CS198233B2

CS198233B2 - Method of preparing 3-bromomethyl cephems

Info

Publication number: CS198233B2
Application number: CS771899A
Authority: CS
Inventors: Gary A Koppel
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-03-22
Filing date: 1977-03-22
Publication date: 1980-05-30
Also published as: IE44695L; HU174436B; PT66316A; IE44695B1; RO70257A; AU2219877A; BE852669A; AR225589A1; AT352274B; SE428926B; PH12745A; FR2345455B1; SE7702735L; SU845787A3; DK123077A; JPS6121959B2; JPS52113995A; DK148097B; GR66421B; NL7703062A

Description

7-AlOoxy-3-brommethyl-3-cefemy se připravují novým postupem, který se vyznačuje tím, . že se nechá reagovat 3-methylencefam se solí alkalického kovu nižšího primárního alkoholu v přítomnosti . positivního bromačního činidla při teplotě od — 80 °C do 0 °C. 3-BrommethylceCemy připravené tímto způsobem. jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu 'známých cefalosporinových antibiotik. _;

3-Hologeomethзlcefomy jsou známé v chemii cefalosporinů a jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu, postupem přes nukleofilní odštěpení atomu halogenu, mnoha cefalosporinových antibiotik. 3-Halogenmethylcefemy se až dosud připravovaly allylickou halogenací odpovídajících desacetoxycefalosporinů USA pat. č. 3 637 678 a 3 705 897 a halogenací odpovídajících desacetylceCalosporlnů (USA pat. č. 3 658 799). ' Nedávno byly 3-halogenmethylceCemy připraveny štěpením 3-acetoxymethyl a 3-karbamoylox^^i^(^t:hylceCemů kyselinou . halogenovodíkovou.

Britský patent č. 1407 348 uvádí přípravu . 3-halogenmethylceCemů nejprve reakcí

3-methylenceCamu s volným halogenem. a pak reakcí meziproduktu 3-halogen-3-halogenmethylceíamu 3 bází. Koppel a Koehler J. Am. Chem. Soc. 95, 2403 až 04 (1973), u- vádějí methoxylaci 3-acetoxymethylceCemů lithiummethoxidem a terc.butylchlornanem.

Předmětem předloženého vynálezu . je způsob přípravy 3-brommethylcefemu obecného vzorce ' I

kde

R . je terc.butyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, 4-nitrobenzyl nebo 2,2,2-trichlorethyl,

Ri je primární alkyl s 1 až 6 . atomy . uhlíku, a

Rž je amidoskupina obecného vzorce III

R3—C—NH— , II

O (III) s

kde

Rs je atom vodíku, methyl, 4-nitrobenzylojyskuplna, fenoxymethyl, - benzyl nebo 2-thienylmethyl, který se vyznačuje tím, že se . nechá reagovat sloučenina vzorce II

kde R a Ra mají význam uvedený výše, s bází, která je tvořena 4 až 8 ekvivalenty soli alkalického kovu s primárním alkoholem obecného vzorce RtOH, kde Ri má význam uvedený výše v přítomnosti 4 až 8 ekvivalentů pozitivního bromačního činidla vybraného ze . skupiny zahrnující brom, perbromid

1,5-diazayicyklo [ 5,4,0] undec-5-en hydrobromidu, jodmonobromid a terc.butylbromnan v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od —80 °C do —20 °C a případně se dříve, než se 'reakční směs nechá ohřát na 0°C, přidá jak samotná protická ' kyselina, tak samotné činidlo odstraňující halogeny nebo obě tato činidla.

Obecně se postup ' podle předloženého vynálezu týká přípravy 7-alkoxy-3-brommethylcefemů reakcí 3-eχymethylencefemů s bazickým alkoxidem v přítomnosti pozitivního bromačního Činidla.

Typ 7-alkyχysuastltuentu na cefemovém produktu je závislý na primárním bazickém alkoxidů použitém při reakci. Tak například, jestliže se používá . ethoxid lithný, vzniká

7-ethoxy-3-halygenmethylaefem.

Výchozí materiály pro postup podle předloženého . vynálezu, 3-eχymethylenaefamy vzorce II, jsou uvedeny jako obecná skupina v USA patentu č. 3 275 626. 7-amino- a

7-aaylaminУ-3-exomethylencefamy se mohou připravit elektroredukaí - (pH 2 až 7) odpovídajících ' cefalosporinových sloučenin . s 3-substituyvanyu methylskupinou, jako je acyloxymethyl, acylthiomethyl nebo kvartérní amonlový ' methyl (USA patent č. 3 792 995). ' Alternativně exomethylencefamové výchozí sloučeniny ' pro . postup podle předloženého vynálezu se mohou připravit postupem, který popsali R. R. Chauvette and

P. A. Pennington, Journal of Organlc Chem stry 38, '2994 (1973), kde methylencefamy se připraví z cefalosporanových kyselin nejprve reakcí - cefalosporanových . kyselin ' s vybranými sirnými nukleofilními činidly, jako je thiomočovina, thiobenzoová kyselina, eto.ylxanthogenát draselný nebo thiosulfát sodný a pak se produkt, C3-( substituovaný thiomethylcefemový derivát, redukuje Raney niklem ve vodném ethanolu nebo zinkem ve směsi kyseliny mravenčí a dimethylformamidu. Deriváty cefalosporanové kyše liny se . také mohou převést na 3-exomethylencefamy reakcí se solemi chromnatými ve vodném médiu. Výchozí materiály, 3-exomethylencefamsulfoxidové materiály, pro postup podle předloženého vynálezu se připwí «ňlíaeí . oňDOYúajícíGli suiíwď a eUvlvalentním množstvím m-chlorperbenzoové kyseliny.

I když pořadí míšení reakčních složek při postupu podle předloženého vynálezu není rozhodující, je výhodné, jestliže se báze neuvádí ve styk s ' excmethylencefamovým výchozím materiálem bez přítomnosti halogenačního činidla. Je třeba uvést, že báze použité - při postupu podle předloženého vynálezu ' reagují s exomethylencefamem· bez přítomnosti halogenačního činidla různým způsobem, v závislosti na reakční teplotě, za vzniku desaaetoxymethylcefalyspoгinů. Tyto konverze jsou uvedené v chemické literatuře [R. R. Chauvette a . P. A. Pennington, Journal of Organic Chemlstry, 38, 2994 (1973)], Jestliže báze a exomethylencefam se mísí, je výhodné, jestliže je ve směsi přítomné bromační činidlo - nebo jestliže se přidává bezprostředně po smíšení. Konverze

3-eχymethylenaefa'mů . na 3-halogenmethylcefemy . se typicky provádí přidáním roztoku substrátu 3-eχymethylenaefamu k míchanému roztoku soli alkalického kovu primárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku a pozitivního arymačního činidla v - inertním ' organickém rozpouštědle.

Při halogenačním postupu podle předloženého vynálezu ' se může použít jakékoli z širokého výběru - inertních organických rozpouštědel. Pod výrazem „inertní organické. rozpouštědlo“ se rozumí organické rozpouštědlo, které ' za podmínek postupu ' nevstupuje do reakce ani s reakčními složkami ani s' ' reakčními produkty. Výhodná jsou - bezvodá aprotická organická rozpouštědla. Stopová množství vody, jaká jsou v obchodních množstvích bezvodých rozpouštědel, se mohou tolerovat, avšak obecně postup podle předloženého vynálezu se provádí za bezvodých podmínek. Vhodná rozpouštědla zahrnují například aromatické - uhlovodíky, jako - je benzen, chlorbenzen, toluen, ethylbenzen a xylen; halogenované alifatické - uhlovodíky, jako je chloroform, - methylenchlorid, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan (ethylenchlorid), 1,1,2-trichlorethan ' a 1,1-dibrom-2-chlorethan; - alifatické nitrily, ' ' jako je acetonitrll nebo propionitril; - estery, jako je ethylacetát a butylacetát; ethery jáko je 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diethylether a dimethoxyethan; amidy, jako je N,N-dimethylformamld, N,N-dlmethylacetamid nebo hexamethylfosfortrlamid (HMPA). Výchozí rozpouštědla' . nebo směsi rozpouštědel jsou ' ta, která -mají teplotu tuhnutí pod —10 -°C. Výhodná rozpouštědla . pro postup podle předloženého vynálezu . - jsou methylenchlorid, ' chloroform, 1,2-dichlorethan a tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran je nejvýhodnější.

Vhodné báze, které se mohou ' použít pro provedení postupu podle předloženého vynálezu, jsou soli alkalického kovu primářních alkoholů s 1 až 7 atomy uhlíku. Výraz „sůl alkalického kovu primárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku“ zahrnuje sodné, draselné a lithné soli primárních alkoholů s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol, n-propanol, benzylalkohol a n-hexanol. Příklady bazických alkoxidů vhodných pro postup podle předloženého vynálezu jsou methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid draselný, benzylóxid sodný, ethoxid lithný, n-propoxid sodný a obdobné sodné, lithné a draselné soli primárních alkoholů s 1 až atomy uhlíku. Výhodné výše zmíněné báze použité při postupu podle předloženého vynálezu jsou soli alkalických kovů methanolu nebo éthanolu. Výhodnější jsou lithné soli, nejvýhodnější je methoxid lithný.

C7-alkoxylace-C3‘-bromace podle předloženého vynálezu se provádí reakcí exomethylencefamu vzorce II se 4 až 8 ekvivalenty soli alkalického kovu primárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku v přítomnosti 4 až ekvivalentů pozitivního bromačního činidla. Produktem této konverze podle předloženého vynálezu je 7-alkoxy-3-brommethylcefem vzorce I. Nejlepší výtěžky této určité konverze jsou, jestliže se použije 8 ekvivalentů jak bazického alkoxidů, tak bromačního činidla na ekvivalent cefamového substrátu ve spojení s činidlem tlumícím halogenaci, jak je uvedeno níže.

Postup podle předloženého vynálezu se provádí při teplotě od —80 °C do 0 °C. S výhodou se postup provádí při —80 °C až —20° Celsia, avšak jestliže se postranní řetězec cefamového substrátu také brómuje, postup podle předloženého vynálezu se provádí s výhodou při teplotě nižší než — 40 °C. Tyto C7-ppstranní řetězce reaktivní s halogenem zahrnují 2-thienylacetamidoskupinu, 3-thienylacetamidoskupinu, Z-furylacetamidoskupinu a podobné skupiny. Kromě toho pro provádění postupu podle předloženého vynálezu při nízké teplotě, jestliže . výchozí materiál má substituenty reaktivní s halogeny, je výhodné, jestliže se činidlo tlumící halogenaci přidává do reakční směsi před tím, než se tato nechá ohřát na 0 °C.

Činidlo tlumící halogenaci se přidává pro rozložení přebytku bromačního činidla při nižší teplotě, aby se tak eliminovala , nebo podstatně snížila pravděpodobnost nežádoucích vedlejších reakcí mezi přebytkem bromačního činidla a postranními řetězci reaktivními s halogenem ve výchozích materiálech a produktem, 7-alksxy-3-brommethylcefemem.

Výraz „činidlo tlumící halogenaci“, jak je použitý výše při popisu tohoto vynálezu, se týká těch reakčních činidel, která nejsou reaktivní s cefamovými výchozími materiály ani s cefemovými produkty postupu poŮiS předloženého vynálezu, ale jsou schopná reakce s bromačním činidlem a tak ukončí reakci bromačního činidla nebo přesněji rozloží jeho jakýkoli přebytek nereaktivní na 3-brommethylcefemové produkty podle předloženého vynálezu. Typickými činidly tlumícími halogenaci používanými při postupu podle předloženého vynálezu jsou halogen redukující činidla, avšak vhodná jsou i ostatní činidla, která reagují s přebytkem haldgenačního činidla přednostně^ (než by toto reagovalo dále s ^-brommethylcefemovými produkty). Vhodnými takovými činidly tlumícími reakci s halogenem jsou dialkylsulfidy (s 1 až 6 atomy uhlíku), trialkylfosfity s 1 až 6 atomy uhlíku, olefiny, acetyleny a podobná organická činidla reagující s halogenem. Rovněž tak se mohou s úspěchem použít vodné roztoky známých· redukujících anorganických solí, jako jsou bisulfity, metabisulfity, . thlosulfáty a dithioničitany.

Příklady sulfidů a fosfitů používaných jako tato činidla při postupu podle předloženého vynálezu jsou dimethylsulfid, dl-n-propylsulfid, dicyklohexylsulfid, methylethylsulfid, trimethylfosfit, triethylfosfit a trl-n-butylfosfit. Příklady olefinů a acetylenů, které se mohou použít jako činidla tlumící halogenaci při postupu podle předloženého vynálezu jsou diethylacetylendikarboxylát, vinylethery včetně methylvinyletheru, ethylvinyletheru a podobných alkylvinyletherů a dále vinylestery, jako je vinylacetát. Příklady vhodných redukčních anorganických solí jsou hydrogensiřičitan sodný, hydrogensiřičitan draselný, metabisulfit sodný, thiosulfát draselný, dithiouhličitan sodný a podobné redukují soli.

Činidla tlumící halogenační reakci se přidávají k reakční směsi jakmile je zjištěno, že brsmační-alksxylační reakce je u konce, například se detekce provádí srovnávací chrsmatsgrafií na tenké vrstvě a s výhodou před tím, než se reakční směs nechá ohřát nad 0°C. Jestliže vodné roztoky výše popsaných redukujících anorganických solí se použijí jako činidla tlumící halogenaci, pak jejich přidávání tvoří první stupeň při zpracovávání reakční směsi. Avšak jestliže . reakční teplota je nižší než — 20 °C, pak výše popsané organické činidlo tlumící halogenaci se může přidávat k reakční směsi před započetím halogenační reakce. Tak například 4‘-methsxybenzyl 7-(2-thienylacetamido) -7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát se může připravit přidáním roztoku 1 ekvivalentu 4‘-methoxybenzyl 7-(2-thienylacetamido)-3-methylencef am-4-karboxylátu v tetrahydrofuranu k roztoku 8 ekvivalentů lithiummethoxidu, 8 ekvivalentů bromu a 8 ekvivalentů trimethylfosfitu v tetrahydrofuranu při teplotě —60 °C. Trimethylfosfit je nereaktivní k bromačnímu činidlu při nižší reakční teplotě, ale reakční směs se může nechat ohřát nad reakční teplotu po skončení methoxylační a bromační reakce a trimethylfstfit pak pouze reaguje s přebytkem bromu ve směsi.

Hlavním produktem výše popsaného příkladu prováděného bez přítomnosti činidla tlumícího halogenaci je 4‘-methoxybenzyl 7- [ 2- (5-bromthienyl )-acetamido ] -7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát. Rozumí se, že i když· halogenace postranního řetězce je obecně nežádoucí, 3-brommethylcefemové produkty připravené při těchto reakcích nejsou méně použitelné při přípravě jiných 3-brommethyIcefemových sloučenin. Tak například 4‘-methoxybenzyl 7- [ 2- (5-bromthienyl) -acetamido ] -7-methoxy-3-arommefhyl-3-cefem-4-karboxyláty se mohou štěpit v podstatě za nevodných podmínek pro postranní řetězec (PCls, pyridin/methanol) a připraví se odpovídající · ester · 4‘-methoxybenzyl 7-amino-7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylátu, který pak se případně může reacylovat. Tak konverze ,3-methylencefamů na 7-alkoxy-3-brommethylcefem, které mají navíc halogenem substituované postranní řetězce se také považuje za zahrnutou do rozsahu předloženého vynálezu.

Množství činidla tlumícího halogenaci není rozhodující, pokud se přidá dostatečné množství, které stačí pro inaktivaci přebytku bromačního činidla v reakční směsi. Obecně se přidává 1 až lOnásobný přebytek nebo i více.

Obecně, jestliže se používají činidla tlumící halogenaci, · získají se vyšší výtěžky 3-brommethylcefemů. Proto se činidla tlumící halogenaci používají při postupu · podle předloženého vynálezu, i když exomethylencefamový substrát nemá postranní řetězec reaktivní s halogenem. Obecně použití činidel tlumících halogenaci při postupu podle předloženého vynálezu je proto výhodné.

Obecně je také výhodné při postupu podle předloženého vynálezu přidávat přebytek protické kyseliny k reakční směsi před tím, než se tato ohřeje na asi 0°C. Tento případně použitý, ale výhodný · postup slouží pro · zabránění jakýchkoli nežádoucích vedlejších reakcí mezi 7-alkoxy-3-brommethylcefemy a přebytkem báze v reakční směsi. Jak organické, tak anorganické protické · kyseliny jsou vhodné. Příklady těchto kyselin jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionové, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina chlorovodíková a podobné organické a anorganické protické kyseliny.

Doba reakce · se obecně pohybuje od 5 minut do 1 · hodiny · a reakční doba je závislá do jisté míry na příslušných reakčních složkách, použitém rozpouštědle a na teplotě, při které reakce probíhá. Obvykle je reakce dokončena ·při styku reakčních · složek při výhodné teplotě po dobu 5 až 15 minut. Průběh reakce se v reakční směsi snadno sleduje, například srovnávací chromatografií na tenké vrstvě, a stanoví se tak konec bromační-alkoxylační reakce.

Příklady reakcí provedených postupem po dle předloženého vynálezu jsou následující: terc.butyl 7-fenylacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát se převede na terc.butyl 7-fenylacetamido-7-ethoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát použitím lithiumethoxidu a terc.butyl bromnanu, benzyl 7-(4-nltrobenzyloxykarbonylamino)-3-methy lencefam-4-karboxylát se převede na benzyl 7-(4-nitrobenzyloxykarbony lamino) -7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát použitím lithiummethoxldu a terc-butyl bromnanu,

4‘-nitrobenzyl 7-acetamido-3-methylencefam-4-karboxylát 1-oxid se převede na 4‘-nitrobenzyl 7-acetamido-7-n-propoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát 1-oxid použitím bromu a n-propoxidu sodného,

2\2\24Νι1ι1ο^№υ1 7-(2-fenyl-2-benzyloxyacetamido) -3-methy lcef am-4-karboxy lát se převede na 2‘,2‘,2'^<-trichlorethyl-7-(2-fenyl-2-benzyloxyacetamido) -7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát použitím bromu a methoxidu· sodného, benzhydryl 7-formamido-3-methylencefam-4-karboxylát se převede na benzhydryl

7-formamido-7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát použitím perbromidu

1,5-diazabicyklo [ 5.4.0]undec-5-en hydrobromidu a methoxidu lithného,

2‘-jydethyl ·7- (2-f omyto^-í enylacetamido ] -3-methylencefam-4-karboxylát se převede na 2^<-jУdethyl-7-(2-íormyloxy-2-fenylaaetamldo)-7-aenzylcιxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát použitím terc.butyl bromnanu a benzyloxidu lithného,

4‘-methУxyaenzyI 7-fenyχyaaetamidy-3-methylencefam-4-karboxylát se převede na 4‘-methoxyaendyI-7-fenyχyaaetamldУ-7-methoxy-3-brymmethyI-3-ceíem-4-karayxylát použitím lithium-methoxidu a bromu,

2‘,2‘,2‘-tI·iahlyrethbl 7-[2-(4-nitrobenzblyχykarbony lamino) -2-f enylacet^mido ] -3-methyIenaefam-4-karboxyIát se převede na 2‘,2',2‘-triahlУr ethyl-7- [ 2- (4-nítr oaendbloxbkaraynylaminy)-2-fenblacetami1y]-7-prypoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karaoxyIát použitím propoxidu lithného a terc.butyl bromnanu,

4*-nItryaenzyI 7- (2-furylacetamidУ ] -3-methylencefam-4-karaoxylát se převede na 4‘-nitroaendbI 7- (2-f urylacetamidy) -7-methУxy-3-brymmethyí-3-aefem-4-karayxylát použitím bromu, methoxidu lithného a trimethylfosfltu, terc.autbl 7- (4-chlorfenylacetamidy ] -3-methbIencefam-4-karbyχblát se převede na tercety 7- (4-chlorfeny tacetami!) -7-ethyxy-3-arommethyl-3-aefem-4-karaoxylát použitím ethoxidu lithného a bromu, a 4‘-methyχybenzyl 7-chIoraaetamido-3-methylencefam-4-karboxylát se převede na 4‘-met'hoxyaenzyI 7-chloracetainido-7-ethoxy-3-chlormethbI-3-cefem-4-k'arboχylát · použitím · ethoxidu ilthného a jodmonybromidu.

Produkty připravené postupem podle předloženého vynálezu se mohou izolovat a čistit použitím běžných experimentálních technik. Tyto zahrnují chromatografické dělení, filtraci, krystalizaci nebo rekrystalizaci. .

Produkty, 3-brommethylcefemy vzorce · I, jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě antibiotik. Sulfoxidy se mohou redukovat známými postupy jako bromidem fosW® от ЙИЙ Ϊ

IkylformamUu na odpovídající . S-brommethylcefemy. · 3-brommethylce'femové estery se . převedou na aktivní antibiotika štěpením esterové funkce (USA patent č. 3 658 799). Odštěpení esterové funkční . skupiny ·se provádí v závislosti na typu esterové skupiny kteroukoli ze známých metod včetně · 1. reakce s kyselinou, jako . . je trifluoroctová kyselina, kyselina mravenčí, · kyselina chlorovodíková apod., 2. reakcí ·se zinkem a . kyselinou, jako · je kyselina mravenčí, kyselina octová nebo. kyselina · chlorovodíková nebo

3. hydrogenací v přítomnosti paládia, platiny, rhodia nebo jejich sloučenin v suspenzi nebo · na nosiči, jako je síran barnatý, uhlí nebo kysličník hlinitý.

Alternativně · 7-alkoxy-3-brommethylcefemy vzorce I se mohou převést na jiné 3- (substituované) methylcefemy nukleof ilním štěpením bromové části molekuly. To je postup běžně známý odborníkům používaný pro přípravu různých známých aktivních· 3-heteroarylthiomethylcefemů. 7-alkoxy-3-brommethylcefemy , připravené postupem podle · předloženého · vynálezu jsou také · klíčové meziprodukty pro · přípravu známých klinicky používaných cefemových antibiotik. Tak například benzhydryl 7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxyláty se mohou nechat reagovat s · karbamátem vápenatým a esterová skupina se může odštěpit za vzniku · známého antibiotika cefoxitinu.

Vynález je blíže objasněn · v následujících příkladech, · které však vynález žádným způsobem neomezují. · . V následujících . příkladech NMR spektra byla měřena na Varian Associates T 60 Spectrometer použitím tetramethylsilanu jako standardu. Chemické posuny jsou vyjádřeny v 5-hodnotách jako ppm · a interakční konstanty (J) . jsou udávány v cyklech za vteřinu.

Přík la d '1

4‘-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát ranu. Směs se míchá 5 minut, načež se přidá 0,44 ml bromu. K vzniklé směsi se přidá roztok 0,483 g 4‘-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylátu v · 4 ml · tetrahydrofuranu. Jakmile se . reakční směs nechá ohřát · na 0°C · a míchá se 15 minut, přidají se 3 ml trimethylfosfitu. Reakč-

kany o^dpare^k se rozpustí v melkytanckíorrdu. Vzniklý roztok zbytku · se postupně · třikrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, jednou zředěným· roztokem thiosíranu sodného, dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného · · a pak jednou nasyceným roztokem chloridu · sodného. Promytý roztok se pak vysuší a odpaří ve vakuu a získá se · nečistý produkt, který se čistí preparativní chromatografií na · tenké vrstvě použitím gradientu · benzenu a · ethylacetátu. Získá se 140 mg sloučeniny uvedené v nadpisu: · NMR (CDCI3) S;

3,53 (s, 5, Cž—H a C6—OCH3),

4.42 (bs, 2, Cs-CHBr),

4,62 (s, 2, postranní řetězec CHa),

5,14 (s, 1, Ce-H),

5.42 (s, 2,· ester CH2),

6.8- 8,4 (ArH).

Struktura produktu byla prokázána srovnáním s autentickým vzorkem 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylátu připraveného

7-fnethoxylací 4‘-nitrobenzyl · 7-fenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylátu reakcí s lithium methoxidem a· terc.butylchlornanem v tetrahydrofuranu při —80 °C.

P ř · í k 1 a d 2

Benzhydryl 7- (2-thienylacetamido )-7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát

Postupem . podle · příkladu 1 se benzhydryl

7- (2-thienylacetamido) -3-methylencef am-4-karboxylát nechá reagovat s 8· ekvivalenty lithiummethoxidu ·' v · tetrahydrofuranu v přítomnosti 8 ekvivalentů bromu · při —80 · ° Celsia, a získá · se sloučenina uvedená v nadpisu.

NMR (CDCls) i:

3,41 (bs, 2, C2-H),

3,46 (s, 3, C7—OCH3),

3,83 (s, 2, postranní řetězec CHž),

4,20, 4,34 (ABq, 2, C3—CH₂Br),

5,06 · (s, 1,· C6—H),

6.8- 7,6 (m, 14, ArH a benzhydryl CH).

K roztoku 0,256 g bezvodého methanolu v 15 ml tetrahydrofuranu se při —80 °C přidá· 4,17 g 1,85N methyllithia v tetrahydrofu-

Claims

PREDMBT vynálezu

1. Způsob přípravy 3-brommethylcefemů obecného vzorce I kde

R Je terc.butyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, 4-nítrobenzyl nebo 2,2,2-trlchloréthyl,

Ri Je primární alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a .

Rz je amidoskupina vzorce III

RS—C—NH—

II o (III) kde

R3 je atom vodíku, methyl, 4-nitrobenzyloxyskupina, fenoxymethyl, benzyl nebo 2-thienylmethyl, vyznačený tím, - že se nechá reagovat sloučenina vzorce II kde -R -a ' Rž mají význam uvedený výše, s bází, která ' je tvořena 4 až 8 ekvivalenty soli alkalického kovu s primárním alkoholem vzorce RiOH, -' kde Ri ' - má význam uvedený výše, ' v přítomnosti 4 až ' 8 ekvivalentů pozitivního hromadního - činidla vybraného ze skupiny zahrnující brom, perbromid 1,5-diazabicyklo [5,4,0] undec-5-en hydrobromidu, jodmonobromid a terc.butylbromnan v inertním organickém rozpouštědle - při teplotě od —80 °C do ' —20 °C, a případně se dříve, než se reakční směs nechá ohřát na 0°C, přidá jak samotná protická kyselina, tak samotné činidlo odstraňující halogeny nebo obě tato činidla.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako ' báze použije lithná sůl.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že před ohřátím reakční směsi na teplotu 0 °C se k reakční směsi přidá přebytek protlcké kyseliny.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený ' tím, že se ' jako pozitivní bromační činidlo použije brom.
5. Způsob podle bodů 1 až ' 4, vyznačený tím, že se přidává činidlo odstraňující halogeny vybrané ze skupiny zahrnující ' dialkylsulfid s 1 až 6 . atomy uhlíku v alkylu, . trialkylfosfit s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, diethylacetylendikarboxylát, methylvinylether, . ethylvínylether, vinylacetát nebo bisulfit, metabisulfit, thiosulfát nebo dithioničitan. ,
6. Způsob podle . bodu 5, vyznačený tím, že ' se činidlo odstraňující halogeny ' přidává k . reakční směsi před tím, než se . reakční směs ohřeje nad 0 °C.
7. Způsob podle bodů 5 a 6, vyznačený tím, - že se jako činidlo odstraňující halogeny použije činidlo redukující halogen.
8. Způsob podle bodů 5 až 7, vyznačený tím, že se jako činidlo odstraňující halogeny použije ve vodě rozpustná anorganická sůl bisulfitu, metabisulfitu, thiosulfátu nebo dithloničitanu.
9. Způsob podle bodů 5 až 7, vyznačený tím, že se jako činidlo odstraňující .halogeny použije dimethylsulfid, di-n-propylsulfid, dicyklohexylsulfid, methylethylsulfid, trimethylfosfit, tťlethylfosfit nebo tri-n-butylfosfit.
10. Způsob podle bodů 1, 2, 4, 5, 7 nebo ' 9 pro přípravu 4‘-nitrobenzyi-7-fenoxyacetamido-7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylátu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 4*-niťrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát s lithlummethoxidem a bromem, v ' organickém rozpouštědle a k reakční směsi se přidá trimethylfosfit.
11. - Způsob podle bodů 1, 2 nebo 4, pro přípravu benzhydryl 7-(2-thienylacetamido) -7-methoxy-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylátu, vyznačený tím, že se nechá reagovat benzhydryl 7-(2-thienylacetamido)-3-methylencefam-4-karboxylát s lithium-methoxidem a bromem v organickém rozpouštědle.