CH632514A5 - Verfahren zur herstellung von 7-alkoxy-3-brommethylcephemen. - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-brommethylcephemen der Formel I

worin q für 1 oder 0 steht,

R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

Ri primäres Ci-C7-Alkyl oder Benzyl bedeutet und 5 die Substituenten R2 sowie R4 Amidogruppen der Formel

O

II

R3CNH-

10

sind,

in denen der Substituent R3

(a) Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Halogenmethyl, 3-(2-Chlor-15 phenyl)-5-methylisoxazol-4-yl oder 4-Geschütztes-amino-4-

geschütztes-carboxybutyl bedeutet,

(b) Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, tert.-Butoxy oder 4-Methoxybenzyloxy ist,

20

(c) die Gruppe -R" darstellt, worin R" für 1,4-Cyclohexa-dienyl, Phenyl oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes Phenyl steht, wobei diese Substituenten Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkyl und /

25 oder Ci-Cs-Alkoxy, Cyclohexyloxy oder Benzyloxy sind,

(d) eine Arylalkylgruppe der Formel R"-(0)m-CH2- IV

I

darstellt, worin R" obige Bedeutung hat und m für 0 oder 1 steht,

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel R"'CH-

I v w

35

40 bedeutet, worin R' ' ' die gleiche Bedeutung hat wie der oben angegebene Substituent R", für 2-Thienyl, 3-Thienyl, Brom-2-thienyl oder Brom-3-thienyl steht und W geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino bedeutet, oder

R Q

R •'

(O) q

II

/\

45 (f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel R""-Cft-

VI

Ì

0^ >CH 3r

2

C00R

aus 3-Methylencephamen der Formel II

(0) q

R

N.

/\

!

T

Ô00R

II /

ist, worin R"" für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, Brom-2-50 thienyl, Brom-3-thienyl, Brom-2-furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetra-zolyl, 1-Tetrazolyl oder 4-Isoxazolyl steht,

mit der Massgabe, dass der Substituent R4 nicht Bromthienyl-acetamido oder Bromfurylacetamido bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der oben 55 angegebenen Formel II, worin R, R4 und q die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 4 bis 8 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären Ci-C7-Alkohols der Formel RiOH, worin Ri obige Bedeutung besitzt, als Base in Gegenwart von 4 bis 8 Äquivalent eines positiven Bromierungsmittels aus der 60 Gruppe Brom, l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en-hydro-bromid-perbromid, Jodmonobromid oder tert.-Butylhypobromit in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -80 bis 0°C umsetzt.

Bei den obigen Definitionen der einzelnen allgemeinen 65 Formeln bezieht sich die Angabe Ci-C3-Alkyl auf Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl. Unter Ci-Cs-Alkoxy werden Reste verstanden, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Iso-propoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy. Die Angabe primäres

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Ci-Có-Alkyl bezieht sich z.B. auf Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl oder n-Hexyl. Beispiele für Alkalisalze primärer C1-C7-Alkohole sind Lithiummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid, Lithiumbutoxid, Natrium-benzyloxid oder Natrium-n-propoxid.

Falls der Substituent R" bei der oben angegebenen Definition für substituiertes Phenyl steht, dann kann es sich dabei um folgende Reste handeln: mono- oder disubstituiertes Halogenphenyl, wie 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl,

3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-

4-fluorphenyl oder 2-Fluorphenyl, geschütztes Hydroxy-phenyl, wie 4-Benzyloxyphenyl, 3-Benzyloxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl, 4-Tetrahydropyranyloxyphenyl, 4-(4-Nitro-benzyloxy)phenyl, 2-Phenacyloxyphenyl, 4-Benzhydryloxy-phenyl oder 4-Trityloxyphenyl, Nitrophenyl, wie 3-Nitro-phenyl oder 4-Nitrophenyl, Cyanophenyl, wie 4-Cyano-phenyl, mono- oder dialkylsubstituiertes Phenyl, wie 4-Me-thylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Äthylphenyl, 4-Isopro-pylphenyl, 4-Äthylphenyl oder 3-n-Propylphenyl, oder Mono- oder Dialkoxyphenyl, wie 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Äthoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl oder 3-Äthoxy-4-methoxyphenyl. Der Substituent R" kann ferner auch disubstituiertes Phenyl mit verschiedenen Substituenten bedeuten, wie 3-Methyl-4-meth-oxyphenyl, 3-Chlor-4-benzyloxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 4-Äthyl-2-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-nitro-phenyl oder 2-Methyl-4-chlorphenyl.

Die Ausgabe geschütztes Amino bezieht sich auf eine Ami-nogruppe, die mit herkömmlichen Schutzgruppen geschützt ist, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Me-thoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Beispiele weiterer herkömmlicher und geeigneter Schutzgruppen werden von J.W. Barton in "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2, beschrieben.

Die Angabe geschütztes Hydroxy bezieht sich auf mit einer Hydroxylgruppe gebildete leicht abspaltbare Gruppen, wie Formyloxy, Chloracetoxy, Benzyloxy, Benzhydryloxy, Tri-tyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Trimethylsilyloxy, Phenacyloxy, tert.-Butoxy, Methoxymethoxy oder Tetrahydropyranyloxy. Weitere Beispiele geeigneter Hydroxyschutzgruppen werden von C.B. Reese in "Protective Groups in Organic Chemistry", supra, Kapitel 3, beschrieben.

Unter der Angabe geschütztes Carboxy wird eine Carboxy-gruppe verstanden, die durch eine herkömmliche Carbonsäureschutzgruppe geschützt ist, um auf diese Weise die Carbonsäurefunktionalität zu blockieren oder zu schützen, während man an anderen funktionellen Stellen der Verbindung Reaktionen durchführt. Solche geschützte Carboxygruppen lassen sich hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abspalten. Beispiele geeigneter Carbonsäureesterschutzgruppen sind Methyl, tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Cz-Ce-Alkanoyloxymethyl, 2-JodäthyI, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl, 4-Halogenphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Succini-midomethyl oder Tri(Ci-Cj-alkyl)silyl. Andere bekannte und geeignete Carbonsäureschutzgruppen werden von E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry", supra, Kapitel 5, beschrieben. Die Art solcher esterbildender Gruppen ist nicht kritisch, sofern der hierdurch gebildete jeweilige Ester unter den im folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen stabil ist. Bevorzugte Carbonsäureesterschutzgruppen sind tert.-Butyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 4-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl.

Die obigen Ausführungen geben keine ausschliessliche Definition der Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutz-

gruppen wieder. Durch derartige Gruppen sollen die reaktionsfähigen funktionellen Gruppen während der Herstellung der gewünschten Produkte geschützt werden, und diese Schutzgruppen sollen sich nach Erfüllung ihres Zwecks wieder ohne Beeinträchtigung des restlichen Moleküls entfernen lassen. Es ist eine Reihe derartiger Schutzgruppen bekannt, und andere Gruppen dieser Art lassen sich beim vorliegenden Verfahren genauso gut anwenden.

Auch die Art der Seitenkettengruppen R2 und R4 ist beim erfindungsgemässen Verfahren, nämlich beim Verfahren der Umwandlung eines 3-Methylencephams in ein 3-Brom-methylcephem, nicht kritisch. Es ist jedoch zu beachten, dass einige Seitenkettengruppen, insbesondere Thienyl oder Furylreste enthaltende Gruppen, unter den beim vorliegenden Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen an der Heteroarylgruppe besonders leicht halogeniert werden können. Durch spezielle Massnahmen, beispielsweise durch Verwendung von Halogenakzeptoren, vorzugsweise in Verbindung mit niederen Reaktionstemperaturen, lässt sich die Möglichkeit einer gleichzeitigen Seitenkettenhalogenierung während der erfindungsgemäss gewünschten Umwandlung jedoch minimal halten, und hierauf wird später noch eingegangen. Nachdem jedoch die Seitenketten der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen und der hiervon abgeleiteten Verbindungen in einem späteren Arbeitsgang häufig abgespalten und die dabei erhaltenen Kernester anschliessend wieder reacyliert werden, wird die Brauchbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens durch eine mögliche Seitenkettenhalogenierung in keiner Weise beeinflusst.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der oben genannten Formel III sind Formamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, 2-Pentenoylamino, Chloracetamido, Brom-acetamido oder 5-tert.-Butoxycarbonylamino-5-tert.-butoxy-carbonylvaleramido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, worin der Substituent R3 für R" steht, sind Benzamido, 2,6-Dime-thoxybenzamido, 4-Chlorbenzamido, 4-Methylbenzamido, 3,4-Dichlorbenzamido, 4-Cyanobenzamido, 3-Brombenz-amido oder 3-Nitrobenzamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, worin R3 eine Gruppe der Formel IV bedeutet und m für 0 steht,

sind Cyclohexa-l,4-dienylacetamido, Phenylacetamido, 4-Chlorphenylacetamido, 3-Methoxyphenylacetamido,

3-Cyanophenylacetamido, 3-Methylphenylacetamido,

4-Bromphenylacetamido, 4-Äthoxyphenylacetamido, 4-Nitrophenylacetamido oder 3,4-Dimethoxyphenylacet-amido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, worin R3 einen Rest der Formel IV bedeutet und m für 1 steht, sind Phenoxyacetamido, 4-Cyanophenoxyacetamido, 4-Chlor-phenoxyacetamido, 3,4-Dichlorphenoxyacetamido, 2-Chlor-phenoxyacetamido, 4-Methoxyphenoxyacetamido, 2-Ätho-xyphenoxyacetamido, 3,4-Dimethylphenoxyacetamido, 4-Isopropylphenoxyacetamido, 3-Cyanophenoxyacetamido oder 3-Nitrophenoxyacetamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, bei denen R3 einen substituierten Arylalkylrest der Formel V bedeutet, in dem W für geschütztes Hydroxy steht, sind 2-Formyloxy-2-phenylacetamido, 2-Benzyloxy-2-(4-metho-xyphenyl)-acetamido, 2-(4-Nitrobenzyloxy)-2-(3-chlor-phenyl)acetamido, 2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)acet-amido, 2-Benzyloxy-2-phenyIacetamido, 2-Trimethylsilyl-oxy-2-(4-chlorphenyl)-acetamido oder 2-Benzhydryloxy-2-phenylacetamido. Einzelbeispiele für solche Gruppen, bei denen W geschütztes Amino bedeutet, sind 2-(4-Nitrobenzyl-oxycarbonylamino)-2-(2-thienyl)acetamido, 2-(2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamido,

4

5

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25

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2-Chloracetamido-2-(l,4-cyclohexadien-l-yl)acetamido, 2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxy-phenyl)acetamido, 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-(3-thienyl)acetamido oder 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) amino-2-phenylacetamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, bei denen R3 eine Heteroarylmethylgruppe der Formel VI bedeutet, sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido, 2-Furylacetamido, eine 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel

0

\ 11

S CH_CNH-

eine 1-Tetrazolylacetamidogruppe der Formel

N—————rj

0

II

j'i CH CNH-

V

eine 5-Tetrazolylacetamidogruppe der Formel

0

—CH CNH— •2

n—r-jH'

oder eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylamido-gruppe der Formel

CI

0 •:

'CH

Beispiele bevorzugter Amidogruppen der Formel III sind Formamido, Acetamido, 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, Phenoxyacetamido, Phenylacetamido oder 2-Thienylacetamido. Besonders bevorzugt sind dabei Phenylacetamido und Phenoxyacetamido.

Das erfindungsgemässe Verfahren befasst sich allgemein mit der Herstellung von 7-Alkoxy-3-brommethylcephemen durch Umsetzen von 3-Exomethylencephamen mit einer Alkoxidbase in Gegenwart eines positiven Bromierungsmittels.

Die Art des 7-Alkoxysubstituenten an den entstandenen Cephemen wird bestimmt durch die beim Verfahren jeweils verwendete besondere primäre Alkoxidbase. Bei Verwendung von Lithiumäthoxid erhält man so beispielsweise ein 7-Äthoxy-3-halogenmethylcephem.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Exomethylencephame der Formel II werden als allgemeine Klasse erstmals in US-PS 3 275 626 beschrieben. 7-Amino- und 7-Acylamino-3-exomethylence-phame lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden s Cephalosporine, die eine 3-substituierte Methylgruppe, wie Acyloxymethyl, Acylthiomethyl oder quaternäres Ammoniummethyl, aufweisen, einer Elektroreduktion (pH = 2-7) unterzieht (US-PS 3 792 995). Wahlweise lassen sich die für das vorliegende Verfahren als Ausgangsmaterialien benö-lo tigten Exomethylencephame auch nach dem in Journal of Organic Chemistry 38,2994 (1973) beschriebenen Verfahren herstellen. Hiernach werden Cephalosporansäuren gewöhnlich zuerst mit bestimmten Schwefelnukleophilen, wie Thioharnstoff, Thiobenzoesäure, Kaliumäthylxanthat 15 oder Natriumthiosulfat, behandelt und die dabei erhaltenen Produkte, nämlich die C3-(substituierten) Thiomethylce-phemderivate, anschliessend entweder mit Raney-Nickel in wässrigem Äthanol oder Zink in Ameisensäure-Dimethylfor-mamid reduziert. Cephalosporansäurederivate wurden eben-20 falls bereits auch durch Behandeln mit Chrom(II)salzen in wässrigen Medien in 3-Exomethylencephame überführt. Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten 3-Exomethylencephamsulfoxide lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Sulfide mit einer 25 äquivalenten Menge m-Chlorperbenzoesäure oxydiert.

Die Art der Zusammengabe der Reaktanten ist beim erfindungsgemässen Verfahren zwar nicht kritisch, doch sollte man darauf achten, dass die Base mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten Exomethylencepham nicht zusammen-30 kommt, ohne dass auch das Halogeniermittel vorhanden ist. Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Basen reagieren nämlich bei Abwesenheit von Halogenierungs-mittel mit dem Exomethylencepham in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur verschieden rasch unter Bildung von 35 Desacetoxymethylcephalosporinen. Umwandlungen dieser Art sind in der chemischen Literatur bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf Journal of Organic Chemistry 38, 2994 (1973) verwiesen. Gibt man die Base und das Exomethylencepham zusammen, dann sollte vorzugsweise auch bereits 40 das Bromierungsmittel im Gemisch vorhanden sein oder unmittelbar darauf zugesetzt werden. Die Umwandlung der 3-Exomethylencephame in 3-Halogenmethylcepheme wird am besten durchgeführt, indem man eine Lösung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Exomethylencephams unter 45 Rühren zu einer Lösung aus einem Alkalisalz eines primären Ci-C7-Alkohols und des positiven Bromierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel gibt.

Als Medium für das erfindungsgemässe Halogenierungs-verfahren wird irgendein inertes organisches Lösungsmittel so verwendet. Unter inertem organischem Lösungsmittel wird dabei ein organisches Lösungsmittel verstanden, das unter den Bedingungen des Verfahrens weder mit den Reaktanten noch den Produkten eine merkliche Reaktion eingeht. Ein trockenes aprotisches organisches Lösungsmittel wird bevor-55 zugt. Spuren an Wasser, wie sie in handelsüblichen getrockneten Lösungsmitteln vorhanden sind, sind zulässig. Im allgemeinen sollte man das erfindungsgemässe Verfahren jedoch unter wasserfreien Bedingungen durchführen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Koh-60 lenwasserstoffe, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Äthylbenzol oder Xylol, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan oder l,l-Dibrom-2-chloräthan, aliphatische Nitrile, wie Ace-65 tonitril oder Propionitril, Ester, wie Äthylacetat oder Butyl-acetat, Äther, wie 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylä-ther oder Dimethoxyäthan, oder Amide, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylpho-

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sphortriamid (HMPA). Bevorzugte Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sind diejenigen mit Gefrierpunkten von unter - 10°C. Für das erfindungsgemässe Verfahren besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan und Tetrahydrofuran. Vor allem wird Tetrahydrofuran verwendet.

Basen, mit denen die erfindungsgemässe Umwandlung durchgeführt wird, sind Alkalisalze primärer Ci-C7-Alko-hole. Unter Alkalisalzen primärer Ci-C7-Alkohole werden z.B Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze primärer C1-C7-Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Benzylal-kohol oder n-Hexanol, verstanden. Einzelbeispiele solcher für das erfindungsgemässe Verfahren geeigneter Alkoxidbasen sind Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Kalium-äthoxid, Natriumbenzyloxid, Lithiumäthoxid, Natrium-n-propoxid sowie ähnliche Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze primärer Ci-C7-Alkohole. Für das erfindungsgemässe Verfahren bevorzugte Basen obiger Art sind die Alkalisalze von Methanol oder Äthanol. Stärker bevorzugt werden die Lithiumsalze hiervon, wobei man insbesondere Lithiummethoxid verwendet.

Die erfindungsgemässe C7-Alkoxylierung-C3'-bromierung wird erreicht, indem man ein Exomethylencepham der Formel II mit 4 bis 8 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären Ci-Ci-Alkohols in Gegenwart von 4 bis 8 Äquivalent eines positiven Bromierungsmittels umsetzt. Als Produkt dieser erfindungsgemässen Umwandlung erhält man ein 7-Alkoxy-3-brommethylcephem der Formel I. Die besten Ausbeuten bei dieser besonderen Umwandlung ergeben sich bei Verwendung von jeweils 8 Äquivalenten einer Alkoxidbase und eines Bromierungsmittels pro Äquivalent an verwendetem Cephamausgangsprodukt in Verbindung mit einem Halogenakzeptor, dessen Art später noch beschrieben wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei Temperaturen zwischen -80°C und 0°C durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen —80 und —20°C. Besteht für die Seitenkette des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephams jedoch die Gefahr einer Bromierung, dann führt man das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise bei einer Temperatur von unter -40°C durch. Beispiele solcher gegenüber Halogen empfindlicher Seitenketten am Kohlenstoffatom 7 sind 2-Thienylacetamido-, 3-Thienyl-acetamido- oder 2-Furylacetamidogruppen. Neben einer Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens bei niedrigerer Temperatur, falls das Ausgangsmaterial gegenüber Halogen reaktionsfähige Substituenten aufweist, sollte man das Reaktionsgemisch zweckmässigerweise ferner auch noch mit einem Halogenakzeptor versetzen, bevor man es auf eine Temperatur von über 0°C kommen lässt. Ein solcher Halogenakzeptor dient zur Zerstörung irgendeines Überschusses an Bromierungsmittel bei niedriger Reaktionstemperatur und unterbindet oder erniedrigt durch seine Gegenwart die Gefahr unerwünschter Nebenreaktionen zwischen einem eventuellen Überschuss an Bromierungsmittel und den an den Ausgangsmaterialien sowie den an den als Produkt erhaltenen 7-Alkoxy-3-brommethylcephemen vorhandenen halogenreaktiven Seitenketten.

Unter Halogenakzeptoren werden beim erfindungsgemässen Verfahren solche Reagenzien verstanden, die unter den angewandten Verfahrensbedingungen weder mit den als Ausgangsmaterialien verwendeten Cephamen noch den als Produkten erhaltenen Cephemen reagieren, jedoch mit dem Bromierungsmittel reagieren können, wodurch sie dafür sorgen, dass das Bromierungsmittel oder genauer gesagt irgendein Überschuss hiervon nicht mit den beim erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 3-Brommethylcephemen reagieren kann. Typische beim erfindungsgemässen Verfahren geeignete derartige Halogenakzeptoren sind Halogenreduktionsmittel, es lassen sich jedoch auch andere Halogenfänger einsetzen, mit denen der Überschuss an Halogeniermittel (gegenüber einer weiteren Reaktion mit den entstandenen 3-Brommethylcephemen) bevorzugt reagiert. Geeignete Halogenakzeptoren sind (Ci-C6-Alkyl)sulfide, Tri(Ci-C6-alkyl)phosphite, Olefine, Acetylene oder ähnliche organische mit Halogen reagierende Mittel. In ähnlicher Weise lassen sich auch wässrige Lösungen bekannter reduzierender anorganischer Salze einsetzen, wie Bisulfit-, Metabisulfit-, Thio-sulfat- oder Dithionitsalze.

Einzelbeispiele für beim erfindungsgemässen Verfahren geeignete Halogenakzeptoren aus der Klasse der Sulfide und Phosphite sind Dimethylsulfid, Di-n-propylsulfid, Dicyclo-hexylsulfid, Methyläthylsulfid, Trimethylphosphit, Triäthyl-phosphit oder Tri-n-butylphosphit. Zu typischen Olefinen und Acetylenen, die sich beim erfindungsgemässen Verfahren als Halogenakzeptoren verwenden lassen, gehören Diäthylacetylendicarboxylat, Vinyläther unter Einschluss von Methylvinyläther, Äthylvinyläther und anderen Alkylvi-nyläthern, sowie Vinylester, wie Vinylacetat. Beispiele geeigneter reduzierender anorganischer Salze sind Natriumbi-sulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit, Kaliumthio-sulfat oder Natriumdithionit.

Die Halogenakzeptoren werden dem Reaktionsgemisch normalerweise nach beendeter Bromierungs-Alkoxylierungs-Reaktion zugesetzt, was sich beispielsweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie feststellen lässt, und vorzugsweise bevor man das Reaktionsgemisch auf über 0°C kommen lässt. Verwendet man als Halogenakzeptoren wässrige Lösungen der oben beschriebenen reduzierenden anorganischen Salze, dann ist der Zusatz der Salze normalerweise die erste Stufe bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches. Liegt die Reaktionstemperatur jedoch bei unter -20°C, dann kann man die oben angegebenen anorganischen Halogenakzeptoren dem Reaktionsgemisch auch zugeben, bevor man die Halogenierungsreaktion startet. So lässt sich beispielsweise 4' -Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat herstellen, indem man eine Lösung von 1 Äquivalent 4' -Methoxybenzyl-7-(2-thie-nylacetamido)-3-methylencephem-4-carboxylat in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 8 Äquivalent Lithiummethoxid, 8 Äquivalent Brom und 8 Äquivalent Trimethylphosphit in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -60°C gibt. Das Trimethylphosphit reagiert bei der niedrigeren Reaktionstemperatur nicht mit dem Bromierungsmittel, lässt man das Reaktionsgemisch jedoch nach beendeter Methoxylierung-Bromierung auf über die Reaktionstemperatur kommen, dann reagiert das Trimethylphosphit mit dem im Reaktionsgemisch vorhandenen Bromüber-schuss.

Als Hauptprodukt erhält man bei obigem Beispiel ohne Verwendung eines Halogenakzeptors 4'-Methoxybenzyl-7-[2-(5-bromthienyl)acetamido]-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat. Eine Seitenkettenhalogenierung ist im allgemeinen zwar nicht erwünscht, doch lassen sich bei derartigen Reaktionen entstandene 3-Brommethylcephempro-dukte trotzdem zur Herstellung anderer 3-Brommethylce-phemverbindungen verwenden. So kann man beispielsweise von dem 4' -Methoxybenzyl-7-[2-(5-bromthienyl)acet-amido-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat unter praktisch nicht wässrigen Bedingungen (PCls, Pyridin/ Methanol) die Seitenkette abspalten, wodurch man den entsprechenden Kernester 4'-Methoxybenzyl-7-amino-7-me-thoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat erhält, der sich dann gewünschtenfalls reacylieren lässt. Umwandlungen von 3-Methylencephamen in 7-Alkoxy-3-brommethylcepheme, deren Seitenketten zusätzlich Halogensubstituenten auf6

5

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15

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25

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weisen, fallen daher ebenfalls unter das erfindungsgemässe Verfahren.

Die Menge an verwendetem Halogenakzeptor ist nicht kritisch, sofern sie zu einer Inaktivierung des im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschusses an Bromierungsmittel ausreicht. Im allgemeinen wird mit einem 1- bis lOfachen Überschuss oder mehr an Halogenakzeptor gearbeitet.

Höhere Ausbeuten an den gewünschten 3-Brommethylcephemen erhält man im allgemeinen bei Verwendung solcher Halogenakzeptoren. Beim erfindungsgemässen Verfahren werden daher zweckmässigerweise sogar dann Halogenakzeptoren eingesetzt, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Exomethylencepham über keine mit Halogen reagierende Seitenkette verfügt. Der allgemeine Einsatz von Halogenakzeptoren beim vorliegenden Verfahren wird daher bevorzugt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird ferner vorzugsweise so durchgeführt, dass man das Reaktionsgemisch mit einem Überschuss einer protischen Säure versetzt, bevor man es auf eine Temperatur von über etwa 0°C erwärmen lässt. Diese wahlweise, jedoch bevorzugte, Massnahme dient zum Ausschluss irgendwelcher unerwünschter Nebenreaktionen zwischen dem als Produkt gewünschten 7-Alkoxy-3-brom-methylcephem und dem im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschuss an Base. Sowohl organische als auch anorganische protische Säuren eignen sich zu diesem Zweck. Einzelbeispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure.

Die Umsetzungszeit liegt im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 1 Stunde, und sie ist in einem gewissen Aus-mass abhängig von den jeweils verwendeten Reaktanten, den jeweils eingesetzten Lösungsmitteln und der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Normalerweise ist die Umsetzung beendet, nachdem die Reaktanten bei den bevorzugten Temperaturen 5 bis 15 Minuten in Berührung gewesen sind. Der Fortgang der Reaktion lässt sich ohne weiteres überwachen, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie untersucht, um so die Beendigung der Bromierungs-Alkoxy-lierungs-Reaktion zu ermitteln.

Einzelbeispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzielbare Umwandlungen sind:

Tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat in tert.-Butyl-7-phenylacetamido-7-äthoxy-3-brom-methyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiumäthoxid und tert.-Butylhypobromit;

Benzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-methylence-pham-4-carboxylat in Benzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-amino)-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiummethoxid und tert.-Butylhypobromit;

4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-car-boxy-lat-l-oxid in 4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-7-n-propoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid unter Verwendung von Brom und Natrium-n-propoxid;

2',2',2'-Trichloräthyl-7-(2-phenyl-2-benzyloxyacet-amido)-3-methylencepham-4-carboxylat in 2' ,2' ,2'-Trichlor-äthyl-7-(2-phenyl-2-benzyloxyacetamido)-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Brom und Natriummethoxid;

Benzhydryl-7-formamido-3-methylencepham-4-carbo-xylat in Benzhydryl-7-formamido-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von 1,5-Diazabi-cyclo[5.4.0]undec-5-en-hydrobromid-perbromid und Lithiummethoxid;

2'-Jodäthyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-methyl-encepham-4-carboxylat in 2' -Jodäthyl-7-(2-formyloxy-2-

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phenylacetamido)-7-benzyloxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von tert.-Butylhypobromit und Lithiumbenzyloxid;

4'-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-phenoxyacet-amido-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiummethoxid und Brom;

2',2',2'-Trichloräthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-amino)]-3-methylencepham-4-carboxylat in 2',2',2'-Trichlo-räthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)]-7-propoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiumpropoxid und tert.-Butylhypobromit;

4'-Nitrobenzyl-7-(2-furylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in 4'-Nitrobenzyl-7-(2-furylacetamido)-7-me-thoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Brom, Lithiummethoxid und Trimethylphosphit;

Tert.-Butyl-7-(4-chlorphenylacetamido)-3-methylence-pham-4-carboxylat in tert.-Butyl-7-(4-chlorphenylacet-amido)-7-äthoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiumäthoxid und Brom;

4'-Methoxybenzyl-7-chloracetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-chloracetamido-7-äthoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiumäthoxid und Jodmonobromid.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte lassen sich in üblicher Weise isolieren und reinigen, wie durch chromatographische Abtrennung, Filtration, Kristallisation und Umkristallisation.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen 3-Brom-methylcepheme der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika. Die Sulfoxide können in bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung von Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid in Dimethylfor-mamid, reduziert werden, wodurch man die entsprechenden 3-Brommethylcepheme erhält. Die 3-Brommethylcephem-ester werden dann durch Abspalten der Esterfunktion in wirksame Antibiotika überführt (US-PS 3 658 799). Eine Deesterung lässt sich, je nach Art der Estergruppe, durch irgendeines aus mehreren bekannten Verfahren erreichen, beispielsweise (1) durch Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Chlorwasserstoffsäure, (2) Behandeln mit Zink und einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder (3) Hydrieren in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung hiervon in Suspension oder auf einem Träger, wie Bariümsulfat, Aktivkohle oder Aluminiumoxid.

Wahlweise lassen sich die 7-Alkoxy-3-brommethylce-pheme der Formel I auch durch nukleophilen Austausch des Bromrestes in andere 3-(substituierte) Methylcepheme überführen. Verfahren dieser Art sind dem Fachmann für die verschiedensten wirksamen 3-Heteroarylthiomethylcepheme bekannt. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 7-Alkoxy-3-brommethylcepheme sind ferner auch Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter und auf dem Markt befindlicher Cephemantibiotika. So kann man beispielsweise Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat mit Calciumcarbamat umsetzen und die Estergruppe entfernen, wodurch man das bekannte Antibiotikum Cefoxitin erhält.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die Messung der kernmagnetischen Resonanzspektren erfolgte dabei mit einem Varian-Associates T-60 Spek-trometer unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard. Die chemischen Verschiebungen (Delta-Werte)

sind in Teilen pro Million (ppm) ausgedrückt, und die Kopplungskonstanten (J) stellen Schwingungen pro Sekunde dar.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

632514

Beispiel 1

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-7-methoxy-3-brom-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,256 g trockenem Methanol in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von —80°C mit 4,17 g 1,85 n Methyllithium in Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, worauf man 0,44 ml Brom zugibt. Anschliessend versetzt man das erhaltene Gemisch mit einer Lösung von 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phe-noxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran. Man lässt das Reaktionsgemisch sodann auf 0°C kommen und rührt es 15 Minuten bei dieser Temperatur, worauf man 3 ml Trimethylphosphit zugibt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein und löst den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid. Die so erhaltene Lösung wäscht man dann der Reihe nach dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, einmal mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung, zweimal mit einer Natriumbicarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Anschliessend wird die gewaschene Lösung getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man ein unreines Produkt erhält, das man durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gradienten aus Benzol und Äthylacetat reinigt, wodurch man zu 140 mg der Titelverbindung gelangt.

NMR-Spektrum (CDCb) Delta 3,53 (s, 5, C2-H und

8

C6-OCH3), 4,42 (bs, 2, C3-CHBr), 4,62 (s, 2, Seitenketten CH2), 5,14 (s, 1, Cs-H), 5,42 (s, 2, Ester CH2), 6,8-8,4 (ArH).

Die Struktur dieses Produkts wird durch Vergleich mit s einer authentischen Probe von 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxy-acetamido-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat bestätigt, das man durch 7-Methoxylierung von 4'-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-car-boxylat durch Umsetzen mit Lithiummethoxid und tert.-10 Butylhypochlorit in Tetrahydrofuran bei -80°C herstellt.

Beispiel 2

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-brom-15 methyl-3-cephem-4-carboxylat

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat mit 8 Äquivalent Lithiummethoxid in Tetrahydro-20 furan in Gegenwart von 8 Äquivalent Brom bei einer Temperatur von -80°C um, wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDCh) Delta 3,41 (bs, 2, C2-H), 3,46 (s, 3, 25 C7-OCH3), 3,83 (s, 2, Seitenketten CH2), 4,20,4,34 (ABq, 2, C3-CH2Br), 5,06 (s, 1, Ce-H) und 6,8-7,6 (m, 14, ArH und Benzhydryl CH).

B

Claims (3)

1. 632514
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Ver-25 bindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II, worin R Methyl, tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, C2-C6-Alkanoyloxymethyl, 2-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Benz-hydryl, Phenacyl, 4-Halogenphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Tri(CiC3-alkyl)silyl oder Succinimidomethyl bedeutet und q, 30 Ri, R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit 4 bis 8 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären Ci-C7-Alkohols der Formel RiOH, worin Ri obige Bedeutung hat, als Base in Gegenwart von 4 bis 8 Äquivalent 35 eines positiven Bromierungsmittels aus der Gruppe Brom,

   I,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en-hydrobromid-perbromid, Jodmonobromid oder tert.-Butylhypobromit in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -80 bis ~20°C umsetzt.

   40 3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel

   II, worin R, Ri, R2 und R4 die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und q für 0 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit 4 bis 8

   45 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären C1-C7-Alkohols der Formel RiOH, worin Ri obige Bedeutung besitzt, als Base in Gegenwart von 4 bis 8 Äquivalent eines positiven Bromierungsmittels aus der Gruppe Brom, 1,5-Diazabi-cyclo[5.4.0]undec-5-enhydrobromid-perbromid, Jodmono-50 bromid oder tert.-Butylhypobromit in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -80 bis -20°C umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Lithiumsalz verwendet. 55 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch, bevor man es auf eine Temperatur von über 0°C erwärmen lässt, mit einem Überschuss einer protischen Säure versetzt.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekenn-

   60 zeichnet, dass man als positives Bromierungsmittel Brom verwendet.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung ferner in Gegenwart eines Di(Ci-C6-Alkyl)sulfids, eines Tri(Ci-C6-alkyl)phosphits,

   65 Diäthylacetylendicarboxylats, Methylvinyläthers, Äthylvinyl-äthers, Vinylacetats oder eines Bisulfit-, Metabisulfit-, Thio-sulfat- oder Dithionitsalzes als Halogenakzeptor durchführt.

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,

   632514

   dass man den Halogenakzeptor zum Reaktionsgemisch gibt, bevor man das Reaktionsgemisch auf über 0°C kommen lässt.

   9. Verfahren nach Anspruch 7 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenakzeptor ein halogenreduzierendes Mittel verwendet.

   10. Verfahren nach Anspruch 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenakzeptor ein wasserlösliches Bisulfit-, Metabisulfit-, Thiosulfat- oder Dithionitsalz verwendet.

   Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-brom-methyl-cephemen.

   7-Alkoxy-3-brommethyl-3-cepheme werden nach einem neuen Verfahren hergestellt, das in einer Umsetzung eines 3-Methylencephams mit einem Alkalisalz eines niederen primären Alkohols in Gegenwart eines positiven Bromierungsmittels bei Temperaturen von — 80°C bis 0°C besteht. Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen 3-Brommethyl-cepheme sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter Cephalosporinantibiotika.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-brom-methylcephemen der Formel I

   angegebene Substituent R", für 2-Thienyl, 3-Thienyl, Brom-2-thienyl oder Brom-3-thienyl steht und W geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino bedeutet, oder

   (o) q

   II

   '? /\ R~ri î

   R

   s (f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel R""-CH2-

   VI

   • N,

   \y n

   .OOR

   CH Br aus 3 Methylencephamen der Formel II

   H .

   R ~

   4

   (0)q II

   A

   M

   </

   I î \ /\

   L

   Ii

   "OOR

   worin q für 1 oder 0 steht,

   R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

   Ri primäres Ci-C7-Alkyl oder Benzyl bedeutet und die Substituenten R2 sowie R4 Amidogruppen der Formel

   O

   II

   R3CNH-sind,

   in der der Substituent R3

   (a) Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Halogenmethyl, 3-(2-Chlor-phenyl)-5-methylisoxazol-4-yl oder 4-Geschütztes-amino-4-geschütztes-carboxybutyl bedeutet,

   (b) Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, tert.-Butoxy oder 4-Methoxybenzyloxy ist,

   (c) die Gruppe -R" darstellt, worin R" für 1,4-Cyclohexa-dienyl, Phenyl oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes Phenyl steht, wobei diese Substituenten Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkyl und/ oder Ci-C5-Alkoxy, Cyclohexyloxy oder Benzyloxy sind,

   (d) eine Arylalkylgruppe der Formel

   R"-(0)m-CH2- IV

   darstellt, worin R" obige Bedeutung hat und m für 0 oder 1 steht,

   (e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel R"'CH-

   I

   W

   bedeutet, worin R' ' ' die gleiche Bedeutung hat wie der oben ist, worin R" " für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, Brom-2-10 thienyl, Brom-3-thienyl, Brom-2-furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetra-zolyl, 1-Tetrazolyl oder 4-Isoxazolyl steht,

   mit der Massgabe, dass der Substituent R4 nicht Bromthienyl-acetamido oder Bromfurylacetamido bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der oben ls angegebenen Formel II, worin R, R4 und q die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 4 bis 8 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären Ci-Cz-Alkohols der Formel RiOH, worin Ri obige Bedeutung besitzt, als Base in Gegenwart von 4 bis 8 Äquivalent eines positiven Bromierungsmittels aus der 20 Gruppe Brom, l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en-hydro-bromid-perbromid, Jodmonobromid oder tert.-Butylhypo-bromit in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von —80 bis —20°C umsetzt.
3. 3-Halogenmethylcepheme sind auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt und haben sich als wertvolle Zwischenprodukte für die über einen nukleophilen Austausch des Halogenatoms verlaufende Herstellung einer Reihe bekannter Cephalosporinantibiotika erwiesen. Die 3-Halogenmethylce-pheme werden bisher durch allylische Halogenierung der entsprechenden Desacetoxycephalosporine (US-PS 3 637 678 und 3 705 897) sowie durch Halogenierung der entsprechenden Desacetylcephalosporine (US-PS 3 658 799) hergestellt. Seit kurzer Zeit erfolgt die Herstellung von 3-Halogen-methylcephemen auch durch Spalten von 3-Acetoxymethyl-und 3-Carbamoyloxymethylcephemen mit Halogenwasserstoffsäuren.

   In GB-PS 1 407 348 wird die Herstellung von 3-Halogen-methylcephemen beschrieben, indem man zuerst ein 3-Methylencepham mit einem freien Halogen umsetzt und das dabei als Zwischenprodukt erhaltene 3-Halogen-3-halogen-methylcepham dann mit einer Base zur Reaktion bringt. In J. Am. Chem. Soc. 95,2403-2404 (1973) wird die 7-Methoxylie-rung von 3-Acetoxymethylcephemen mit Lithiummethoxid und tert.-Butylhypochlorit beschrieben.