CH634298A5 - Process for preparing phenylazacycloalkanes - Google Patents

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CH634298A5
CH634298A5 CH1529077A CH1529077A CH634298A5 CH 634298 A5 CH634298 A5 CH 634298A5 CH 1529077 A CH1529077 A CH 1529077A CH 1529077 A CH1529077 A CH 1529077A CH 634298 A5 CH634298 A5 CH 634298A5
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piperidine
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Rossi Alberto
Ferrini Pier Giorgio
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Description


  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von-alkylsubstituierten 4-(Phenyl) I-azacycloalkanen der allgemeinen Formel I    R1 - Ph - R2    (I) worin R1 einen Rest der Formel
EMI1.1     
 darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/ oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet, und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel   R'1 PhRz      (II),    worin   R'1    einen Rest der Formel
EMI1.2     
 bedeutet,

   der Decarboxylierung unterwirft und gewünschtenfalls eine erfindungsgemäss erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erfindungsgemäss erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.



   2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin   Rl    die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph gegebebenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.



   3. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin   Rl    die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph unsubstituiertes oder durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.



   4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das   4-(PÄthylphenyl)piperidin    oder ein Salz davon herstellt.



   5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-n-Butylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.



   6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das   l-Methyl-4-(4-äthylphenyl)piperidin    oder ein Salz davon herstellt.



   7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-methoxyphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.



   8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-n-Propylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.



   9. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Isobutylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.



   10. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-chlorphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.



   11. Verwendung von gemäss Anspruch 1 erhältlichen Verbindungen der Formel I, worin   R2    Niederalkyl ist, zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin   Rs    Wasserstoff ist, gekennzeichnet, durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester und nachfolgende Hydrolyse.



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von alkylsubstituierten   4-(Phenyl)-l-azacycloalkanen    der allgemeinen    Formeln
R1 - Ph - R2 (1)    worin   Rl    einen Rest der Formel
EMI1.3     
 darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/ oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet, und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.



   Vor- und nachstehend werden unter niederen organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.



   Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.



   Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy genannt.



   Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Reserpin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus anhand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p.o. und an der Ratte im Lidspaltentest anhand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von etwa 10 bis etwa 100 z.B. von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg p.o.



  nachgewiesen werden kann. Sie zeigen vor allem Tetrabenazinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg i.p.



  nachgewiesen werden kann.



   Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalinnahme, wie sich anhand der Noradrenalinaufnahme am   Rattenhim    in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Ferner bewirken sie in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg p.o. eine Monoaminoxidasehemmung im Rattenhirn, die mittels Serotonin oder Phenethylamine als Substrat nachgewiesen werden kann, und eine 5-Hydroxytryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur.

 

   Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.



   Das   4-(p-Methylphenyl)piperidin    ist bereits aus  Coll. Czech.



  Chem. Corumun.  40, 3905 - 3923 (1975) bekannt, ebenso gewisse antiarrhythmische Eigenschaften derselben. Ferner sei auf die vorpublizierten US-Patentschriften Nrn. 3458521 und 3334104 verwiesen.



   Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der allgemeinen   Formel,    worin   Rl,    R3 und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, und R2 geradkettiges Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.



   Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin   Rl    die angegebene Bedeutung hat, Ph gege  



  benenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7, z.B. bis zu 4, Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.



   Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin   Rl    die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, nämlich Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl, bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4, z.B.



  bis zu 2, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.



   Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Salzform.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel    R'1 - Ph - R2    (11) worin   R'l    einen Rest
EMI2.1     
 bedeutet, der, z.B. thermischen, Decarboxylierung unterwirft und gewünschtenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erfindungsgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erfindundsgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.



   Verbindungen der Formel II können z.B. erhalten werden durch Umsetzung eines entsprechenden Phenylessigsäureesters mit einem N,N-Bis-(2-halogenäthyl)niederalkylamin in üblicher Weise und gegebenenfalls Hydrolyse des erhaltenen Esters.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.



   So kann man in Verbindungen der Formel 1, worin   R3    Wasserstoff ist, in üblicher Weise, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einem Halogen- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäureester oder Benzol-, p-Toluol-, p Brombenzol- oder Methansulfonsäureester, eines Niederalkanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanal oder Diniederalkylketon, beispielsweise in Gegenwart von, z.B.



  durch Palladium, Platin oder Verbindungen davon, wie von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, katalytisch erregtem Wasserstoff, Niederalkyl R3 einführen, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.



   Ferner kann man in Verbindungen der Formel 1, in denen der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z.B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche   Nitrierung, z. B. mittels rauchender Salpetersäure.   



   Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z.B. mittels eines Salpetersäure/Schwefelsäure-Gemisches, nitriert, in der erhaltenen Nitroverbindung in üblicher Weise, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z.B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z.B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel I erhalten wird.



   Ferner kann man in Verbindungen der Formal I Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z.B. durch Umsetzung mit Wasserstoffin Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z.B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natrium-bis-(2-methoxyäthyl)aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.



   Ferner kann man aus Verbindungen der Formel I worin R3 Niederalkyl, vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, z.B. mit Äthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform oder Benzol, und/oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur, und anschliessende üblicher Hydrolyse des erhaltenen Carbamates, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxydes, gegen Wasserstoff austauschen.



   Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder lonenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. 

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicycl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphtalinsulfon- oder Sulfanilsäure.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen   Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die neuen Verbindungen können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch,   z.B.je    nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, z.B.



  in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.



   Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen Base Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die d- und   1-Formen    von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.



  Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.



   Die pharmakologisch verwendbaren Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen.



  Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, SorbitoI, Cellulose und/oder Glycin und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglycol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis-, oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.

  Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa   0,1%    bis etwa 75%, insbesondere von etwa   1%    bis etwa 50% des Aktivstoffes.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von etwa 5 bis etwa 150 mg, z.B. von etwa 10 bis etwa 75 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



  Beispiel 1:
5,0 g rohes   4-Carboxy-4-(4-äthylphenyl)-1-methylpiperidin    wird in einem Stickstoffstrom 30 min auf etwa   2503    erhitzt. Dann wird auf etwa   100"    abgekühlt und im Hochvakuum destilliert. Die bei 90 bis   100"    siedende Fraktion wird durch Chromatographie an 50 g Silicagel mit Äthylacetat und wenig Methanol als Elutionsmittel weiter gereinigt. Man erhält das   4-(4-Äthylphenyl)-l-methylpiperidin,    das auf üblicher Weise in das Hydrochlorid (F.   209-210 )    überführt wird.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ausgehend von 4-Äthylphenylacetonnitril erhält man mit Bis-(2 Chloräthyl)methylamin analog zu dem im US-Patent Nr. 2167351 beschriebenen Verfahren das 4-Carboäthoxy-4-(4-äthylphenyl)piperidin. Ausgehend von 7 g dieses rohen Esters erhält man durch Behandlung mit 50 ml 2N-Natronlauge in 100 ml siedendem Äthanol das rohe 4-Carboxy-4-(4-äthylphenyl)-N-methylpiperidon, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden kann.



  Beispiel 2:
5 g 4-(4-Äthylphenyl)piperidin in möglichst wenig Äthanol wird mit der erforderlichen Menge einer warmen,   10%gen    Lösung von 1 Weinsäure in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen, erforderlichenfalls nach Zugabe von Äther, kristallisiert das 4-(4-Äthylphenyl)piperidin-l-tartrat vom Smp.   166-167     (aus Äthanol) aus.



   In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196   197     (aus Äthanol) sowie das Methansulfonat vom Smp.   147-148     (aus Äthanol/Äther) herstellen.



  Beispiel 3:
Zu einer Lösung von 12 g 4-(4-Äthylphenyl)piperidin in 8,4 g Tri äthylamin und 400 ml Äther fügt man unter Rühren unter einer inerten Atmosphäre bei   15-20     tropfenweise eine Lösung von 8,95 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Äther hinzu. Nach beendeter Zugabe wird 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann extrahiert man mit 500 ml Wasser. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.



  Aus dem Eindampfrückstand erhält man nach Ausziehen mit Petroläther in der Kälte das N-Carboäthoxy-4-(4-äthylphenyl)piperidin vom Smp.   71".   



   Unter einer Stickstoffatmosphäre tropft man zu einer gerührten Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Dioxan bei   80-95     langsam eine Lösung von 14 g   N-Carboäthoxy-C    (4-äthylphenyl)piperidin in 100 ml absolutem Dioxan hinzu. Nach beendeter Zugabe wird 3 h zum   Rückfluss    erhitzt. Dann lässt man auf   10     abkühlen und versetzt tropfenweise mit 120 ml Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Hilfe von Kieselgur abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 100 ml Äther versetzt und mit Hilfe von Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand mit äthanolischer Salzsäure behandelt, wobei man das l-Methyl-4-(4 äthylphenyl)piperidinhydrochlorid vom Smp.   209-210     erhält.



  Beispiel 4:
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben kann man ferner herstellen:
4-(4-Äthylphenyl)piperidin, Smp. des Hydrochlorides   198-220 ,       4-(4-Äthyl-2-chlorphenyl)piperazin,Kp.0Os= 1300,   
4-(4-Isobutylphenyl)piperazin, Smp. des Hydrochlorides 258   262",       4-(2,4-Dimethylphenyl)piperazin,    Smp. des Hydrochlorides 283   285 ,   
4-(4-Äthyl-2-methoxyphenyl)piperazin,   Kp.oool    =   1300,    Smp.

 

  des Hydrochlorides   238-239 ,       l-Äthyl-4-(4-äthylphenyl)piperazin,      Kp.o 01 =      100 ,    Smp. des Hydrochlorides   119-120",       4-(4-n-Propylphenyl)piperazin.    Kp.005 =   130-140 ,    Smp. des Hy   drochlondes228-230",   
4-(4-n-Butylphenyl)piperazin,   Kr.004    =   1200,    Smp. des Hydrochlorides   225-230 ,   
4-(3,5-Dinitrophenyl)piperazin, Smp. 85-86
Tabletten enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. 4-(4-Äthylphenyl)piperidin, oder dessen Hydrochlorid, Tartrat, Fumarat oder Me  thansulfonat können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: 

  : Zusammensetzung Pro Tablette Wirkstoffz.B. 4-(4-Äthylphenyl)piperidin 100 mg Milchzucker 50 mg Weizenstärke 73 mg Kolloidale Kieselsäure 13mg Talk 12 mg Magnesiumstearat   2mg   
250 mg Herstellung
Der Wirkstoffwird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet, und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 ml mit Bruchkerbe(n) verpresst.

Claims (11)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von-alkylsubstituierten 4-(Phenyl) I-azacycloalkanen der allgemeinen Formel I R1 - Ph - R2 (I) worin R1 einen Rest der Formel EMI1.1 darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/ oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet, und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel R'1 PhRz (II), worin R'1 einen Rest der Formel EMI1.2 bedeutet,
    der Decarboxylierung unterwirft und gewünschtenfalls eine erfindungsgemäss erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erfindungsgemäss erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rl die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph gegebebenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
  3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rl die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph unsubstituiertes oder durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
  4. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(PÄthylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
  5. 5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-n-Butylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
  6. 6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-4-(4-äthylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
  7. 7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-methoxyphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
  8. 8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-n-Propylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
  9. 9. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Isobutylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
  10. 10. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-chlorphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
  11. 11. Verwendung von gemäss Anspruch 1 erhältlichen Verbindungen der Formel I, worin R2 Niederalkyl ist, zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin Rs Wasserstoff ist, gekennzeichnet, durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester und nachfolgende Hydrolyse.
    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von alkylsubstituierten 4-(Phenyl)-l-azacycloalkanen der allgemeinen Formeln R1 - Ph - R2 (1) worin Rl einen Rest der Formel EMI1.3 darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/ oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet, und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
    Vor- und nachstehend werden unter niederen organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
    Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.
    Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy genannt.
    Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Reserpin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus anhand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p.o. und an der Ratte im Lidspaltentest anhand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von etwa 10 bis etwa 100 z.B. von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg p.o.
    nachgewiesen werden kann. Sie zeigen vor allem Tetrabenazinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg i.p.
    nachgewiesen werden kann.
    Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalinnahme, wie sich anhand der Noradrenalinaufnahme am Rattenhim in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Ferner bewirken sie in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg p.o. eine Monoaminoxidasehemmung im Rattenhirn, die mittels Serotonin oder Phenethylamine als Substrat nachgewiesen werden kann, und eine 5-Hydroxytryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur.
    Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.
    Das 4-(p-Methylphenyl)piperidin ist bereits aus Coll. Czech.
    Chem. Corumun. 40, 3905 - 3923 (1975) bekannt, ebenso gewisse antiarrhythmische Eigenschaften derselben. Ferner sei auf die vorpublizierten US-Patentschriften Nrn. 3458521 und 3334104 verwiesen.
    Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der allgemeinen Formel, worin Rl, R3 und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, und R2 geradkettiges Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
    Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rl die angegebene Bedeutung hat, Ph gege **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0548798A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Antivirale Agenten

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