85 °C pod dusíkem po dobu 12 hodin. Získá se 3-|[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiol ] methyl|-7- [ 2- (m-chlorf enylthio) acetamido] -3-cefem-4-karboxylová kyselina. Identifikace produktu se provede

NMR 8

3.6 (s, 2, 2-CH2),

3,75 (s, 2, -CH2CONH—),

3,9 (s, 3, -СНз tetrazolu),

4.4 (s, 2, 3-CH2S—),

5,0 (d, 1, Ce-H, J=5 Hz),

5.8 (q, 1, C7-H, J=4 Hz),

7,15 (m, 4, fenylový -H),

7.7 (d, 1, -CH2CONH—, J=8 Hz) a

8.5 (s, 1, COOH).

Příklad 90

Příprava 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methyl) -7-(2-( f enylthio) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

7-(2-( Feny Ithio) acetamido] cef alosporanová kyselina (0,422 g, 1 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazOl-5-thiol (0,122 g, 1,05 mmol] se nechají reagovat s 10 ml nitromethanu při 85 °C pod dusíkem po dobu 12 hodin. Získá se 3-([ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio]methylj-7- [ 2- (fenyl thio ] acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina. Identifikace produktu se provede

NMR 5 a 3,7 (s, 4, -CHzCONH— а 2-CH2),

3.9 (s, 3, -СНз tetrazolu),

4,35 (s, 2, íŤČHzS—),

4.9 (d, 1, Ce-f£ J=6 Hz],

5.8 (q, 1, C7-H, J=4 Hz),

7,25 (s, 5, fenylový -H),

7,7 (d, 1, -CHžCONHX, J=8 Hz) a

9,4 (s, 1, -COOH).

nová kyselina (3,96 g, 10 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thioI (1,28 g, 11 mmol) se nechají reagovat v 98 ml n-butylformiátu při 84 až 86 °C po dobu 48 hodin. Získá se 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl jthio] methylj-7-[ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina o· teplotě tání 167,5 až 168 °C, výtěžek 79,9 % teorie. NMR spektrum produktu je identické s NMR spektrem produktu z příkladu 5.

P ř í к 1 a d 9 2

Příprava 3-j[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methylj-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v toluenu

Reakce popsaná v příkladu 91 se opakuje ve stejném měřítku, ale ve 150 ml toluenu při 84 až 86 °C po dobu 136 hodin. Produkt taje při 163 až 163,5 °C a získá se v 88,5% výtěžku. NMR spektrum produktu je identické s NMR spektrem produktu z příkladu 5.

P ř í к 1 a d 9 3

Příprava 3-j[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methylj-7- (terč, butoxykarbony lamino )-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v nitromethanu

7-(Terc.butoxykarbonylamino)cefalosporanová kyselina (0,372 g, 1 mmol) a 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,122 g, 1,05 mmol] se nechají reagovat v 10 ml nitromethanu při 80 °C po dobu 12 hodin. Získá se 3-{[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl )thio ] methylj-7 - (terc.butoxykarbonylamino) -3-cef em-4-karboxylová kyselina. Identifikace produktu se provede

NMR 8

1,45 [s, 9, -С(СНз)з),

3,7 (s, 2, 2-СНй),

3,95 (s, 3, -СНз tetrazolu),

4,4 (s, 2, 3-CH2S-),

5.0 (s, 1, Ce-H),

5,6 (s, 2, C7- a -CH2CONH), a (s, 1, -COOH).

Příklad 94

Příprava 3-)( (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methylj-7- [ 2- (4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylkarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4- karboxylové kyseliny

7-(2-( 4-Ethyl-2₎3-dioxopiperazinylkarbonylamino) -2- (p-hy droxyf enyl) acetamido] cef alosporanová kyselina (0,180 g, 0,306 mmol) a l-methyl-lH-tetrazol-5-thiol (0,0374 gramu, 0,322 mmol) se nechají reagovat v ml nitromethanu při 80 °C po dobu 12 hodin. Získá se 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yljPříklad 91

Příprava 3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methyl}-8- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina v n-butylformiátu

7-(2-( 2-Thienyl) acetamido ] cef alospora205115 thio ] methy 1)^*7-[ 2 - [ 4-ethyl-2,3-dioxopiper azinylkarbonyaamino )-2- [ p-hydroxyfenyl) 'acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová ' kyselina. Identifikace produktu se provede

NMR δ

1.2 [t, 3, N-CH2CH3.},

3.6 [m, 6, 2-CH2, .piperazinylový 6-H a

N-CH2CH3),

3,9 [m, 2, piperazinylový 5HJ,

3,95 [s, 3, -C_H3 tetrazolu),

4,4 [s, 2, 3-ÓH2-),

5,0 '[d, 1, Ce-H, J=6 Hz),

5.6 [d, 1, C7-H. J=6 Hz),

5.8 [d, 1, CHCONH-, J = 8 Hz),

6.8 [d, 2, fenylový -H, J=8 Hz),

7.3 [d, 2, fenylový £H, J=8 Hz),

8.3 [d, 1, -CHCONH—, J=8 Hz) a

9.9 [d, 1, -CHCONH—, J=6 Hz).

I

-NH

Příklad 95

Příprava 3-{[ [l,3,4-thiadlazol-2-yl)thio)methyl|-7- [ 2- [ IH-tetrazoM-yl) acetamido]-3-cef em-4-karboxy love kyseliny v acetonitrilu

7-[2- [· lH-TetrazoM-yl [acetamido ] cef alosporanová kyselina [0,38 g, 1 mm^l) a l,3,4-ihiad-azol-2-thiol [0,15 g, 1,27 mmol) se nechají reagovat v 15 ml acetomirilu v dusíkové atmosféře za varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Získá se 3-{[ · [ l,3,4-thihdiazol-2-yl) tlilo ] methyl]-7-

- [ 2- [ Ш^а^гоМ-у!) acetamido ] -3-cef em-Á-karboxylová kyselina. Identifikace produktu se provede

NMR δ

3,74 [m, 2, 2-CH2—),

4,43 [q, 2, 3-CH22—, J_ab=14),

5,16 [d, 1, Cs-H. J—5),

5,42 [s, 2, -CH3 tetrazolu),

5,76 [q, 1, C7-H, 1.7=5, J₇nh=8),

8,87 [s, 1, tetr^azolový kruh),

9,40 [s, 1, thihdihzalthiolová výchozí látka),

9,53 [d, 1, -CH2CONH—, J=8 Hz) a

9,57 [s, 1, thihdihzalavý kruh).

Příklad 96

Příprava 3-([ [5-methyl-l,3,4-thihdihzal-a-yl) thio ] methyl]-7- [ 5-ethoxykhrbanyl-5-

- (a,4-dichlιarbenzamido)vhltramida ] -3-cefem-4-khгbaxylové kyseliny v 1.2-dichlorethanu

7-[ 5-Methoxykhrbonyl-5- [ 2,4-ΰίο1ΏθΓbenzamído) vhltrhmlda] cef alasporh·navá kyselina [0,3 g, 0,5 mmo^) a 5-methyl-l,3,4-

-thihdihzal-a-thial [0,1 g, 0,75 mmol) se nechají reagovat v 1,2-dichlarethhnu za varu pod zpětným chladičem po dobu 16 1/2 hodiny. Získá se 3-j[ (5-methyl-l,3,4-thiadihzol-2-yl) thio ] methyl]-7- [ 5-methoxykarbonyl-5- [ 2,4-dichlorbtnzamido) vhlerhmida ] -3-cefem-4-khгbaxylavá kyselina.

Příklad 97

Příprava 3-{[ [l-mtthyl-lH-tttrazal-5-yl)thio] methyl|-7- [ 2- (lH-tttrhzo----yl) acethmida] -3-cefem-4-karboxylátu lithného v a7-[2-[ lH-TetrazaM-yl) acetamido ] cef alosparhnavá kyselina [1,91 g, 5 mmol) a 1-methyl-lH-totrhzal-5-ylthia [0,7 g, 6 mmol] v 50 ml aceto'miгilu se vaří 24 hodin pod zpětným .chhadičem a pak se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří v rotačním adphřaváku na asi 10 ml. Přidá se ethanol [40 ml) a pak roztok 0,3 g hydroxidu lithného v 10 ml methanolu. Produkt, kterým je 3-{[ (l-mtthyl-lH-tttгhzal-5-yl)thio ] methyl|-7 - [ 2- [ lH-totrazoM-yl) acethmida] -3-cefem-4-karbaxylát lithný vykrystaluje. Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti, produkt se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší za vakua při 40 °C. Výtěžek je 1,60 g [72 % teorie). Totožnost produktu se potvrdí NMR.

Příklad 98

Příprava 3-[[ [5-methy 1-l,3,4-thihdihzal-2-y 1) thio ] methy 1-7 - [ 2-f ormyloxy-2-f enylhcetamida ) -3-cef em-4-khrbaxyl·avé kyseliny v 1,a-díchlartthhnu

7-(a-Formylaxy-a-fenylhctthmida) cef alasporhnavá kyselina [4,6 g, 8,8 mmol) a 5-methyl-l,3,4-thihdihzol-2-thial [1,52 g, 11,5 mmol) v 50 ml 1,2-dichlorethhnu se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak .'se ochladí na teplotu místnosti. Produkt 3-([ [5-methyl-l,3,4-thihdihzo--2-yl)thio) methylj-7- (2-farmylaxy-a-f enylhcetamida ] -3-cefem-4-khrbaxylavá kyselina, se vysráží ve formě husté pasty. Směs se zředí dalšími 50 ml 1,2-dichlorethanu a 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Produkt se odfiltruje, promyje 1,2-dichlarethhnem .až do získání čirého filtrátu a pak za vakua vysuší při 40 až 45 °C, 2,8 g [63% výtěžek). Identita produktu se. potvrdí NMR.

Příklad 99

Příprava 3-{[ [4,5-i^ihydro-6-hydi^ox^y^-^4-methyl-5-axo-l,2,4-trihzш-3-yllthia]methyl-7- [2- [ ΙΗ-tetr azoll-yl) acetamida ] -3-cefem-4-karbaxylavé kyseliny v hcetonitrilu

7-[2-[ lH-Tetrazol---yl) acetamido] cefalasparanavá kyselina [8,9 g, 23,2 mmol) a

4,5-dihydгa-6-hydraxy-4-methyl-5-axa-l,2,4203115

-triazin-3-thiol (4,1 g, 25,8 mmol) ve 200 ml acetonltrilu se 23 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak ochladí na teplotu místnosti. Produkt se vykrystaluje během reakce, odfiltruje se, promyje 50 ml acetonitrilu a za vakua vysuší při 40 až 50 °C. Výtěžek je 9,70 g (86,6 °/o teorie). Identita produktu

3-[[ (4,5-dihydro-0-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-yl) thio ] methylj-7- [ 2- (1H-tetrazol-l-yl) acetamido)-3-cef em-4-karboxylové kyseliny, se potvrdí NMR.

Claims

PŘEDMĚT vynálezu

1. Způsob přípravy 3-(thiomethyl)cefalosporinových sloučenin obecného vzorce I kde

R¹³ představuje skupinu

Ci až Ci alkylskupinu

O

R³—C—NH— , kde

R³ představuje

1. vodík,
2. Ci—Сб alkylskupinu,
3. — CHz— (Cl—Сз chloralkyl) skupinu,
4. —CHz—(Cl—-Сз fluoralkyl)skupinu,
5. Ci—C4 kyanalkylskupinu,
6. Ci—Cd hydroxyalkylskupinu,
7. p-nitrobenzyloxyskupinu,
8. terc.butoxyskupinu,
9. 2,2,2-trichlorethoxyskupinu,
10. chráněnou 4-amino-4-karboxybutylskupinu vzorce

O ll·

R¹²O—C—CH— (CHz)2— CHz— , Á¹ kde A¹ představuje aminoskupinu chráněnou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího Ci—Cd alkoxykarbonyl-, dimethylureido-, benzoyl-, halogenbenzoyl-, benzoyloxy-, halogenbenzoyloxy-, Ci—C4 alkoxykarbonyla 4-(Ci—Cd alkyl)-2,3-dioxopiperazinylkarbonylskupinu a R¹² představuje vodík nebo Ci—Cd alkylskupinu,
11. 4-oxo-4-karboxybutylskupinu,
12. 3-karboxypropylskupinu,
13. zbytek vzorce

R¹ představuje vodík nebo methoxyskupinu,

R² představuje ftalimido-, sukcinimidoskupinu, zbytek vzorce kde každý ze symbolů a a a¹ nezávisle představuje vodík, Ci—Cd alkylskupinu, Cl—C4 alkoxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu nebo skupinu A¹CH2—, kde A¹ má shora uvedený význam, Z znamená kyslík nebo síru a m je číslo 0 nebo 1,
14. zbytek vzorce

P—CH— ,

Q kde P představuje

a) 2-thienylskupinu,

b) 3-thienylskupinu nebo

c) fenylskupinu vzorce kde L představuje vodík nebo nitroskupinu, nebo zbytek vzorce kde a a a¹ mají shora uvedený význam, a Q představuje

a) hydroxyskupinu,

b) formyloxyskupinu,

c) acetoxyskupínu,

d) substituovanou karboxyskupinu vzorce

Q —C—O—A² , kde A² představuje difenylmethylskupinu, pnitrobenzylskupinu, benzyl-, 2,2,2-trichlorethyl-, terc.butyl-, nebo p-methoxybenzylskupinu, ej [alkalický kov-oxysulfonyljskupinu,

f) aminoskupinu, chráněnou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího Ci—Cáalkoxykarbonyl-, dimethylureido-, benzoyl-, halogenbenzoyl-, benzoyloxy-, halogenbenzoyloxy-, Ci—Ci alkoxykarbonyl- a 4-[Ci—Cd alkyl)-2,3-dioxopipe' razinylkarbonylskupinu,

g) acylovanou aminoskupinu vzorce

O

II —NH—С—T , kde T představuje aminoskupinu,

NH

II —NH—C—NHz ,

R⁷ O

I II —N—C—R⁸ ,

R⁷ O —N—C—CH=CHR⁹ , kde R⁷ představuje vodík nebo Ci—Сз alkylskupinu, R⁸ představuje fenyl-, halogenfenyl-, furyl-, monomethylamino-, dlmethylamino-, monoethylamino-, diefhylamino-, methylethylamino-, propylamino-, dipropyl· amino-, diisopropylamino-, fenylamino- nebo difenylaminoskupinu, R⁹ představuje vodík, Ci—Cd alkyl- nebo fenylskupinu, R¹⁰představuje vodík, Ci—Сз alkyl-, nebo methylsulfonylskupinu a R¹¹ představuje ethylen-, trimethylen-, nebo vinylenskupinu,
15. zbytek vzorce

N—OH ,

P‘—C—C—

O —ОСНз ,

O

II —ОССНз , kde P‘ znamená P definovaný shora, chráněnou 2-amino-4-thiazolylskupinu obsahující aminoskupinu chráněnou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího Ci—Cd alkoxykarbonyl-, dimethylureido-, benzoyl-, halogenbenzoyl-, benzoyloxy-, halogenbenzoyloxy-, Ci—C4 alkoxykarbonyl- a 4-(Ci—Cd alkyl) -2,3-dioxopiperaziny lkarbony lskupinu nebo představuje 2-furylskupinu,
16. zbytek vzorce V—S(O)_n—СНг—, kde V představuje skupinu —CF3 nebo —CHz—X, kde X představuje vodík, methylskupinu, skupinu —CF3, —CN nebo —N3 a n znamená číslo 0, 1 nebo 2, nebo
17. zbytek vzorce Y—CH2—, kde Y představuje

2- thienylskuplnu,

3- thienylskupinu,

2-furylskupinu,

2-oxazolylskupinu,

2-thiazolylskupinu,

1-tetrazolylskupinu,

1- benzotriazolylskupinu,

2- oxazolylthioskupinu,

2-thiazolylthioskupinu,

1.2.3- triazol-5-ylthioskupinu,

1.3.4- triazol-2-ylthioskupinu,

1.3.4- thiadiazol-2-ylthioskuplnu, chráněnou 5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-ylthioskupinu s aminoskupinou chráněnou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího

Ci—C4 alkoxykarbonyl-, dimethylureido-, benzoyl-, halogenbenzoyl-, benzoyloxy-, haloigenbenzoyloxy-, Ci—Cd alkoxykarbonyl-, a

4- (Cl—Cd alkyl ) -2,3-dioxopiperazinylkarbonylskupinu, dále Y představuje 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thioskupinu, 1,2,4-thiadiazol-5-ylthioskupinu,

3- methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthioskupinu, l,2,5-thiadiazol-3-ylthioskupinu, l,3,4-oxadiazol-2-ylthioskupinu, 5-methyl-l,3,4-Oxadiazol-2-ylthioskupinu, l-methyl-5-tetrazolylthioskupinu, pyridylthioskupinu,

4- kyano-l,2,3-triazol-l-ylskupinu,

3-kyano-l,2,4-triazol-l-ylskupínu, nebo chráněnou 2-amino-4-thiazolylskupinu s aminoskupinou chráněnou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího Ci—Cd alkoxykarbonyl-, dimethylureido-, benzoyl-, halogenbenzoyl-, benzoyloxy-, halogenbenzoyloxy-, Ci—Cá alkoxykarbonyl- a 4-(Ci—Cd alkyl ) ^S-di-oxOpiperazinylkarbonylskupinu, každý ze symbolů R⁴ nezávisle představuje vodík, Ci—C4 alkylskupinu, C2—Сз alkenylskupinu, cyklohexylskupinu nebo fenylskupinu, každý ze symbolů R⁵ nezávisle představuje Ci—Cd alkylskupinu, Ci—Cd alkoxyskupinu, halogen-, hydroxy-, nitrokyano-, methansulfonamido- nebo trifluormethylskupinu a

R⁶ představuje jednotku, která se zbytkem vzorce tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující celkem 1 až 4 heteroatomy zvolené z následujících kombinací

1. atom dusíku a 0 až 1 atom kyslíku nebo síry,

2. atomy dusíku a 0 až 1 atom kyslíku nebo síry,

3. atomy dusíku a 0 až 1 atom kyslíku nebo

4. atomy dusíku, přičemž všechny ostatní atomy v kruhu jsou atomy uhlíku, nebo jednotku, která se zbytkem vzorce tvoří 2-bebzoxazolylskupinu nebo zbytek vzorce kde

R¹ a R² mají shora uvedený význam, a

R představuje Ci—Сз alkylskupinu, C4—Cs cykloalkylskupinu, aminoskupinu mono- nebo di(Ci—Сз alkyl)aminoskupinu, skupinu vzorce

-C-CW I

OCH₃ nebo och₃ nechá reagovat s nukleofilní sloučeninou síry obecného vzorce III

R13__S—R14 , (III) kde

R¹³ má shora uvedený význam, a

R¹⁴ představuje vodík nebo tehdy a jen tehdy, když R¹³ znamená methylenaminium' skupinu, skupina R¹⁴ je spojena se skupinou R¹³ za vzniku thiomočoviny, v organickém rozpouštědle za v podstatě bezvodých podmínek.

2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde všechny obecné symboly mají význam uvedený v bodě 1 s výhradou, že R³ nepředstavuje chráněnou

4-amino-4-karboxybutylskupinu, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, kde všechny obecné symboly mají význam uvedený v bodě 1 s výhradou, že R³ nepředstavuje chráněnou 4-amino-4-karboxybutylskupinu.

3. Způsob podle bodu 1 a 2 vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 50 až 140 °C.

4. Způsob podle bodu 3 vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 70 až 120 °C.

vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II

5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se jako rozpouštědla použije uhlovodíku, alkoholu, amidu, etheru, ketonu, karboxylové kyseliny, esteru karboxylové kyseliny, halogenovaného uhlovodíku, nitrosloučenlny, nitrilu nebo thíoetheru.

6. Způsob podle bodu 5, vyznačený tím, že se jako rozpouštědla použije acetonitrilu,

1,2-dichlorethanu, methylenchloridu, propionitrilu, nitromethanu, nitroethanu, kyseliny octové, isopropylacetátu, butylacetátu, methylisobutylketonu, fluorbenzenu, thiofenu, methylethylketonu, 1,1,2-trichlorethanu, chloroformu, benzenu, tetrachlormethanu, isopropylalkoholu, nitrobenzenu, propylenkarbonátu, ethylenkarbonátu, 2-nitropropanu nebo n-butylformiátu.

7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, kde R znamená methyl- nebo aminoskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam.

8. Způsob podle bodů 1 až 7 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje vodík, R² představuje 2-(2-thienyl]acetamidoskupinu a R¹³ má shora uvedený význam, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, kde R¹ a R² mají význam uvedený v tomto bodě a R má shora uvedený význam.

9. Způsob podle bodů 1 až 7 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje vodík, R² představuje 2-(lH-tetrazol-1-yl) acetamidoskupinu a R¹³ má shora uvedený význam, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, kde R¹ a R² mají význam uvedený v tomto bodě a R má shora uvedený význam..

10. Způsob podle bodu 9 pro přípravu 3[ (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylj thio] me- thylj-7- [ 2- (lH-tetrazol-l-yl) acetamido ] -3-cefen>4-karboxylové kyseliny, vyznačený tím, že se 7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamidojcefalosporanová kyselina nechá reago' vat s 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiolem.

11. Způsob podle bodu 9 pro přípravu

3-11(1,3,4-thiadiazol-2-y 1) thio ] methyl|-7-

- [ 2- (lH-tetrazol-l-y I) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, vyznačený tím, že se 7-[ 2- (lH-tetrazol-l-yl) acetamido ] cefalosporanová kyselina nechá reagovat s 1,3,4-thiadiazol-2-thiolem.

12. Způsob podle bodů 1 až 7 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje vodík, R² představuje 2-hydroxy-2-

-fenylacetamidoskupinu a R¹³ má shora uvedený význam, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, kde R¹ a R² mají význam uvedený v tomto bodě a R má shora uvedený význam.

13. Způsob podle bodu 12 pro přípravu

3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl ]thio ]methy l|-7- (2-hydroxy-2-fenylacetamido) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, vyznačený tím, že se 7-(2-hydroxy-2-fenylacetamidojcefalosporanová kyselina nechá reagovat s l-methyl-lH-tetrazol-5-thiolem.

14. Způsob podle bodů 1 až 7 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje vodík, R² představuje 2-formyloxy-2-fenylacetamidoskupinu a R¹³ má shora uvedený význam, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, kde R¹ a R² mají význam uvedený v tomto bodě, a R má shora uvedený význam.

15. Způsob podle bodu 14 pro přípravu 3-j [ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio ] methylj-7- (2-formyloxy-2-fenylacetamido) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, vyznačený tím, že se 7-(2-fo;myloxy-2-fenylacetamidojcefalosporanová kyselina nechá reagovat s l-methyl-lH-tetrazol-5-thiolem.

16. Způsob podle bodů 1 až 7 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje methoxyskupinu, R² představuje 2-fenylacetamidoskupinu a R¹³ má shora uvedený význam, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, kde R¹ a R² mají význam uvedený v tomto bodě a R má shora uvedený význam.

17. Způsob podle bodů 1 až 7 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje vodík, R² představuje 2-fenoxyacetamidoskupinu a R¹³ má shora uvedený význam, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, kde R¹ a R² mají význam uvedený v tomto bodě a R má shora uvedený význam.
18. Způsob podle bodů 1 až 7 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹představuje vodík, R² představuje 5-(chráněná amino) -5 - (COOR¹²) -valeramidoskupinu, kde aminoskupina je chráněna způsobem uvedeným v bodě 1, a R¹² má shora uvedený význam, a R¹³ má shora uvedený význam, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, kde R¹a R² mají význam uvedený v tomto bodě a R má shora uvedený význam.