CH632491A5 - Verfahren zur herstellung von mikrobiziden wirkstoffen und ihre verwendung. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mikrobiziden Wirkstoffen und ihre Verwendung zur Herstellung entsprechender Mittel. Diesen Wirkstoffen kommt die Formel I zu

CO - S - R.

(in)

C0-CH2-Half und Weiterreaktion wahlweise mit einem Salz der N.N-Dimethyl-55 dithiocarbaminsäure der Formel IV

S ff

M-S-C-ïf-

OL

SCH,

(IV)

Ri Q-C^-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder Halogen, R2 Cj-C3-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder Halogen,

R3 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Halogen,

R4 Wasserstoff oder Methyl sind, wobei die Gesamtzahl von Coder mit einem Mercaptan (oder seinem Alkali- oder Erdalkalisalz) der Formel V

H-S-R6, (V)

oder mit ThioharnstofF,

wobei die Substituenten Rj bis R6 und X die für Formel I angegebe-

632491

4

ne Bedeutung haben, während Hai' Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, und M ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation bedeuten.

Die Umsetzungen können in An- oder Abwesenheit von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten. Lösungs- oder Verdünungs-mitteln durchgeführt werden. Es kommen beispielsweise folgende in Frage: aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Petroläther; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform; Äther und ätherartige Verbindungen wie Dialkyläther, Dioxan, Tetra-hydrofuran; Nitrile wie Acetonitril; N,N-dialkylierte Amide wie Dimethylformamid ;

Dimethylsulfoxid, Ketone wie Methyläthylketon und Gemische solcher Lösungsmittel untereinander.

Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0° und 180°C, vorzugsweise zwischen 20° und 120°. In manchen Fällen ist die Verwendung von säurebindenden Mitteln bzw. Kondensationsmitteln vorteilhaft. Als solche kommen tertiäre Amine wie Trialkylamine (z.B. Triäthylamin), Pyridin und Pyridinbasen, oder anorganische Basen, wie die Oxide und Hydroxide, Hydrogencarbonate und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen sowie Natriumacetat in Betracht.

In anderen Fällen ist ein Zusatz von Dimethylformamid als Reaktionskatalysator sehr vorteilhaft.

Einzelheiten zur Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel II kann man den Methoden entnehmen, wie sie allgemein für die Herstellung von Anilinoalkansäureestern in folgenden Publikationsorganen angegeben werden: « J. Org. Chem.» 30,4101 (1965); «Tetrahedron» 1967,487; «Tetrahedron» 1967,493.

Die Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung X =

CH3 I

— *CH—

besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (*) und können auf übliche Art in optische Antipoden gespalten werden. Hierbei besitzt die enantiomere D-Form die stärkere mikrobizide Wirkung.

Diese D-Formen besitzen bei der Messung in Äthanol oder Aceton in der Regel einen negativen Drehungswinkel.

Sofern keine gezielte Synthese zur Isolierung reiner Isomeren durchgeführt wird, fallt normalerweise ein Produkt als Isomerengemisch an.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen zeigen ein wertvolles Mikrobizidspektrum und lassen sich insbesondere zum Schutz von Kulturpflanzen verwenden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben beziehen sich auf Celsiusgrade. Sofern nicht anders vermerkt, ist bei der Nennung eines Wirkstoffs der Formel I, der in optisch aktiven Formen auftreten kann, stets das racemische Gemisch gemeint.

Beispiel 1:

CH-

/-(

Herstellung / /—v \

von \0/~

CH3

N

CH, 0 I 3 II CH - CSCH3

(Verb. Nr. 1)

'CCH-SCH-if 2 3

0

N-(l '-Methylthiocarbonyläthyl)-N-methylmercaptoacetyl-2,6-dimethylanilin.

In eine Suspension von 2,8 g 55%igem Natriumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran wurden unter Durchleiten von Stickstoff und Rühren 3,1 g Methylmercaptan eingeleitet und anschliessend 18 g N-(l'-Methylthiocarbonyläthyl)-N-chloracetyl-2,6-dimethylanilin in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft, 48 h bei Raumtemperatur weitergerührt, mit 300 ml Diäthyläther verdünnt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Umkristallisieren in Diäthyläther/Petroläther schmolz die Verbindung Nr. 1 bei 88 bis 92 C. (Tabellen am Ende des Patents)

Die Verbindungen der Formel I können für sich allein oder zusammen mit geeigneten Trägern und/oder anderen Zuschlagstoffen verwendet werden. Geeignete Träger und Zuschlagstoffe können fest oder flüssig sein und entsprechen den in der Formulie-5 rungstechnik üblichen Stoffen wie z.B. natürlichen oder regenerierten mineralischen Stoffen, Lösungs-, Dispergier-, Netz-, Haft-, Verdickungs-, Binde- oder Düngemitteln. Die Herstellung solcher Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise durch inniges Vermischen und Vermählen der Bestandteile. Zur Applikation können die io Verbindungen der Formel I in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen:

feste Aufarbeitungsformen: Stäubemittel, Streumittel, Körner, Granulate, Umhüllungsgranulate, Imprägnierungsgranulate und Homogengra-15 nulate;

flüssige Aufarbeitungsformen :

a) in Wasser dispergierbare

Wirkstoffkonzentrate: Spritzpulver, Pasten, Emulsionen; Lö-20 sungskonzentrate;

b) Lösungen: Aerosole:

Der Gehalt an Wirkstoff in den oben beschriebenen Mittel liegt zwischen 0,1 und 95 Gew.%. Die Wirkstoffe der Formel I können beispielsweise wie folgt formuliert werden:

25 Stäubemittel:

Zur Herstellung eines a) 5%igen und b) 2%igen Stäubemittels werden die folgenden Stoffe verwendet:

a) 5 Teile Wirkstoff 95 Teile Talkum;

30 b) 2 Teile Wirkstoff

1 Teil hochdisperse Kiesalsäure 97 Teile Talkum;

Die Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen vermischt und 35 vermählen und können in dieser Form zur Anwendung verstäubt werden.

Granulat:

Zur Herstellung eines 5%igen Granulates werden die folgenden Stoffe verwendet:

5 Teile Wirkstoff 0,25 Teil epoxidiertes Pflanzenöl 0,25 Teil Cetylpolyglykoläther 3,50 Teile Polyäthylenglykol 91 Teile Kaolin (Korngrösse 0,3 bis 0,8 mm).

Die Aktivsubstanz wird mit epoxidiertem Pflanzenöl vermischt und mit 6 Teilen Aceton gelöst, hierauf wird Polyäthylenglykol und Cetylpolyglykoläther zugestzt. Die so erhaltene Lösung wird auf Kaolin aufgesprüht, und anschliessend wird das Aceton im Vakuum 50 verdampft. Ein derartiges Mikrogranulat ist besonders zur Bodenapplikation geeignet.

Spritzpulver:

Zur Herstellung eines a) 70%igen b) 40%igen c) und d) 25%igen e) 10%igen Spritzpulvers werden folgende Bestandteile verwendet: 55 a) 70 Teile Wirkstoff

5 Teile Natriumdibutylnaphthylsulfonat 3 Teile Naphthalinsulfonsäuren-Phenolsulfonsäuren-

Formaldehyd-Kondensat 3:2:1 10 Teile Kaolin 12 Teile Champagnekreide;

b) 40 Teile Wirkstoff

5 Teile Ligninsulfonsäurenatriumsalz 1 Teil Dibutylnaphthalinsulfonsäurenatriumsalz 6S 54 Teile Kieselsäure;

c) 25 Teile Wirkstoff

4,5 Teile Calciumligninsulfonat 1,9 Teil Champagne-Kreide/Hydroxyäthylcellulose-Gemisch (1:1)

5

632 491

1,5 Teil Natriumdibutylnaphthalinsulfonat 19,5 Teile Kieselsäure 19,5 Teile Champagnekreide 28,1 Teile Kaolin;

25 Teile Wirkstoff

2,5 Teile Isooctylphenoxypolyoxyäthylenäthanol 1,7 Teil Champagnekreide/Hydroxyäthylcellulose-

Gemisch (1 ; 1)

8,3 Teile Natriumaluminiumsilikat 16,5 Teile Kieselgur 46 Teile Kaolin;

e) 10 Teile Wirkstoff

3 Teile Gemisch der Natriumsalze von gesättigten Fettalkoholsulfaten

5 Teile Naphthalinsulfonsäure/Formaldehydkondensat s 82 Teile Kaolin.

Die Wirkstoffe werden in geeigneten Mischern mit den Zuschlagstoffen innig vermischt und auf entsprechenden Mühlen und Walzen vermählen. Man erhält Spritzpulver von vorzüglicher Benetzbarkeit und Schwebefahigkeit, die sich mit Wasser zu Suspen-io sionen jeder gewünschten Konzentration verdünnen und insbesondere zur Blattapplikation verwenden lassen.

Auf diese Weise werden folgende Verbindungen der Formel

CH,0 I 3()

CH-CSCH,

hergestellt:

R2 = 6-Stellung

Verb. Nr.

R2

r3

r4

y

Physikal. Konstante

1

ch3

H

H

-sch3

Smp. 88-92° C

2

c2h5

H

H

-sch3

Kp. 165°C/0.2Torr

3

Cl

H

H

-sch3

viskos

4

ch3

H

H

—SC3H7(n)

Kp. 148°C/0.04Torr

5

ch3

3-CH3

H

-sch3

Kp. 153°C/0.4Torr

6

c2h5

H

H

— SC3H7(n)

Kp. 163°C/0.02Torr

7

Cl

H

H

-SC3H,(n)

viskos

8

ch3

3-CH3

H

-SC3H7(n)

Kp. 160°C/0.02Torr

9

ch3

3-Br

H

-sch3

Kp. 164°C/0.01 Torr

10

ch3

4-Br

H

-sch3

viskos

11

ch3

4-C1

h

-sch3

Kp. 154-159° C/0.04 Torr

12

ch3

3-CH3

5-CH3

—SC3H7(n)

Öl

13

c2h5

4-Br

H

—sch3

Kp. 185-190° C/0.07 Torr

14

ch3

4-CH3

H

-sch3

Smp. 73-74°

15

ch3

3-CH3

5-CH3

-sch3

viskos

16

c2h5

H

H

—SC4H9(n)

17

ch3

4-Br

H

—SC4H9(n)

18

ch3

H

H

-SC2H5

Kp. 148° C/0.04 Torr

19

c2h5

H

H

-sc2h5

Kp. 153°C/0.3Torr

20

Cl

H

H

-sc2h5

21

ch3

3-Br

H

-sc2h5

22

ch3

4-Br

H

-sc2h5

Kp. 176°C/0.08 Torr

23

ch3

4-C1

H

-sc2h5

24

c2h5

4-Br

H

-sc2h5

25

ch3

4-CH3

H

-sc2h5

26

ch3

3-CH3

5-CH3

-sc2h5

27

Cl

H

H

—SC3H7(i)

Kp. 151-153° C/0.04 T orr

28

ch3

4-Br

H

—SC4H9(sek.)

29

ch3

H

H

—SC3H7(i)

30

ch3

4-CH3

H

—SC4H9(sek.)

31

c2h5

H

H

SC3H7(i)

32

ch3

H

H

-SCH2-C=CH2

1

Cl

33

ch3

H

h

—SCH2CeH5

34

ch3

4-Br h

— SC3H7(i)

35

c2h5

H

H

-SCH2-C=CH2

1

Cl

36

ch3

H

H

-S-C-NH2HC1

ii

II

NH

37

ch3

4-CH3

H

-SCH2-C=CH2

1

Cl

632491

6

Verb. Nr.

r2

r3

r4

Y

Physikal. Konstante

38

ch3

H

H

—s—C—N(CH3)2

Smp. 147-149° C

39

ch3

4-CH3

H

S

—SC3H7(i)

ng11.5533

40

c2h5

H

H

-SCN(CH3)2

Smp. 125-128°C

41

ch3

H

H

s

-sc6h5

01

42

c2h5

H

H

-sc6h5

01

43

ch3

H

H

—SC4H9(sek)

Ol

44

c2h5

H

H

—SC4H9(sek)

Öl

Auf diese Art werden auch folgende Verbindungen der Formel hergestellt:

CSC2H5

R2 = 6-Stellung

Verb.

r2

R,

Y

Physikal.

Nr.

iv3

Konstante

45

ch3

h

-sch3

Öl

46

ch3

4-ch3

-sch3

47

c2h5

h

-sch3

48

ch3

4-Br

-sch3

49

ch3

h

-sc2h5

50

ch3

H

—SC3H7(i)

51

c2h5

h

-sc2h5

52

c2h5

H

—SC3H7(i)

53

ch3

4-Br

-s-c2h5

54

ch3

4-Br

—SC3H7(i)

55

ch3

4-ch3

-sc2h5

Öl

56

ch3

4-ch3

—SC3H7(i)

Auf diese Art werden auch folgende Verbindungen der Formel

CH2-CSC2H5

hergestellt:

Verb. Nr.

r2

r3

Y

57

ch3

H

-SCH3

58

ch3

H

-SC2Hs

59

ch3

H

— SC3H7(i)

60

ch3

H

-S-C-NH2

ii

NH • HCl

632491

Auf diese Art werden auch folgende Verbindungen der Formel

OCH«

^51

.CH-CSCH.

N-

hergestellt:

C-CH.-Y

a 2

R1 = 2-Stellung

Verb. Nr.

r2

r3

Y

Physikal. Konstante

61

c2h5

h

-sch3

Kp. 168-172° C/0.04 Torr

62

Cl

H

SÇN(CH3)2

ii s

R

Claims (19)

1. 632491

   2

   PATENTANSPRÜCHE:

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

   worin

   Ri Cj-CVAlkyl, Q-Q-Alkoxy oder Halogen,

   R2 Ci-C3-Alkyl, Cj-C^-Alkoxy oder Halogen,

   R3 Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Halogen,

   R4 Wasserstoff oder Methyl sind, wobei die Gesamtzahl von C-Atomen der Substituenten Rj, R2, R3 und R4 im Phenylring die Zahl 8 nicht übersteigt,

   CH3

   X -CH2-oder-CH-, und

   R5 Methyl oder Äthyl sind, während Y für eine der folgenden Gruppen steht:

   NH

   II

   a) — S—C—NH2 • H—Hai, worin Hai ein Halogenanion ist, oder

   S

   II

   c) — S—C—N(CH3)2, gekennzeichnet durch anfängliche Monohaloacetylierung einer Verbindung der Formel II

   oder mit Thioharnstoff, bei Temperaturen von 0°bis 180°C, wobei Rj bis R6 und X in den Formeln II, III und IV die für die Formel I angegebene Bedeutung haben, während Hai' Halogen und M ein Metallkation bedeuten.

   5 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur 20° bis 120°C beträgt.
2. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II eingesetzt werden,

   çh3

   worin X für — CH — steht.
3. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel III eingesetzt werden, worin Hai' für Chlor oder Brom steht.
4. 5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Dithiocarbamate der Formel IV eingesetzt werden, bei denen M ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation bedeutet.
5. 6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.
6. 7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

   25 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit von Dimethylformamid durchgeführt wird.
7. 9. Verwendung der gemäss dem Verfahren des Anspruchs 1 erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von mikrobiziden Mitteln.
8. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge-

   30 meinen Formel I

   0

   R-, H

   R _ 1 1 ^X - C - S-R

   (I)

   (ii)

   NH - X - CO - S - R.

   zu einer Verbindung der Formel III

   X - CO - S - R

   C0-CH2-Hal'

   5

   (in)

   worin

   Rt C1-C4-Alkyl, Cj-Q-Alkoxy oder Halogen,

   R2 Cx-Gj-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder Halogen,

   R3 Wasserstoff, Q^-Alkyl oder Halogen, « R4 Wasserstoff oder Methyl sind, wobei die Gesamtzahl von C-Atomen der Substituenten Rj, R2, R3 und R4 im Phenylring die Zahl 8 nicht übersteigt,

   ch3

   so X —CH2— oder —CH—, und

   R5 Methyl oder Äthyl sind, während Y für die Gruppe b steht :

   b) — S—R6, worin R6 ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom 55 substituiertes Cj-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder ein gegebenenfalls durch Halogen oder CrC4-Alkyl substituiertes Ben-zyl oder Phenyl bedeutet, gekennzeichnet durch anfängliche. Monohaloacetylierung einer Verbindung der Formel II

   und Weiterreaktion wahlweise mit einem Salz der N.N-Dimethyl-dithiocarbaminsäure der Formel IV

   m-s-c-n:
9. ch.

   ./ 3

   \
10. ch.

    (II)

    XH - X - CO - S - R,

    3

    632 491

    zu einer Verbindung der Formel III

    1

    X - CO - S - R

    Atomen der Substituenten Rj.R2.R3 und R4 im Phenylring die Zahl 8 nicht übersteigt,

    CH,

    CO-CH2-Hal'

    5

    (m)

    und Weiterreaktion mit einem Mercaptan oder seinem Alkali- oder Erdalkalisalz der Formel V

    H-S-R«

    (v)

    bei Temperaturen von 0° bis 180° C, wobei Ri bis R6 und X in den Formeln II, III und V die für die Formel I angegebene Bedeutung haben, während Hai' Halogen bedeutet.
11. 11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur 20° bis 120° C beträgt.
12. 12. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II eingesetzt werden,

    ch3

    worin X für — CH— steht.
13. 13. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel III eingesetzt werden, worin Hai' für Chlor oder Brom steht.
14. 14. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.
15. 15. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit vom Dimethylformamid durchgeführt wird.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung N-(r-Methylthiocarbonyläthyl)-N-methyIthio-acetyl-2,6-dimethylanilin hergestellt wird.
18. 18. Verwendung der gemäss dem Verfahren des Anspruchs 10 erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von mikrobiziden Mitteln.

    X —CH2— oder —CH—, und

    R5 Methyl oder Äthyl sind, während Y für eine der folgenden Gruppen steht:

    NH

    10 II

    a) — S—C—NH2 • H—Hai, worin Hai ein Halogenanion ist,

    b) — S—R6, worin R6 ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkmyl oder ein gegebenenfalls durch Halogen oder C1-C4-Alkyl substituiertes Ben-

    is zyl oder Phenyl bedeutet, oder c) -S-C-N(CH3)2.

    Unter Alkyl oder als Alkylteil einer Alkoxygruppe sind je nach Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome folgende Gruppen zu verstehen: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl sowie Pentyl und Hexyl mit ihren Isomeren. Als C3-C6-Alkenyl sind vor allem Allyl, Methylallyl und Pentenyl zu nennen.

    25 Als C3-C6-Alkinyl seien vor allem Prop-2-inyl (Propargyl) und But-2-inyl erwähnt.

    Unter Halogen, die auch als Substituenten in den Kohlenwasserstoffresten von Re erscheinen können, sind Fluor, Chlor,

    Brom oder Jod zu verstehen.

    30 Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss wahlweise durch anfängliche Monohaloacetylierung einer Verbindung der Formel II

    20

    (ii)

    nh - x - co - s - r,

    zu einer Verbindung der Formel III
19. r.