CH636351A5 - Verfahren zur herstellung von 3-amino-isoxazolen. - Google Patents

Description

636 351

2

PATENTANSPRÜCHE

mit einer Verbindung der Formel

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolen der Formel

JC

T

n

-nh.

(IV)

HY

(ii)

worin Y Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet,

in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure unter Bildung eines Iminsalzes der Formel worin R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl oder Halogenphenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ß-Ketonitril der Formel

R-CO-CH2CN (I)

mit einer Verbindung der Formel

HY (II)

worin Y Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet,

in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure unter Bildung eines Iminsalzes der Formel

RCOCH,—C =NH • HX

(III)

worin X den Rest der verwendeten Säure darstellt, zur Reaktion bringt und das erhaltene Iminsalz in einem inerten Lösungsmittel mit Hydroxylamin umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Hydroxylamin unter basischen Bedingungen ausführt und das gebildete Zwischenprodukt mit einer Säure behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure ausführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Amino-5-t-butylisoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass man als ß-Ketonitril Cyanopinakolon verwendet.

Herstellungsverfahren für 3-Aminoisoxazole sind bereits aus den nachstehenden Veröffentlichungen bekannt:

1) Iwai et ai, „Chem. Pharm. Bull.", 14,1277-1286 (1966)

2) Hoffmann-La Roche, JP-AS Nr. 21147/1966

3) Matsumura et al., „5. Takeda. Res. Lab.", 30,475 (1971)

4) Okeda et al., „Yakugaku Zasshi", 76, 66 (1956)

Diese bekannten Verfahren zeigen jedoch die nachstehend angeführten schwachen Stellen und sind für industriellen Einsatz nicht unbedingt befriedigend:

a) neben den 3-Aminoisoxazolen werden stets isomere 5-Amino-isoxazole als Nebenprodukte erhalten;

b) als Hauptprodukte werden üblicherweise 5-Aminoisoxazole hergestellt;

c) selbst bei der Herstellung von 3-Aminoisoxazolen als Hauptprodukte ist die Ausbeute unbefriedigend;

d) zur Erzielung von 3-Aminoisoxazolen mit höherer Ausbeute ist es notwendig, als eher speziellen Reaktanten N-Acylhydroxyl-amin einzusetzen.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für die Herstellung von 3-Aminoisoxazolen zu schaffen, das die vorstehend angeführten Nachteile nicht aufweist.

Erfindungsgemäss wird dies dadurch erreicht, dass man ein ß-Ketonitril der Formel

R-CO-CH2CN (I)

worin R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl oder Halogenphenyl bedeutet,

RCOCH,-C=NH-HX

(III)

worin X den Rest der verwendeten Säure darstellt, zur Reaktion bringt und das erhaltene Iminsalz in einem inerten Lösungsmittel mit Hydroxylamin umsetzt.

Als Substituenten R geeignete Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl; geeignete Halogenphenylgruppen sind beispielsweise o- und p-Chlorphenyl, o-Bromphenyl und p-Fluorphenyl; geeignete Alkoxygruppen Y sind beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, Pentoxy, und geeignete Alkylthio-gruppen sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butylthio.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

erster Verfahrensschritt rcoch2cn h^x (n)>

30

(I)

Y I

rcoch -c=nh-hx (III)

zweiter

Verfahrensschritt nh2oh

.-C3

-nh2

(IV)

40 Der erste Verfahrensschritt wird durch Reaktion von ß-

Ketonitril der Formel I mit einem Alkanol oder Alkylmercaptan der Formel II in Gegenwart einer Säure ausgeführt. Geeignete Alkanole oder Alkylmercaptane der Formel II sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, Isobutanol, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-45 mercaptan. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlor- und Bromwasserstoff, Schwefelsäure. Die Reaktion kann nach dem konventionellen Verfahren zur Umsetzung von Nitrilen zu entsprechenden Iminoestern, unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, unter Kühlung unter-50 halb Zimmertemperatur, ausgeführt werden.

Der zweite Verfahrensschritt der Umsetzung des erhaltenen Iminsalzes der Formel III mit Hydroxylamin in einem inerten Lösungsmittel erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, mit anschliessendem Ringschluss des erhaltenen Oxims durch Behand-55 lung mit einer Säure. Das Hydroxylamin steht in der Salzform, beispielsweise als Hydrochlorid oder Sulfat, zur Verfügung. Geeignete Basen sind beispielsweise Triäthylamin, N-Methylmorpholin und Alkalialkoxide. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Essigsäure. Geeignete inerte Lösungsmittel 60 sind beispielsweise Methanol und Äthanol. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung unterhalb 100°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 80° C

Der zweite Verfahrensschritt kann allgemein durch das nachstehende Reaktionsschema dargestellt werden:

65

y I

rcoch c=nh-(III)

hx

Base.

-HX

[.

Y I

> |rcoch=c-nh

(vi)

,1

3

636 351

NH2OH

(unter basischen' Bedingungen)

NOH II

RCOCH2CNH2,

(V)

-H2°

(unter sauren Bedingungen)

.-M

NH,

(IV)

Die industriellen Vorteile der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Stand der Technik sind folgende:

1) 3-Aminoisoxazole der Formel IV werden mit hoher Ausbeute erhalten, indem die Bildung von Nebenprodukten, wie 5-Aminoiso-xazole, unter selektiver Bildung von Oximen der Formel V auf ein Minimum herabgesetzt und bei den erhaltenen Oximen der Formel V danach durch Behandlung mit einer Säure Ringschluss herbeigeführt wird. Im Gegensatz zu bekannten Verfahren, bei denen relativ grosse Mengenanteile 5-Aminoisomere anfallen, ergibt das erfindungsgemässe Verfahren 5-Aminoisomere mit einer Ausbeute von nur 3 bis 4%, was einen grossen Vorteil der Erfindung bedeutet.

2) Das erfindungsgemässe Verfahren ist leicht ausführbar, und die beiden Verfahrensschritte können kontinuierlich ausgeführt werden. Eine Gesamtausbeute von bis zu 95% ist leicht erzielbar.

3) Die als Ausgangsmaterial verwendeten ß-Ketonitrile der Formel I sind leicht aus den entsprechenden Methylketonen über Monochlormethylketon als Zwischenprodukt nach dem folgenden Reaktionsschema erhältlich:

Cl2 NaCN

RCOCH3 ► RCOCH2Cl ► RCOCH2CN

(I)

4) Ein als unerwünschtes Nebenprodukt erhaltener geringer Mengenanteil von 5-Aminoisoxazolen kann leicht nach Hydrolyse zu Isoxazol-5-on der Formel VII in der Ringschlussbehandlung, entsprechend dem nachstehenden Reaktionsschema, als saures Material entfernt werden, so dass das Produkt der Formel IV des erfindungs-gemässen Verfahrens in hoher Reinheit abgetrennt werden kann:

H

,.-Ç

r

ß

■R

Säure oJ:

~T

(VI)

(VII)

5) Solcherart erhaltene 3-Aminoisoxazole der Formel IV, beispielsweise 3-Amino-5-t-butylisoxazol der Formel IVa können zu l,l-Dimethyl-3-(5-t-butyl-3-isoxazolyl)harnstoff der Formel VIII umgesetzt werden, der ein wirksames und selektives Herbizid darstellt, durch Reaktion mit N,N-Dimethylcarbamoylchlorid in Gegenwart einer Lewissäure nach dem folgenden Reaktionsschema:

t-Bu-C^Ï

C1CON

/CH3

NH.

\

CH.

(IVa)

worin t-Bu tertiäres Butyl bedeutet.

AlCl.

fpr t-Bu—

NHCON

/CH3

\

CH.

(VIII)

35

Beispiel 1

In eine Suspension von 75,102 g Cyanopinakolon in einem Gemisch von 150 ml wasserfreiem Toluol und 26,7 ml wasserfreiem Methanol werden unter Kühlung auf 5 bis 10°C und Rühren 26,3 g gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, und das erhaltene Gemisch wird dann während 23 h bei 10 bis 12°C stehengelassen. Dann werden dem Reaktionsgemisch unter Kühlung und Rühren zur Vervollständigung der Lösung tropfenweise zuerst 750 ml wasserfreies Methanol und danach 185,178 g Triäthylamin zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 51,704 g Hydroxylaminsulfat versetzt und bei 50° C während 2 h gerührt. Dann wird das Gemisch tropfenweise mit 112,629 g Salzsäure konz. versetzt und bei 50° C während 1 h gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch wird der Rückstand mit einer 48 gew. % igen wässerigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlung alkalisch gestellt und die erhaltene wässerige Lösung dann mit Toluol ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, unter normalem Atmosphärendruck azeotropisch destilliert und zur Entfernung des Lösungsmittels zur Trockene verdampft, wobei mit einer Ausbeute von 94,5% 79,480 g 3-Amino-5-t-butylisoxazol mit Schmelzpunkt 106 bis 109°C erhalten werden.

Beispiel 2

1) In eine Suspension von 25,034 g Cyanopinakolon in 50 ml wasserfreiem Toluol und 8,9 ml wasserfreiem Methanol werden unter Kühlung auf 5 bis 10°C und Rühren 9,9 g gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, und das erhaltene Gemisch wird bei 5 bis 10°C während 25 h stehengelassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit n-Hexan vermischt, das ausgefällte Hydrochlorid abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen, wobei mit einer Ausbeute von 97,5% 37,746 g Methyl-4,4-dimethyl-3-oxopentanimidat-

hydrochlorid in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 104 bis 104,5° C (Zers.) erhalten werden.

2) Einer Lösung von 2,17 g Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Wasser werden 50 ml Methylenchlorid und dann unter Eiskühlung und Rühren das vorstehend erhaltene Methyl-4,4-dimethyl-3-oxopentanimidathydrochlorid zugesetzt. Es bilden sich unmittelbar zwei Schichten, wovon die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet' und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft wird, wobei ein kristalliner Rückstand anfällt. Dieser Rückstand wird mit n-Hexan zerrieben und abfiltriert, wobei mit einer Ausbeute von 98% 3,97 g 4,4-Dimethyl-l-methoxy-3-oxo-l-pentenylamin in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 79 bis 79,5° C erhalten werden.

3) l,572g4,4-Dimethyl-l-methoxy-3-oxo-l-pentenylamin, 12 ml wasserfreies Methanol und 2,052 g Triäthylamin werden unter Bildung einer klaren Lösung miteinander vermischt. In die erhaltene Lösung wird 0,902 g Hydroxylaminhydrochlorid eingerührt und diese dann während 2 h auf 50 bis 52° C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 2,15 ml Salzsäure konz. versetzt und während 60 bis 90 min bei 50 bis 52° C gerührt, wonach das Methanol unter normalem Atmosphärendruck verdampft wird. Der Rückstand wird mit einer

40 gew.%igen wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und die erhaltene wässerige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird dann mit wenig Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei 1,361 g eines kristallinen Rückstandes erhalten werden. Nach Umkristallisation des erhaltenen Rohproduktes aus Benzol wird mit einer Ausbeute von 97% 3-Amino-5-t-butylisoxazol in Form von farblosen Kristallen mit Schmelzpunkt 111 bis 112° C erhalten.

636 351

4

Beispiel 3

Bei Wiederholung von Beispiel 2 unter Verwendung von 1,52 g N-Methylmorpholin anstelle von Triäthylamin im Verfahrensschritt 3 werden mit einer Ausbeute von 86% 1,21 g 3-Amino-5-t-butyliso-xazol erhalten.

Beispiel 4

1) Der Verfahrensschritt 1 gemäss Beispiel 2 wird wiederholt.

2) Eine Suspension von 19,40 g des im Verfahrensschritt 1 erhaltenen Methyl-4,4-dimethyl-3-oxopentanimidathydrochlorids in

120 ml wasserfreiem Methanol wird tropfenweise unter Kühlung auf unterhalb 15 C und Rühren mit 25,3 g Triäthylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 9,02 g Hydroxylaminsulfat vermischt und während 2 h bei 50° C gerührt. Dann werden 26,1 g Salzsäure konz. unter Rühren in das Gemisch eingetropft und dieses während 1 h bei 50° C gerührt, wonach das Lösungsmittel unter normalem Atmosphärendruck verdampft wird. Der erhaltene Rückstand wird mit einer 40 gew.%igen wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und die erhaltene wässerige Lösung mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Chloroform verdampft, wobei mit einer Ausbeute von 95,4% 13,359 g 3-Amino-5-t-butylisoxazol in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 107 bis 109°C erhalten werden.

Beispiele 5 bis 8

Unter Verwendung von Cyanopinakolon der Formel Ia und Verbindungen der Formel II gemäss Tabelle 1 als Ausgangsmaterialien, wird nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehen 3-Amino-5-t-butylisoxazol der Formel IVa über das entsprechende Iminsalz der Formel III nach dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt:

t-Bu—co-ch2cn (Ia)

Die jeweiligen Substituenten Y in der Formel II, die Schmelzpunkte und Ausbeuten der Verbindungen der Formel III und die Ausbeute des erhaltenen Endproduktes der Formel IVa sind in Tabelle 1 zusammengefasst, wobei die Abkürzungen die folgende s Bedeutung haben: Et=Äthyl, Bu=Butyl, Pr = Propyl, Z = Zers., i = Iso.

Tabelle 1

Beispiele 9 bis 11

Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Vorgehen und unter Verwendung der Verbindungen der Formeln I und II als Ausgangsmate-

25 rialien werden erfindungsgemäss Verbindungen der Formel IV über die entsprechenden Iminsalze der Formel III und Enaminoketone der Formel VI, entsprechend dem nachstehenden Reaktionsschema, erhalten:

30 y

HY fili I

R-CO-CH2CN > R-CO-CH^-C=NH• HCl

(i) (in)

35 NaHCO f [j ipNH

—> R-CO-CH=C-NH2 >

(Vi) (IV)

40 Die jeweiligen Bedingungen und Resultate sind analog zu Tabelle 1 in Tabelle 2 zusammengefasst.

Beispiel Nr.

I

Ii

III

VI

IV

R

Y

F (°C)

Ausbeute (%)

F(°C)

Ausbeute (%)

F(°C)

Ausbeute (%)

9

t-Bu

EtO

119-120 (Z)

97

59-60,5

98

111-112

97

10

i-Pr

MeO

99-100 (Z)

96

107-108

98

71,5-72,5

88

11

a-<3-

MeO

145-148 (Z)

85

110-111

99

144-145

81

HY (II) I

HC1 > t-Bu-CO-CH2C=NH-HCl

(HI)

1) Et3N

2) NH20H-1/2H2S04

3) c-HCl/40 % NaOH

t-Bu—Gk

—ira, IT 2

.N

(IVa)

10

Beispiel Nr.

II

III

IVa

Y

F (°C)

Ausbeute (%)

Ausbeute (%)

15

5

6

7

8

EtO i-PrO i-BuO i-PrS

119-120 (Z) 122-123 (Z) 129-130 (Z) 135-137

97,0 95,0 95,0 92,0

94 92 91 90

20

Tabelle 2

r