CH633975A5 - Verfahren zur inkorporierung von wirkstoffen in siliciumdioxidhaltige traegermaterialien. - Google Patents

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CH633975A5
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Herbert Prof Dr Rupprecht
Wolfgang Kircher
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien als Massnahme zur Stabilisierung der Wirkstoffe und/oder zur Steuerung ihrer Freigabe.
Es ist bekannt, dass im Bereich der Formulierung von Wirkstoffen, insbesondere bei der Herstellung von Arzneioder Schädlingsbekämpfungsmitteln, verschiedene Verfahren herangezogen werden, um z.B. eine Maskierung des Geschmacks, Verminderung der Flüchtigkeit, Stabilisierung gegen oxidative und/oder hydrolytische Zersetzung sowie eine bessere Handhabbarkeit bei der Herstellung und Applikation zu erreichen. In jüngster Zeit haben darüber hinaus Massnahmen zur Steuerung der Wirkstofffreigabe im Sinne einer gezielten Verzögerung, z.B. für die Herstellung von Depotarzneimitteln, an Bedeutung gewonnen. Als wichtigste technische Verfahren kommen dabei Bindung der Wirkstoffe an Trägersubstanzen oder die Umhüllung bzw. Einbettung der Arzneistoffe in geeignete Hüll- oder Matrixsubstanzen in Frage.
Während bei der Einbettung in Matrixsubstanzen oder der Bindung an Träger über adsorptive Kräfte bzw. Ionenaustausch neben einer grossen Zahl organischer Hilfsstoffe (Makromoleküle, Fette) auch anorganische Stoffe, wie Bariumsulfat, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Titandioxid und ähnliches empfohlen werden, kommen zur Umhüllung von Teilchen ausschliesslich organische Substanzen, meist natürliche, halbsynthetische oder synthetische Makromoleküle zum Einsatz. Die grosse Palette an Hilfsstoffen weist dabei im wesentlichen hydrophile Kolloide, wie Gummiara-bicum, Gelatine, Celluloseäther oder quellungsfahige Materialien, wie Methacrylsäurederivate, Celluloseester sowie Plaste wie PVP, Polyamid, Polyäthylen, Polyacrylate, Polystyrol und eine Reihe anderer Mischpolymerisate auf.
Trotz dieser Vielzahl von Hilfsstoffen und einer hochentwickelten Technologie weisen insbesondere die bisher bekannten anzuwendenden Depotformen eine Reihe von Nachteilen auf, die eine breite Anwednung z.T. erheblich einschränken und die Sicherheit der gezielten Abgabe in Frage stellen.
Diese Nachteile liegen einmal darin, dass vor allem bei Verwendung von organischen Hilfsstoffen die Freigabe des Wirkstoffs bei der Magen-Darm-Passage sehr schwierig zu beherrschen ist, da die Wirkstofffreisetzung durch Diffusion aus einer Matrix oder durch poröse Kapselwände oder nach Auflösimg eines Hüllenmaterials in starkem Masse von Milieubedingungen, wie z.B. pH-Wert, lonenkonzentrationen, Enzymeinflüssen und anderem abhängig ist. Durch diese Milieueinflüsse kommt es zu Auflöse- und Quellungserscheinungen der Matrix-und Hüllsubstanzen, wodurch die Wirkstofffreisetzung in oft nicht exakt reproduzierbarer Form be-einflusst wird. Auch kann in vielen Fällen die vollständige Verfügbarkeit der Wirkstoffe durch Bindung an den Träger beeinträchtigt sein, wodurch die exakte Dosierung in Frage gestellt wird.
Anderseits lässt jedoch auch bei der Anwendung auf dem Arzneimittelgebiet oft die Verträglichkeit zu wünschen übrig: sei es, dass die Hilfsstoffe den Verdauungstrakt belasten oder gar für bestimmte Patienten völlig unzuträglich sind (Zucker, Fette), sei es, dass durch aufblähende Quellstoffe unangenehme Völlegefühle erzeugt werden oder dass gar die Gefahr besteht, dass gegebenenfalls verwendete Polymerisate noch Restanteile von toxischen Bestandteilen, wie z.B. Katalysatoren, Beschleunigern, Härtern, Weichmachern, Stabilisatoren, Füllstoffen oder nicht umgesetzten Monomeren enthalten.
Ausserdem wird durch die sehr grosse Zahl von empfohlenen Hilfs- und Zusatzstoffen und die dadurch in unüberschaubar grosser Zahl möglich werdenden Kombinationen die Entwicklung einer Arzneiform für einen neuen Wirkstoff zu einer zeitraubenden und kostspieligen Angelegenheit. Darüber hinaus verlangen auch die Verfahren selbst, z.B. die Verfahren zur Mikroverkapselung dann, wenn reproduzierbare Ergebnisse gefordert sind, ein hohes Mass an Genauigkeit und damit verbunden komplizierte und teure Apparaturen.
Es bestand also die Aufgabe, ein Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen zu finden, das nicht nur mit einfachen Hilfsmitteln durchgeführt werden kann, sondern das es auch gestattet, durch Änderung von einigen wenigen, leicht beeinflussbaren Parametern das Freisetzungsverhalten des jeweiligen Wirkstoffs gezielt zu steuern. Für Arzneimittel war es darüber hinaus wichtig, ein Verfahren zu finden, das sich eines gut verträglichen, nicht toxischen und unver-daubaren Trägermaterials bedient, das seine Struktur praktisch unabhängig von dem umgebenden Milieu beibehält und dadurch eine vollständige und mit reproduzierbarer Geschwindigkeit verlaufende Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht.
Überraschenderweise konnte diese Aufgabe mit einfachen Mitteln erfindungsgemäss dadurch gelöst werden, dass die Wirkstoffe in neuartiger Weise in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien inkorporiert werden.
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Gegenstand der Erfindung ist demgemäss das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren.
Bevorzugt werden solche Polyalkoxysiloxane und Poly-organoalkoxysiloxane verwendet, deren Alkoxygruppen 1 - 4 C-Atome besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die im Patentanspruch 8 siliciumdioxidhaltigen Zubereitungen, in denen die Wirkstoffe im siliciumdioxidhaltigen mit variierbarer und reproduzierbarer Porenstruktur inkorporiert sind.
Das Verfahren und die danach hergestellten Zubereitungen weisen eine Reihe von Vorteilen auf. So sind zur Durchführung des Verfahrens, obwohl eine sehr gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse erzielt wird, keine aufwendigen Apparaturen und keine komplizierten Technologien notwendig. Das Träger- und Umhüllungsmaterial besitzt eine genau definierbare Porenstruktur, die reproduzierbar in weiten Bereichen variiert und reproduzierbar eingestellt werden kann und die im physiologischen Milieu des Magen-Darm-Trak-tes keine Veränderung durch Quellung erleidet. Da sowohl die Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung des Trägerund Hüllenmaterials dienen, als auch diese selbst physiologisch unbedenklich sind, ist eine ausgezeichnete Verträglichkeit gegeben. Vor allem aber kann das gewünschte Freisetzungsverhalten durch Veränderung einiger weniger, leicht beeinflussbarer Parameter gezielt gesteuert werden. Hierher gehören z.B. der mittlere Teilchendurchmesser des zu umhüllenden Wirkstoffs, der mittlere Teilchendurchmesser der nach der Umhüllung erhaltenen Partikel, die Schichtdicke und der mittlere Porendurchmesser des den Wirkstoff umgebenden Polykieselsäuregels und schliesslich auch die Einführung von Organogruppen in das Träger- und/oder Hüllmaterial.
Es ist zwar bekannt, dass durch hydrolytische Polykondensation von Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxy-siloxanen Polylkieselsäuregele mit definierter und gezielt steuerbarer Hohlraumstruktur hergestellt werden können. Es ist auch ein Verfahren bekannt, nach dem ein nicht poröses Material mit einem porösen Siliciumdioxid beschichtet werden kann. Nach diesen Verfahren werden jedoch ausschliesslich Sorptionsmaterialien für die Chromatographie hergestellt, und es ist daraus kein Hinweis zu entnehmen, dass es vorteilhaft sein könnte, Wirkstoffe in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien zu inkorporieren. Vor allem geben die bekannten Verfahren auch keinen Hinweis, wie durch Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens das Freigabeverhalten des Wirkstoffs beeinflusst werden kann.
Überraschenderweise können nämlich nach dem erfindungsgemässen Verfahren die unterschiedlichsten Freigabeverläufe erreicht werden. So kann z.B. erreicht werden, dass der gesamte Wirkstoff sehr schnell an das umgebende Milieu abgegeben wird, anderseits aber auch, dass die Abgabe des Wirkstoffs von Anfang an verzögert und über einen beliebig steuerbaren Zeitraum gleichmässig anhält oder dass ein bestimmter Anteil des Wirkstoffs sehr schnell als Initialdosis und der Rest kontinuierlich über einen längeren Zeitraum abgegeben wird, wobei sowohl der Anteil der Initialdosis als auch die Dauer der kontinuierlichen Abgabe variiert werden können.
Alle diese Vorteile können durch die gezielte hydrolytische Polykondensation, bei der das in flüssiger Form aufgebrachte Hüllmaterial in der gewünschten Weise hergestellt wird, auf einfache Weise und ohne Beeinträchtigung der Wirkstoffe erzielt werden. Eine derartige, den jeweiligen Bedürfnissen genau angepasste Inkorporierung bzw. Mikrover-kapselung war bisher nicht möglich.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann, je nach erwünschtem Freigabeverhalten des Wirkstoffs, auf verschiedene Weise abgewandelt werden.
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Nach einer Verfahrensvariante wird der feste Wirkstoff in flüssigem Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan di-spergiert. Die Dispersion wird einer hydrolytischen Polykondensation unterworfen und das dabei entstandene, gegebenenfalls organisch modifizierte, feste Polykieselsäuregel, das den Wirkstoff enthält, wird nach dem Entwässern und Trocknen in der Regel noch vermählen und gesiebt.
Eine Abwandlung dieses Verfahrens besteht darin, dass der Wirkstoff in einer Lösung eines Polyalkoxy- oder Po-lyorganoalkoxysiloxans gelöst, suspendiert oder emulgiert wird und dann diese Mischung, intern oder extern katalysiert, einer hydrolytischen Polykondensation unterworfen wird. Nach dem Entwässern und Trocknen erfolgt auch hier normalerweise die Desaggregierung zu den anwendungsgerechten Partikeln durch Vermählen.
Nach einer weiteren Abwandlung dieses Verfahrens wird der Wirkstoff in flüssigem Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan suspendiert und dann wird diese Suspension in Wasser, das einen Polykondensationskatalysator enthält, unter Rühren dispergiert. Die sich dabei bildenden Tröpfchen erstarren nach kurzer Zeit zu festen, kugelförmigen Teilchen, die den Wirkstoff einschliessen, und werden danach ggf. noch gewaschen und getrocknet.
Als weitere Verfahrensvariante kann schliesslich auch der Wirkstoff zusammen mit einem Trägermaterial mit einem Flüssigkeitsfilm von Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan umhüllt werden, welcher durch eine nachfolgende hydrolytische Polykondensation zu einer porösen Schicht von Polykieselsäuregel durchkondensiert. Auch hieran schliesst sich in der Regel lediglich ein Trocknungsvorgang an, da die Teilchengrösse durch das Trägermaterial meist prädeterminiert ist.
Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren wird ein Polyalkoxysiloxan und/oder ein Polyorganoalkoxysiloxan verwendet. Die Herstellung dieser Ausgangsprodukte ist in der DE-PS 2 155 281 und der DE-OS 2 357 184 beschrieben. Bevorzugt werden dabei solche, die als Alkoxygruppen Äthoxygruppen besitzen.
Nach dem dort beschriebenen Verfahren wird das Te-traalkoxy- oder das Organoalkoxysilan oder eine Mischung dieser Stoffe zweckmässig in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äthanol, gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einem Unterschuss an Wasser vermischt.
Dabei werden Stoffe zugesetzt, die Wasserstoffionen liefern. Besonders praktisch ist die Durchführung dieser Hydrolyse mit wässriger Salzsäure. Die so erhaltene homogene Lösung wird unter Einleiten von trockenem Stickstoff gerührt, bis keine Temperaturerhöhung mehr gemessen und damit der Abschluss der hydrolytischen Polykondensation angezeigt wird. Aus dem Reaktionsgemisch wird die Hauptmenge des Lösungsmittels abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand, der hauptsächlich das Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan) enthält, wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Temperaturbereich von 120 bis 140 °C, mindestens 24 Stunden lang getempert. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt ebenfalls bei erhöhter Temperatur (z.B. 150 bis 170 °C) unter vermindertem Druck (IO-1 bis 10-3 Torr) behandelt, um Reste von Lösungsmitteln, Wasser und nicht umgesetzten Produkten zu entfernen. Alle diese Vorgänge finden unter Stickstoffatmosphäre statt. Man erhält so ein lagerfähiges Polyalkoxy-bzw. Polyorganoalkoxysiloxan, dessen Si-Atome zum Teil über Si-O-Si-Brücken vernetzt sind, z.T. aber auch noch Alkoxy- und gegebenenfalls auch Organogruppen tragen. Der Vernetzungsgrad und damit auch Viskosität und Molekulargewicht hängen von der verwendeten Wassermenge ab und können so in weiten Bereichen variiert werden.
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Zur Herstellung der Polyorganoalkoxysiloxane können als Organoalkoxysilane die verschiedensten Verbindungen eingesetzt werden. Der organische Rest kann nahezu beliebig gewählt werden. Bedingung ist lediglich eine gewisse Hydrolysebeständigkeit, damit bei der Herstellung der modifizierten Siliciumdioxide keine unerwünschte Veränderung der organischen Gruppen erfolgt. Da die anzuwendenden Hydrolysebedingungen jedoch sehr mild sind, ist die Auswahl der zur Modifizierung gewünschten organischen Reste dadurch kaum eingeschränkt.
Im allgemeinen werden Organoalkoxysilane der Formel
Rn-Si-COR1)^
verwendet, wobei
R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R1 einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen und n 1,2 oder 3, vorzugsweise 1.
Besonders bevorzugt sind Organotriäthoxysilane, da bei diesen Verbindungen die Möglichkeit zur räumlichen Vernetzung besonders hoch ist. n ist insbesondere dann vorzugsweise 1, wenn R einen voluminösen organischen Rest bedeutet.
Der Rest R besitzt vorzugsweise höchstens 20 C-Atome. Als Alkylreste kommen gerade und verzweigte Ketten in Betracht, wobei erstere im Hinblick auf die Verwendung der Endprodukte bevorzugt sind.
Bevorzugte Substituenten für R = Aryl sind schon wegen der besseren Zugänglichkeit der Ausgangsmaterialien Phenyl und Naphthyl sowie substituierte Phenyl- und Naph-thylreste, während als Aralkylreste zweckmässig Benzyl- und substituierte Benzylreste sowie die entsprechenden Naph-thylmethylreste in Betracht kommen.
Je nach den gewünschten Eigenschaften können in allen Fällen die Reste R vielfältig substituiert sein, und zwar sowohl durch funktionelle als auch durch inerte Gruppen. Da diese Substituenten das erfindungsgemässe Verfahren nicht beeinträchtigen, wird hier auf die Aufzählung einzelner Substituenten verzichtet. Das Verfahren nach der Erfindung ist in dieser Beziehung universell anwendbar.
Je nach der Art des Restes R im Ausgangsmaterial fallen hydrophobe bzw. hydrophile Organosiliciumdioxide an. Mit Benzyl- bzw. Phenyltriäthoxysilan erreicht man z.B. einen starken HydrophobieefFekt.
Hydrophile Organosiliciumdioxide erhält man auf der anderen Seite durch Verwendung von entsprechend substituierten Organotrialkoxysilanen oder durch Substitutionsreaktionen an den erhaltenen Organosiliciumdioxiden.
Durch die Menge der modifizierenden Organokom-ponente kann das spezifische Porenvolumen der entstehenden Siliciumdioxide beeinflusst bzw. gesteuert werden. Mit steigendem Gehalt an Organokomponente nimmt das spezifische Porenvolumen stark zu. Die relative Zunahme des spezifischen Porenvolumens wird weiterhin durch die Grösse des Restes R des Organotrialkoxysilans beeinflusst, und zwar nimmt das spezifische Porenvolumen mit zunehmender Grösse des Restes R zu.
Einen Einfluss auf das spezifische Porenvolumen kann man auch über das mittlere Molekulargewicht bzw. die Viskosität des verwendeten Polyalkoxysiloxans ausüben. Polyalkoxysiloxane mit niedriger Viskosität sind im Vergleich zu solchen mit hoher Viskosität gering vernetzt. Bei gleichem Gehalt an Organokomponente sind die spezifischen Porenvolumina der mit niedrigviskosen Polyalkoxysiloxanen erhaltenen Organosiliciumdioxide höher als die der mit höherviskosen Polyalkoxysiloxanen erhaltenen Produkte.
Für das erfindungsgemässe Verfahren sind besonders solche Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxane bevorzugt, die ein mittleres Molekulargewicht von etwa 600 bis etwa 3000 g/Mol besitzen, entsprechend einer kinematischen Viskosität von etwa 5 bis etwa 20 000 cSt.
Die Viskosität eines gegebenen Polyalkoxy- bzw. Polyor-ganoalkoxysiloxans ist unmittelbar abhängig vom mittleren Molekulargewicht. Zur Charakterisierung der Polyalkoxy-bzw. Polyorganoalkoxysiloxane ist daher neben der Angabe der Art der Alkoxy- und gegebenenfalls Organogruppen lediglich entweder die Angabe des mittleren Molekulargewichts oder der Viskosität erforderlich.
Erfolgt die Umhüllung durch Suspendieren des Wirkstoffs in dem flüssigen Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan, so geht man in der Regel von Wirkstoffteilchen mit einer Grösse von etwa 50 bis etwa 500 (im aus. Dies ist jedoch keineswegs limitierend, sondern es können für spezielle Anwendungen auch sehr viel grössere und auch kleinere Teilchen eingesetzt werden. Die Viskosität des Polyalkoxy-bzw. Polyorganoalkoxysiloxans wird dabei so gewählt, dass eine gleichmässige Suspension erhalten wird. Die Viskosität sollte daher zweckmässig grösser als etwa 600 cSt. sein.
Wird der Wirkstoff so umhüllt, dass er mit einer Lösung des Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxans in einem organischen Lösungsmittel behandelt wird, so spielt die Viskosität des verwendeten Siloxans nur eine untergeordnete Rolle. Es muss jedoch beachtet werden, dass die Löslichkeit des Siloxans mit zunehmendem Molekulargewicht abnimmt. Als Lösungsmittel können dabei im Prinzip alle Lösungsmittel verwendet werden, die einerseits das Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan zu lösen vermögen, anderseits mit dem verwendeten Wirkstoff verträglich sind und die darüber hinaus nach erfolgter Polykondensation leicht aus dem entstandenen Produkt entfernt werden können. Es können sowohl polare als auch unpolare Lösungsmittel verwendet werden. So kommen z.B. Alkohole wie z.B. Methanol, Äthanol und n-Propanol oder iso-Propanol in Frage, Ketone wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon, Kohlenwasserstoffe wie z.B. Cyclohexan, n-Pentan, Benzol oder Toluol, Äther wie z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran und andere Lösungsmittel, die den genannten Kriterien genügen.
Die Menge des zugesetzten Lösungsmittels wird in der Regel so gewählt, dass mindestens etwa 50%ige Lösungen des Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxans entstehen.
Wenn die Wirkstoffe so inkorporiert werden, dass eine Wirkstoff/Polysiloxan-Suspension einer Polykondensation in wässriger Phase unterworfen wird, so geht man bevorzugt von Wirkstoffteilchen mit einem Durchmesser von etwa 30 bis etwa 150 um aus. Diese Teilchen werden zunächst in dem flüssigen Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan suspendiert, und anschliessend wird diese Suspension in der wässrigen Phase durch kräftiges Rühren dispergiert. Dabei entstehen wirkstoffhaltige Polysiloxantröpfchen, deren Grösse von der Rührgeschwindigkeit abhängig ist. Da durch die Tröpfchengrösse auch die Grösse der durch die Polykondensation daraus entstehenden festen Wirkstoffträger bestimmt ist, wird man die Rührgeschwindigkeit vorzugsweise so wählen, dass Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 200 bis etwa 1000 (im entstehen.
Die wässrige Phase enthält als Polykondensationskataly-sator vorzugsweise Ammoniak. Durch die Konzentration des Katalysators kann im Prinzip auch hier, wie in der DE-PS 2 155 281 beschrieben, die Porenstruktur des Silicagels beeinflusst werden. Besonders dann jedoch, wenn der zu inkorporierende Wirkstoff gut wasserlöslich ist, wird man möglichst hohe Katalysatorkonzentrationen wählen, um ein Erstarren der Tröpfchen in möglichst kurzer Zeit, vorzugsweise wenigen Minuten, zu erreichen. Dies wird z. B. durch
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eine etwa 25%ige Ammoniaklösung erreicht. Die wässrige Phase kann auch, wie in der DE-PS 2 155 281 beschrieben, Alkohol enthalten, vorzugsweise wird jedoch kein Alkohol zugesetzt, um nicht das Herauslösen des Wirkstoffs aus den Trägerteilchen zu begünstigen. Anderseits können Stoffe zugesetzt werden, die die Löslichkeit des Wirkstoffs in der wässrigen Phase herabsetzen, wie z. B. Kochsalz.
Die Umhüllung des Wirkstoffs kann jedoch auch so erfolgen, dass der Wirkstoff zusammen mit einem Trägermaterial mit einem dünnen Film aus einem Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan belegt wird. Dazu können z.B. die wirkstoffhaltigen Trägerteilchen mit einer Lösung eines Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxans versetzt werden, worauf nach Entfernung des Lösungsmittels, z.B. unter vermindertem Druck, das Polysiloxan als dünner Film auf der Oberfläche der Teilchen zurückbleibt. Als Lösungsmittel kann dabei eines der oben genannten Lösungsmittel benutzt werden. Dieses wird hierbei jedoch vorzugsweise so ausgewählt, dass der Wirkstoff davon nicht vom Trägermaterial getrennt wird. Das flüssige Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan kann jedoch auch ohne Lösungsmittel auf die Trägerteilchen aufgebracht werden.
Der Wirkstoff kann auf unterschiedliche Art mit dem Trägermaterial verbunden sein. So kann der Wirkstoff z.B. an einem porösen Trägermaterial adsorbiert oder mit dem Träger verpresst sein; er kann aber auch in einem Trägermaterial mikroverkapselt oder auf eine andere übliche Art und Weise mit dem Träger verbunden sein.
Trägermaterialien können an sich alle in der Pharmazie, im Pflanzenschutz, bei der Schädlingsbekämpfung oder andern Anwendungsgebieten üblichen Materialien sein. Bevorzugt werden jedoch vorzugsweise kugelförmige Teilchen von porösem Siliciumdioxid.
Die kugelförmigen, porösen Siliciumdioxidteilchen werden so ausgesucht, dass sie den Wirkstoff praktisch ohne Verzögerung freigeben. In der Regel benutzt man dazu Teilchen mit einer Grösse von 50 bis 500 um mit mittlerem Porendurchmesser von 20 bis 400 Â.
Die Einlagerung des Wirkstoffs in diese Teilchen kann z.B. dadurch erfolgen, dass man die porösen Kieselgelteilchen mit einer Lösung des Wirkstoffs in Kontakt bringt, wobei sich ein Adsorptionsgleichgewicht einstellt, und dann die Teilchen mit dem adsorbierten Wirkstoff abtrennt und trocknet.
Nachdem der Wirkstoff mit dem flüssigen Polyalkoxy-oder Polyorganoalkoxysiloxan umhüllt ist, erfolgt die vollständige hydrolytische Polykondensation in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser und einem Katalysator.
Als Katalysatoren kommen sowohl Säuren als auch Basen in Frage. So kann beispielsweise genau wie bei der partiellen Polykondensation Salzsäure verwendet werden; bevorzugt werden jedoch basische Katalysatoren, wie z.B. Alkalihydroxide, eingesetzt. Besonders bevorzugt wird jedoch Ammoniak bzw. Ammoniumhydroxid verwendet.
Katalysator kann jedoch auch der umhüllte Wirkstoff selbst sein, besonders, wenn er in Basenform mit einem pKb-Wert kleiner als 6,5 vorliegt.
Aus der DE-PS 2 155 281 und der DE-OS 2 357 184 ist es bekannt, den Katalysator zusammen mit einem Alkohol/ Wasser-Gemisch zuzusetzen. Dies ist auch hier, vor allem bei der Polykondensation an den umhüllten Trägerteilchen, möglich und vorteilhaft, wobei jedoch die Gegenwart eines Alkohols nicht zwingend erforderlich ist. Überraschenderweise gelingt jedoch die hydrolytische Polykondensation auch dadurch, dass das Wasser in Form von Wasserdampf zur Verfügung gestellt wird, z.B. dadurch, dass das Reaktionsgemisch einem vorher durch Wasser geleiteten Luft-strom ausgesetzt wird. Falls nicht der Wirkstoff selbst als
Katalysator dient, so kann mit der wasserdampfgesättjgten Luft ebenfalls der Katalysator, z. B. in Form von Ammoniakgas, zugeführt werden.
Bei dieser vollständigen hydrolytischen Polykondensation werden die noch vorhandenen Si-O-Alkylgruppen zu Si-OH-Gruppen und dem entsprechenden Alkanol hydroly-siert. Nachbarständige Si-OH-Gruppen können dann unter Abspaltung von Wasser und Ausbildung von Si-O-Si-Brük-ken weiter vernetzen, so dass letztlich ein festes, poröses Polykieselsäuregel resultiert, das keine Alkoxygruppen mehr enthält. Dieses Polykieselsäuregel kann ein reines Si02 sein, es kann aber auch ein durch Organogruppen modifiziertes SiOz sein, dann nämlich, wenn von einem Polyorganoalkoxysiloxan ausgegangen wurde.
Durch die Bedingungen bei der hydrolytischen Polykondensation lässt sich auf bekannte Weise die Porenstruktur der entstehenden Polykieselsäuregele beeinflussen, z.B.
durch Art und Menge des Katalysators und durch die Menge eines ggf. anwesenden, mit dem Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan mischbaren Lösungsmittels.
Nach Beendigung der Polykondensation, die bei etwa 20 bis 80° durchgeführt wird und von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden dauern kann, wird das Produkt in der Regel von anhaftendem Wasser, Alkohol und ggf. Lösungsmittel und Katalysator befreit. Falls ein solcher Verfahrensschritt nötig und vorteilhaft ist, kann dies leicht durch Trocknen bei erhöhter Temperatur, z.B. 50 bis 80 °C, und vermindertem Druck, z.B. bis 50 mm Hg erfolgen. Sollen auch Reste dieser möglicherweise störenden Stoffe entfernt werden, so kann es erforderlich sein, den Trocknungsvorgang auf mehrere Stunden auszudehnen.
Zumindest dann, wenn die Polykondensation nicht an diskreten Teilchen, wie z.B. den umhüllten Trägerteilchen oder den in wässriger Phase dispergierten Tröpfchen, erfolgte, wird in der Regel noch eine Desaggregierung zu anwendungsgerechten Partikeln notwendig sein. Im allgemeinen kann diese Desaggregierung durch einfaches Vermählen erfolgen. Durch mehr oder weniger feines Vermählen und ein ggf. anschliessend durchgeführtes Sieben kann eine für die jeweilige Anwendung optimale Teilchengrösse erhalten werden.
Die optimalen Teilchengrössen der nach dem erfindungs-gemässen Verfahren hergestellten Produkte können je nach Anwendungsgebiet sehr stark schwanken. Das erfindungsgemässe Verfahren legt hierin jedoch keinerlei Beschränkung auf. Werden z.B. pharmazeutische Wirkstoffe, die zur oralen Anwendung kommen sollen, nach dem erfindungsgemässen Verfahren inkorporiert, so wird man in der Regel für die er-findungsgemäss hergestellten Produkte Partikelgrössen von etwa 200 bis etwa 2000 um wählen. Für andere Anwendungsgebiete können diese Werte jedoch weit über- oder unterschritten werden.
Der Wirkstoffgehalt in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Produkten kann ebenfalls in weiten Grenzen variiert werden und wird in der Regel zwischen 1 und 30 Gew.-% liegen. In Extremfallen kann dieser Bereich jedoch auch über- oder unterschritten werden. Bevorzugt ist jedoch ein Gehalt von etwa 2 bis 20%.
Die Dicke der Umhüllungsschicht ist im wesentlichen abhängig von der verwendeten Menge an flüssigem Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan im Verhältnis zum Wirkstoff bzw. zu Wirkstoff plus Träger. Im allgemeinen werden bei der Umhüllung von an ein Trägermaterial gebundenen Wirkstoffen Schichtdicken von etwa 1 bis etwa 20 (im bevorzugt. Werden die zur Anwendung kommenden Partikel durch Vermählen gewonnen, so lässt sich keine einheitliche Schichtdicke angeben, da die durch das Vermählen unregelmässig gebildeten Bruchflächen mehr oder weniger nahe an
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den inkorporierten Wirkstoffteilchen sein können und z.T. sogar so auftreten, dass das Wirkstoffteilchen nur noch teilweise von der porösen Umhüllungsschicht bedeckt ist. Dieser Effekt wird genutzt, wenn eine erhöhte Initialdosis und eine langsame Freisetzung des restlichen Wirkstoffgehalts erwünscht ist. Auch bei den durch Dispergieren einer Wirk-stoff/Polysiloxan-Suspension in einer wässrigen Phase gewonnenen Wirkstoffträgern ist der Wirkstoff so unregelmässig verteilt, dass keine einheitliche Schichtdicke angegeben werden kann.
Die Porendurchmesser der bei der hydrolytischen Polykondensation entstehenden Polykieselsäuregele liegen in der Regel zwischen etwa 15 und etwa 400 Â.
Das Freigabeverhalten der nach dem erfindungsgemäs-sen Verfahren hergestellten Wirkstoffträger kann durch eine Reihe von Parametern gesteuert werden. So erfolgt die Freisetzung eines Wirkstoffs, der durch Suspendierung im flüssigen Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan, nachfolgende Polykondensation, Trocknen, Vermählen und Sieben inkorporiert wurde, derart, dass nach sehr schneller Abgabe einer Initialdosis der Restanteil langsam über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.
Überraschenderweise erfolgt bei den nach diesem Verfahren hergestellten Arzneiformen, zumindest bei nicht zu hohem Wirkstoffgehalt, nach Abgabe der Initialdosis die Freisetzung des Restanteils praktisch kontinuierlich und besitzt nicht den von andern Matrixsystemen bekannten Verlauf einer asymptotischen Näherung an den Grenzwert einer vollständigen Abgabe.
Der Anteil der Initialdosis wird dabei im wesentlichen durch die Auswahl der Teilchengrösse einerseits des Wirkstoffs und anderseits der Teilchengrösse der durch das Vermählen gebildeten Wirkstoffträger bestimmt. Je feiner man nämlich bei gegebener Teilchengrösse des Wirkstoffs das Polykieselsäuregel vermahlt, desto grösser wird der Anteil des Wirkstoffs, der als Initialdosis sehr schnell abgegeben wird. Ebenso kann eine Erhöhung der Initialdosis erreicht werden, wenn bei gleichbleibender Grösse der Wirkstoffträger die Teilchengrösse des Wirkstoffs erhöht wird. Anderseits kann jedoch auch die nach der Freisetzung der Initialdosis erfolgende, kontinuierliche Abgabe gesteuert werden, z.B. durch die Reaktionstemperatur bei der Polykondensation und durch die Auswahl des Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxans. Eine Erhöhung der Reaktionstemperatur bei der Polykondensation bewirkt bei gleichzeitiger Verringerung der Initialdosis eine schnellere kontinuierliche Abgabe.
Anders erfolgt die Freigabe, wenn der Wirkstoff durch Lösen in dem flüssigen Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan, gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Lösungsmittel, anschliessende Polykondensation, Trocknen, Vermählen und Sieben inkorporiert wird. Da hierbei eine vollständige Umhüllung erzielt wurde, erfolgt die Freigabe ohne erkennbare Initialphase ganz so, wie man es von Matrixsystemen kennt. Die Geschwindigkeit der Freigabe ist dabei im wesentlichen abhängig von der Porosität, die ihrerseits, z.B. durch die Menge des zugesetzten Lösungsmittels, beeinflusst werden kann. Auch bei den durch Dispergieren einer Wirk-stoff/Polysiloxan-Suspension in wässriger Phase und anschliessender Polykondensation gewonnenen Wirkstoffträgern erfolgt die Freigabe analog der aus einem Matrixsystem, allerdings ist hier auch eine ausgeprägte Initialphase zu beobachten. Ebenfalls den von Matrixsystemen bekannten Verlauf nimmt die Freigabe aus den Wirkstoffträgern, die dadurch gebildet werden, dass der Wirkstoff zusammen mit einem Trägermaterial mit einem Flüssigkeitsfilm von Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan umhüllt wird und danach eine Polykondensation durchgeführt wird.
Das Freigabeverhalten kann bei dieser Verfahrensvariante durch mehrere Parameter gesteuert werden. So kann einmal die Schichtdicke der Umhüllungsschicht variiert werden, z.B. dadurch, dass man das Verhältnis von Trägerteilchen zu Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan verändert. In der Regel werden dabei die Schichtdicken zwischen 1 und 20 um variiert. Weiterhin kann die Porengrösse der Umhüllungsschicht durch Art und Menge des Katalysators, wie aus der DE-PS 2 155 281 bekannt, beeinflusst werden. Nach dem dort beschriebenen Verfahren werden durch Änderung der Hydroxylionenkonzentration, die vorzugsweise durch wässriges Ammoniak geliefert wird, in dem Bereich von 1 • 10~3 bis 1,5 Mol pro Mol Si im eingesetzten Polyalkoxy-oder Polyorganoalkoxysiloxan mittlere Porendurchmesser erhalten, die je nach Hydroxylionenkonzentration im Bereich zwischen etwa 30 und etwa 800 Â liegen.
Das Freigabeverhalten kann jedoch auch sehr stark durch die Einführung von Organogruppen in die Umhüllungsschicht beeinflusst werden. Dies geschieht in einfacher Weise dadurch, dass man zur Umhüllung ein Polyorganoalkoxysiloxan verwendet. Das nach der hydrolytischen Polykondensation entstehende Polykieselsäuregel ist dann sowohl im Innern als auch an der Oberfläche durch Organogruppen modifiziert. Auf diese Weise kann der hydrophile bzw. hydrophobe Charakter der Umhüllungsschicht in beliebiger Weise variiert werden und dadurch die Diffusion des Wirkstoffs durch die Umhüllungsschicht beeinflusst werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Wirkstoffträger können auf den verschiedensten Gebieten Anwendung finden. Sehr vorteilhaft können damit z.B. pharmazeutische Zubereitungen mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung hergestellt werden zur Anwendung bei Mensch und Tier. Dabei ist die orale oder rektale Applikation bevorzugt, die Wirkstoffträger könnten jedoch z. B.
auch implantiert werden.
Mit dem gleichen guten Erfolg können jedoch auch andere Wirkstoffe inkorporiert werden, wie z. B. Schädlingsbekämpfungsmittel, Pflanzenschutzmittel, Düngemittel, Farbstoffe, Riechstoffe und anderes. Generell kann das erfindungsgemässe Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen immer dann angewendet werden, wenn es darauf ankommt, eine gezielte Freigabe der jeweiligen Wirkstoffe zu erreichen.
Die Wirkstoffträger können in der Form Verwendung finden, in der sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren gebildet werden, sie können aber auch zusammen mit weiteren Träger- oder Hilfsstoffen und ggf. auch zusammen mit weiteren Wirkstoffen in eine für die jeweilige Anwendung geeignete Zubereitungsform gebracht werden. Die Art der Zusatzstoffe und die Zubereitungsform richten sich dabei nach auf dem jeweiligen Anwendungsgebiet üblichen Methoden. Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen können die Wirkstoffträger z.B. in Kapseln gefüllt oder zu Dragees oder Tabletten verpresst werden.
Durch die Erfindung steht damit ein Verfahren zur Verfügung, mit dem Zubereitungen hergestellt werden können, die nicht nur durch ihre Stabilität und Verträglichkeit besonders vorteilhaft sind, sondern auch dadurch, dass das Freisetzungsverhalten des inkorporierten Wirkstoffs durch wenige, gut überschaubare Variationen des im übrigen mit einfachen Mitteln durchzuführenden Verfahrens in reproduzierbarer Weise beeinflusst und gesteuert werden kann. Durch Variation der vorstehend beschriebenen Verfahrensmerkmale kann der Fachmann sehr schnell und gezielt durch einige orientierende Versuche für die unterschiedlichsten Wirkstoffe und die unterschiedlichsten Anwendungsprobleme eine optimale Lösung finden, zumal der Einfluss der Verfah6
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rensmerkmale auf die Struktur des siliciumdioxidhaltigen Trägermaterials aus der Literatur bekannt ist.
Man kann z.B. Depot- und Retardformen, protrahiert wirkende Zubereitungen und solche mit variierbarer Initialabgabe herstellen.
In den folgenden Beispielen sind aus der Fülle von möglichen Verfahrensvariationen einige näher beschrieben. Das in den Abbildungen gezeigte Freigabeverhalten wurde «in vitro» gemessen mit 100 ml Desorptionsflüssigkeit (entweder wässrige Salzsäure von pH 2 oder Sörensenpuffer vom pH 7,4) bei einer Temperatur von 37 °C und einer Rührgeschwindigkeit von 80 Umdrehungen pro Minute.
Beispiel 1
In 9 Gewichtsteilen Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 1000 cSt) wird ein Gewichtsteil Codein-Base (Teilchengrösse 100 bis 160 um, pKb-Wert 6,1) durch Einrühren suspendiert und das Rühren so lange fortgesetzt, bis mit einsetzender Polykondensation die Viskosität stark ansteigt. Zur Vervollständigung der Polykondensation wird mit wasserdampfgesättigter Luft gespült. Danach wird bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, 1 vermählen und gesiebt.
Die Schichtdicke der Umhüllungsschicht beträgt durchschnittlich 50 um. Der Porendurchmesser beträgt durchschnittlich 20 Â.
Abb. 1 zeigt a) die Freigabe des Wirkstoffs aus Wirkstoffträgern mit einer Teilchengrösse von 315 bis 800 (im bei pH 7,4
b) wie a), nur bei pH 2
c) die Freigabe des Wirkstoffs aus Wirkstoffträgern mit einer Teilchengrösse von 800-2000 (im bei pH 7,4.
Abbildung 1 zeigt, dass das Freigabeverhalten praktisch unabhängig vom pH-Wert ist, dass aber die Initialdosis mit steigender Teilchengrösse der Wirkstoffträger abnimmt.
Beispiel 2
Es wird analog Beispiel 1 verfahren, nur dass Codeinbase mit einer Teilchengrösse von 315 bis 800 (im inkorporiert wird.
Durchschnittliche Schichtdicke: ca. 50 (im Mittlerer Porendurchmesser: ca. 100 Â.
Abbildung 2 zeigt die Freigabe des Wirkstoffs aus Wirkstoffträgern mit einer Teilchengrösse bis zu 800 (im:
a) bei einer Teilchengrösse des Wirkstoffs von 315-800 um b) (aus Beispiel 1) bei einer Teilchengrösse des Wirkstoffs von 100-160 (im
Abbildung 2 zeigt, dass bei gleicher Teilchengrösse der Wirkstoffträger die Initialdosis mit steigender Teilchengrösse des Wirkstoffs zunimmt.
Beispiel 3
Es wird analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch die Temperatur während der Polykondensation von 20° auf 80 °C erhöht wird.
Abbildung 3 zeigt die Freigabe des Wirkstoffs bei pH 2 aus Wirkstoffträgern mit einer Teilchengrösse von 315-800 (im bei a) erfolgte die Polykondensation bei 20 °C.
bei b) erfolgte die Polykondensation bei 80 °C. Die Freigabe erfolgt bei a) aufgrund der grösseren Poren schneller als bei b).
Mittlere Schichtdicke bei a): ca. 50 (im Mittlere Schichtdicke bei b): ca. 50 (im Mittlerer Porendurchmesser bei a): ca. 20 Â Mittlerer Porendurchmesser bei b): ca. 15 Â
Beispiel 4
Es wird analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch der Anteil an Codeinbase von 5 bis 20 Gewichtsprozent variiert wird (bezogen auf Polyäthoxysiloxan).
Abbildung 4 zeigt, dass mit steigender Wirkstoffkonzentration zunächst die Initialdosis erhöht wird und dass bei höherer Konzentration die Freigabe des Wirkstoffs einen für Matrixsysteme typischen Verlauf nimmt, d.h. die Freigabe erfolgt nach der Initialphase nicht mehr gleichmässig.
Die Grösse der Wirkstoffträger liegt dabei zwischen 315 und 800 (im: Freigabemilieu pH 7,4.
Die Wirkstoffträger sind wie folgt charakterisiert:
a) 20 Gew.-% Codein im Polyäthoxysiloxan entsprechend 30 Gew.-% im Produkt
Mittlere Schichtdicke: ca. 30 (im Mittlerer Porendurchmesser: ca. 20 Â
b) 10 Gew.-% Codein im Polyäthoxysiloxan entsprechend 15 Gew.-% im Produkt
Mittlere Schichtdicke: ca. 50 (im Mittlerer Porendurchmesser: ca. 20 Â
c) 5 Gew.-% Codein im Polyäthoxysiloxan entsprechend 7,5 Gew.-% im Produkt
Mittlere Schichtdicke: ca. 65 (im Mittlerer Porendurchmesser: ca. 20 Â
Beispiel 5
Ein Gewichtsteil Polyäthoxysiloxan wird mit einem Gewichtsteil einer 10%igen Lösung von Codein in Aceton vermischt und weiter wie in Beispiel 1 behandelt.
Das Produkt besitzt einen mittleren Porendurchmesser von ca. 20 Â.
Abbildung 5 zeigt, dass die Freigabe des Wirkstoffs aus dieser Zubereitung ohne Initialphase verläuft und sich asymptotisch einem Grenzwert nähert.
Beispiel 6
Es wird analog Beispiel 1 verfahren, nur dass anstelle von Codein die Basen Ephedrin und Chlorpromazin mit einem Teilchendurchmesser von 80 bis 100 (im verwendet werden.
Abbildung 6 zeigt die Freigabe aus Wirkstoffträgern mit einer Teilchengrösse von 315-800 (im bei pH 7,4:
a) enthält Ephedrin
Mittlere Schichtdicke: ca. 50 (im
Mittlerer Porendurchmesser: ca. 20 A
b) enthält Chlorpromazin
Mittlere Schichtdicke: ca. 50 (im
Mittlerer Porendurchmesser: ca. 20 Â
Abbildung 6 zeigt, dass die Freigabegeschwindigkeit von Ephedrin vergleichbar mit der von Codein (Abb. 1) ist, während Chlorpromazin wesentlich langsamer freigesetzt wird.
Beispiel 7
Eine Suspension von 1 Gewichtsteil Benzoesäure (Teilchendurchmesser von 100 bis 160 (im) in 9 Gewichtsteilen Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 6000 cSt) wird einem Luftstrom, der durch eine wässrige 0,5 normale Ammoniaklösung geleitet wurde, ausgesetzt. Nach Erhärten wird die Masse bei vermindertem Druck (etwa 50 mm Hg) und einer Temperatur von 30 °C innerhalb von 12 Stunden von anhaftendem Ammoniak, Wasser und Alkohol befreit, vermählen und gesiebt.
Auf die gleiche Weise werden auch Kaliumchlorid und Salicylsäure inkorporiert.
Abbildung 7 zeigt, dass die Freigabe der Wirkstoffe aus diesen mit externem Katalysator hergestellten Zubereitungen sehr schnell erfolgt.
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Das Freigabemilieu ist Wasser, die Teilchengrösse der Wirkstoffträger beträgt 315-800 |im.
a) enthält KCl
Mittlere Schichtdicke: ca. 50 (im Mittlerer Porendurchmesser: ca. 15 Â
b) enthält Benzoesäure Mittlere Schichtdicke: ca. 50 um Mittlerer Porendurchmesser: ca. 20 Â
c) enthält Salicylsäure
Mittlere Schichtdicke: ca. 50 Jim Mittlerer Porendurchmesser: ca. 15 Â
Beispiel 8
10 g eines mikroporösen Siliciumdioxids mit den folgenden Charakteristika spezifische Oberfläche SBET=2030 m2/g spezifisches Porenvolumen Vp = 0,56 ml/g mittlerer Porendurchmesser D = 1,7 nm Teilchengrösse dp = 100 bis 125 Jim werden 3 Tage mit 500 ml einer 0,025 molaren Lösung von Codein in Sörensen-Phosphatpuffer vom pH 7,4 geschüttelt, wobei 0,6 Millimol Codein pro g Kieselgel adsorbiert werden. Die Teilchen werden abgetrennt und getrocknet.
0,5 g des so hergestellten Sorbats werden mit einer Lösung von 0,3 g Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 600 cSt) in 15 ml Cyclohexan versetzt. Nachdem das Cy-clohexan bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck entfernt ist, wird 10 ml Wasser/Äthanol-Gemisch (5 :1 Volumenteile) und 0,5 ml konzentrierte wässrige Ammoniaklösung zugegeben, 30 Minuten intensiv geschüttelt, mit 10 ml Äther gewaschen und 12 Stunden bei 60 °C getrocknet.
Auf gleiche Weise werden 0,5 g Sorbat mit einem Poly-phenyläthoxysiloxan, das an 30% der Si-Atome eine Phenyl-gruppe trägt, beschichtet und wie oben weiterverarbeitet.
Abb. 8 zeigt das Freigabeverhalten a) des unbeschichteten Trägers b) des mit Polykieselsäuregel umhüllten Trägers Mittlere Schichtdicke: ca. 15 |im
Mittlerer Porendurchmesser der Umhüllungsschicht: ca. 50 Â
e) des mit durch Phenylgruppen modifizierten Polykieselsäuregel umhüllten Trägers Mittlere Schichtdicke: ca. 15 um Mittlerer Porendurchmesser der Umhüllungsschicht: ca. 50 Â
Abbildung 8 zeigt, dass die Freigabe des Wirkstoffs, die aus dem unbeschichteten Sorbat sehr schnell erfolgt, durch Umhüllen mit Polykieselsäuregel und mehr noch durch Umhüllen mit durch Phenylgruppen modifiziertem Polykieselsäuregel verzögert wird.
Beispiel 9
Eine Suspension von 1 Gewichtsteil Methylrot-Natrium (Teilchendurchmesser von 100 bis 160 jim) in 9 Gewichtsteilen Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 1200 cSt) wird einem Luftstrom, der durch eine wässrige 0,01 normale Ammoniaklösung geleitet wurde, ausgesetzt. Nach Erhärten wird die Masse analog Beispiel 7 weiterbehandelt.
Abb. 9 zeigt, dass Methylrot-Natrium innerhalb von 3 Stunden bis zu 90% freigesetzt wird.
Das Freigabemilieu ist dabei Wasser, die Teilchengrösse der Wirkstoffträger beträgt 315-800 [im.
Das Produkt besitzt eine mittlere Schichtdicke von 5000 Jim; der mittlere Porendurchmesser beträgt ca. 20 Â.
Beispiel 10
7 Gewichtsteile Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 1200 cSt) und 3 Gewichtsteile Methylpolyäthoxysil-oxan (hergestellt aus 1 Mol Tetraäthoxysilan und 0,5 Mol Methyltriäthoxysilan) sowie 3,3 Gewichtsteile einer Lösung von Benzoesäure in Äthanol 99% (1 + 2) werden vermischt. Die Lösung wird einem Luftstrom, der durch eine wässrige 0,01 normale Ammoniaklösung geleitet wurde, ausgesetzt. Die weitere Behandlung des Ansatzes erfolgt analog Beispiel 7.
Abb. 10 zeigt die Freigabe der Benzoesäure aus den erhaltenen Wirkstoffträgern mit einer Teilchengrösse von 315-800 (im, wobei gegenüber reinen Si02-Trägern (Abb. 7b) eine stärkere Verzögerung der Liberation im wäss-rigen Milieu, daneben aber auch eine geringere Verfügbarkeit, festzustellen ist.
Beispiel 11
In 9 Gewichtsteilen Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 1200 cSt) wird ein Gewichtsteil Codein (Teilchengrösse 80-100 (im) suspendiert und diese Suspension anschliessend in einem Becherglas in 100 Gewichtsteilen einer 20 Gew.-% Natriumchlorid enthaltenden 25%igen wäss-rigen Ammoniaklösung unter starkem Rühren (1600 RPM) dispergiert. Die sich bildenden Tröpfchen erstarren etwa während 2 Minuten. Danach wird die überstehende Flüssigkeit auf einer Fritte abgesaugt, mit 50 ml einer 30%igen Natriumchloridlösung nachgewaschen und dann 12 Minuten bei 50 °C, 50 mm Hg getrocknet. Es entstehen runde Kügel-chen.
Der Wirkstoffträger ist wie folgt charakterisiert: , Teilchengrösse: 355-800 (im
Mittlere Schichtdicke: 50 (im
Mittlerer Porendurchmesser: ca. 30 Â
Abbildung 11 gibt die Freigabe von Codein bei pH 2 (HCl) wieder, die von einer hohen Freisetzungsrate zu Beginn der Liberation und einem dem «Matrix»-Typ entsprechenden weiteren Verlauf gekennzeichnet ist.
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Claims (8)

633 975 PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen in sili-ciumdioxidhaltige Trägermaterialien, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wirkstoffe mit flüssigem Polyalkoxy- und/ oder Polyorganoalkoxysiloxan umhüllt und anschliessend eine hydrolytische Polykondensation durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umhüllung in Gegenwart eines Lösungsmittels für das verwendete Polyalkoxy- und/oder Polyorganoalkoxysiloxan durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Polyalkoxy- und/oder Polyorganoalkoxysiloxan verwendet wird, dessen Alkoxy-Gruppen 1 bis 4 C-Atome besitzen.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der an ein poröses, vorzugsweise kugelförmiges Kieselgel adsorbierte Wirkstoff mit einem flüssigen Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan umhüllt und anschliessend die hydrolytische Polykondensation durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrolytische Polykondensation in Gegenwart von gasförmigem Wasser und gasförmigem NH3 durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrolytische Polykondensation so durchgeführt wird, dass die Umhüllungsschicht eine Dicke von I bis 120 um besitzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrolytische Polykondensation so durchgeführt wird, dass der Porendurchmesser der Umhül- ' lungsschicht 20 bis 400 Â beträgt.
8. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte sili-ciumdioxidhaltige Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie Wirkstoffe enthält, die in durch hydrolytische Polykondensation von Polyalkoxy und/oder Polyorganoalkoxy-siloxanen hergestelltes Siliciumdioxid und/oder organisch modifiziertes Siliciumdioxid inkorporiert sind.
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