CH625236A5 - Process for the preparation of 1,3-benzodioxane-prostanoic acid derivatives - Google Patents

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CH625236A5
CH625236A5 CH214976A CH214976A CH625236A5 CH 625236 A5 CH625236 A5 CH 625236A5 CH 214976 A CH214976 A CH 214976A CH 214976 A CH214976 A CH 214976A CH 625236 A5 CH625236 A5 CH 625236A5
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CH
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benzodioxan
acid
hydroxy
atoms
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CH214976A
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Helmut Dr Vorbrueggen
Norbert Dr Schwarz
Olaf Dr Loge
Walter Dr Elger
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Schering Ag
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    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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Description

Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung 40 neuer 1,3-Benzodioxan-prostansäurederivate der Formel I sowie ihre Antipoden und Racemate
CD
worin
Ri eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxy-gruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Methylsulfamidgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine 0-CH2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring bedeutet,
A eine — CH2—CH2— oder eine trans-CH=CH-Gruppe bedeutet,
B eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet,
Z die Hydroxymethylengruppe darstellt,
55 R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für H, F, Cl, Br, J, CF3, CH3 oder Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen stehen und 60 falls Ri eine Hydroxylgruppe darstellt, die Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Aryloxygruppe Ri kommen beispielsweise in Betracht: Phenoxy, 1-Naphthoxy 65 und 2-Naphthoxy, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, 1 Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, 1 Chlormethyl-, Fluormethyl-, Tri-fluormethyl-, Carboxyl- oder Hydroxygruppe.
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Als Alkoxygruppe Ri kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkoxyreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atomen, in Frage. Beispielsweise genannt seien Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, But-oxy-, Isobutoxy-, tert. Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxy-, Heptoxy-, Octoxy-, Butenyloxy-, Isobutenyloxy-, Propenyloxy-, Alkyl-gruppen R2 sind solche mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentylgruppen.
Zur Salzbildung kommen alle anorganischen und organi-
io sehen Basen in Frage, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolarain, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyI)-methyl-amin usw.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lactol der Formel
(II)
OR,
worin R2, R3, R4 und A die oben angegebene Bedeutung haben, und Rs und R6 intermediär geschützte Hydroxygruppen sind, mit einem Wittig-Reagenz der Formel
Ph3 P=CH—(CH2>3—CORi (III)
worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und Ri die oben angege-
3« bene Bedeutung hat, umsetzt, und erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Ri eine Hydroxylgruppe darstellt, gegebenenfalls in Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt.
Falls man Verbindungen der Formel I erhält, die als Race-mat vorliegen, so können diese in die Antipoden getrennt ss werden.
Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel
(IA)
worin
Ri eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1—10 C-Atomen, eine Methylsulfamidgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine 0-CH2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring bedeutet,
A eine — CH2—CH2— oder eine trans — CH=CH-Gruppe bedeutet,
B eine eis—CH= CH-Gruppe bedeutet,
7J die Carbonylgruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet,
50 R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für H, F, Cl, Br, J, CF3, CH3 oder Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen stehen und falls Ri eine Hydroxylgruppe darstellt, die Salze mit physiologisch verträglichen Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man zuerst nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren 55 Verbindungen der Formel I herstellt, die 11- und 15-Hydroxy-gruppen intermediär schützt und dann die 9-Hydroxygruppe zur 9-Ketogruppe oxydiert, und erhaltene Verbindungen, worin Ri eine Hydroxylgruppe darstellt, gegebenenfalls in Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt. 60 Die erfindungsgemässe Umsetzung der Lactole II mit dem Wittig-Reagenz der Formel III, das man aus dem entsprechenden Phosphoniumbromid mit Methansulfinylmethylnatrium oder Kalium-tert.-butylat in üblicher Weise in Dimethylsulf-oxid erhalten kann, wird vorzugsweise bei Temperaturen von 65 0°C—100°C, vorzugsweise bei 20°C-80°C, gewöhnlich in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, vorgenommen. Das Wittig-Reagenz kann auch während der Reaktion aus 4-Ri — CO-triphenylbu-
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tylphosphoniumbromid mit Kalium-tert.-butylat freigesetzt werden.
Die Oxydation der 9-Hydroxygruppe zum Keton, die vor Abspaltung der Hydroxy-Schutzgruppen erfolgt, wird gewöhnlich mit den üblichen Oxydationsmitteln vorgenommen, bei- s spielsweise mit Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953,2555). Man arbeitet z. B. mit einem Überschuss des Oxydationsmittels in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen 0°C und — 50°C, vorzugsweise bei — 20°C. Die Reaktion ist allgemein nach 5 bis 30 Minuten beendet, io
Die Oxydation der 9-Hydroxygruppe erfolgt erfindungsge-mäss nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxy-gruppe, zum Beispiel durch Silylierung (Chem. Comm. (1972), 1120). Als weitere bevorzugte Oxydationsmittel sind Silber-carbonat auf «Celite» oder Gemische aus Chromtrioxyd und is Pyridin geeignet (Tetrahedron Letters 1968, 3363).
Als Hydroxy-Schutzgruppen werden im allgemeinen die dem Fachmann bekannten Reste eingeführt, vorzugsweise cyclische a,ß-ungesättigte Äther, wie zum Beispiel Dihydropy-ran, Dihydrofuran und a-Äthoxyäthylen und Acylreste, wie 20 zum Beispiel aromatische und aliphatische organische Säuregruppen, vorzugsweise jedoch der Benzoyl- und Acetylrest.
Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen wie THP, THF kann nach bekannten Methoden in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure usw., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt werden. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofu-ran wird bevorzugt angewendet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt. Bei Verbindungen vom Prostaglandin E-Typ wird die Hydrolyse vorzugsweise unterhalb 45°C durchgeführt, um die Bildung von Prostaglandin A-Verbindungen als Nebenprodukt zu vermeiden.
Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, bei welcher Ri eine Alkoxygruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, können die 1-Carboxyverbindungen mit Diazokohlenwasser-stoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt werden. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfogt zum Beispiel dadurch, dass man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung, vorzugsweise in 1 bis 30 Minuten, kann das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt werden.
Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit Ri in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit äquivalenten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält,
nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die PG-Säure gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Lactoleder Formel II können hergestellt werden, indem man 2-Hydroxymethyl-phenole (Saligenine) mit Dihalogencarbonsäuren zu 1,3-Ben-zodioxan-2-Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV
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Civ^
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worin R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Die so erhaltene l,3-Benzodioxan-2-carbonsäure liegt wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in Position 2 als Racemat vor, das durch Salzbildung mit optisch aktiven Basen in die optischen Antipoden aufgetrennt werden kann. Die anschliessende Veresterung kann mit dem Racemat bzw. mit dem Enantiomeren durchgeführt werden. Der so erhaltene l,3-Benzodioxan-2-carbonsäureester wird vorzugsweise mit Triphenylphosphinmethylen oder einem Methylphosphonsäu-redialkylester umgesetzt und daraus kann anschliessend in an sich bekannter Weise durch eine Wittig- bzw. Wittig-Horner-Reaktion mit einem Aldehyd (vorzugsweise in Form des entsprechenden Antipoden) ein Keton der allgemeinen Formel V dargestellt werden
V,
worin R2, R3, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben. Das gegebenenfalls entstandene Ci6-Diastereomerenge- <>s misch kann nach den üblichen Methoden aufgetrennt werden.
In Gegenwart von Edelmetallsalz-Katalysatoren kann das Keton der allgemeinen Formel V in einem inerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls in 13,14-Stellung (PG-Numerierung) hydriert werden.
Die anschliessend durchgeführte Reduktion zu den a- und ß-Ci5-Alkoholen erfolgt in der Regel mit Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid. Das Epimerengemisch kann nach den
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üblicherweise bekannten Methoden getrennt werden. Nach Einführung von Hydroxyschutzgruppen, wie zum Beispiel Dihydropyran, in der Position 15 und gegebenenfalls in der Position 11 (PG-Numerierung) kann das Lacton mit Diisobu-tylaluminiumhydrid bzw. Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminium-hydrid zum gewünschten Lactol der allgemeinen Formel II reduziert werden.
Die Reduktion zum Lactol der allgemeinen Formel II kann auch ohne Schutzgruppen nach einer vereinfachten Corey-Synthese gemäss der deutschen Offenlegungsschrift P 2328 131 mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid erfolgen.
Zur Einführung der Hydroxyschutzgruppen wird das 11,15-Diol (PG-Numerierung) mit zum Beispiel Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-ToIuolsul-fonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird in der Regel im Überschuss angewandt, vorzugsweise in der 4- bis lOfachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0°C-30°C nach 15-30 Minuten beendet.
Eine Möglichkeit zur Darstellung der in 11-Stellung acety-lierten Ausgangsverbindungen ist dadurch gegeben, dass das in 15-Stellung (PG-Numerierung) verätherte Lactol mit Acetan-hydrid in Pyridin umgesetzt wird. Nach Freisetzung der Lactol-hydroxyl-Gruppe kann man ein Lactol der Formel II erhalten.
Die neuen Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I und IA sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich stärkere und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
Die neuen Prostaglandin-Analoga vom E- und F-Typ wirken sehr stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.
Auch zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandin-Analoga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel der erfindungsgemässen Verbindungen 1-8 im Vergleich zu natürlichen PG F2a ausweist. Die Untersuchungen wurden an graviden Ratten nach den üblichen Methoden durchgeführt. So wurden gravide Ratten vom 4.-7. Tag der Trächtigkeit subcutan mit den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen behandelt.
Am 9. Tag wurden die Tiere getötet und die Uteri auf Implantationsstellen untersucht.
Tabelle
Untersuchte Verbindung Relative Wirkung
PG F2a = 1 auf Abort bei der Ratte
1 (5Z, 13E)-(8R, 9S, 1 IR, 12R, 15R)- 300 9,1 l,15-Trihydroxy-15-({2S}-l,3-Benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäuremethylester
2 (5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R, 15R)- 30 9,ll,15-Trihydroxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäuremethylester
3 (5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15R)- 30 9,1 l,15-Trihydroxy-15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure-(4-phenyl)-phenacylester
Tabelle (Fortsetzung)
Untersuchte Verbindung Relative Wirkung
PG F2a = 1 auf Abort bei der Ratte
4 (5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15S)- 3 9,ll,15-Trihydroxy-15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure-(4-phenyl)-phenacylester
5 (5Z, 13E)-(8R, 9S, 1 IR, 12R, 15R)- 3 9,ll,15-Trihydroxy-15-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
6 (5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15S)- 3 9,ll,15-Trüiydroxy-15-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l 6,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäuremethylester
7 (5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R, 15S)- 10 9,ll,15-Trihydroxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäuremethylester
8 (5Z, 13E)-(8R, 9S, 1 IR, 12R, 15S)- 10 9,1 l,15-Trihydroxy-15-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäuremethylester
Wie die Tabelle ausweist, sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in 3-300fach geringerer Dosis genausogut abortiv wirksam im Vergleich zu 1 mg pro Tier PG F2a.
Die neuen Prostansäurederivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualcyclus bei weiblichen Säugetieren wie Rindern, Affen, Schweinen, Kaninchen usw.
Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen zeigt sich bei der Untersuchimg an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
Die genannten Wirkstoffe der PG E-Reihe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion und wirken regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neuen Verbindungen der PG A- und PG E-Reihe senken ferner den Blutdruck und wirken diuretisch.
Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe der F-Reihe wirken weniger bronchokonstriktorisch als natürliches Prostaglandin F2a, was für ihre therapeutische Anwendung von grossem Vorteil ist.
Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden.
Zur Inhalation werden zweckmässigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
Die genannten Wirkstoffe sollen vor allem in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt dienen. Für diesen Zweck können sterile, wässrige Lösungen, die 0,01-10 ng/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusionslösung angewendet werden. Zur Herstellung wässriger isotonischer Lösungen sind die Säuren s
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und Salze von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und IA besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol und Propylenglykol, hinzugefügt werden.
Beispiel 1
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A = trans CH= CH, B = eis CH - CH; 1 la-Hydroxygruppe;
9H
Z Ri =OCH3, OH; R2, R3, R4 = H;die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
20
a) l,3-Benzodioxan-2-carbonsäure-methyIester
Zu einer Suspension von 9,6 g 50% Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wurde unter Eis-Wasser-Kühlung eine Lösung von 12,4 g Saligenin in 100 ml Dimethylformamid getropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raum- 25 temperatur gerührt.
9 ml Dichloressigsäure wurden unter Eiskühlung in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Unter Eiskühlung wurde dazu eine Suspension von 5,3 g 50% Natriumhydrid in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Das Natriumhydrid kann auch 30 ohne Lösungsmittel zugegeben werden.
Diese Natrium-dichloracetat-Lösung wurde bei Raumtemperatur in die zuerst bereitete Saligenin-Dinatriumlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde unter Zusatz von Kaliumjodid insgesamt 5 Stunden bei 60°C gerührt. Während 35 der letzten 3 Stunden wurde dabei das Dimethylformamid an der ölpumpe abdestilliert. Der halbfeste, braune Rückstand wurde mit konzentriert wässriger Citronensäurelösung bis pHs angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, am 40 Rotationsverdampfer eingeengt und mit Diazomethanlösung bei ca. 10°C versetzt. Nach 1 Stunde rühren bei Raumtemperatur wurde das überschüssige Diazomethan und das Lösungsmittel mit der Wasserstrahlpumpe entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Methy- 45 lenchlorid ausgezogen, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/5-10% Essigester gereinigt. Es wurden 6 g l,3-Benzodioxan-2-carbonsäure-methylester, Schmelzpunkt 28-29°C, erhalten. 50
b) [2-Oxo-2-(l,3-benzodioxan-2-yl)-äthyliden]-triphenyl-phosphoran
Zu einer Suspension von 39 g Triphenylmethylphosphoni-umbromid in 250 ml absolutem Äther tropfte man bei Raum- 55 temperatur unter Argon 40 ml einer 2,52 m Butyl-lithium-Lösung in Hexan und rührte 15 Stunden, ebenfalls unter Argon und bei Raumtemperatur. Zur gelben Ylenlösung tropfte man eine Lösung von 9,78 g l,3-Benzodioxan-2-car-bonsäure-methylester in 100 ml absolutem Äther, rührte 1 60 Stunde bei Raumtemperatur, filtrierte den weissen Niederschlag ab, löste ihn in Wasser und extrahierte mit Äther.
Die organische Phase wurde mit dem Filtrat vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchro- 65 matographie an Kieselgel mit Hexan/20-100% Essigester gereinigt und anschliessend aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 12 g, Schmelzpunkt 95-98°C.
c) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-Oxo-3-({2RS}-l,3-benzo-dioxan-2-yl) -1 -propenyl] -7 -benzoyloxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]-octan-3-on 7 g (lS,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicy-s cIo[3,3,0]-octan-3-on [E.J. Corey et al. J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)] und 11,2 g [2-oxo-2-(l,3-benzodioxan-2-yl)-äthyliden]-triphenylphosphoran wurden 16 Stunden in 300 ml Benzol unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rück-10 stand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20-60% Essigester als Laufmittel gereinigt. Es wurden 5 g öl erhalten.
d) (lS,5R,6R,7R,3/R)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on
Eine Lösung von 2 g des nach c) erhaltenen Ketons in 140 ml absolutem Dimethoxyäthan wurde mit 140 ml ätherischer Zinkborhydridlösung (Herstellung: Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, Bd. 4, S. 241, Verlag Chemie) versetzt und unter Argon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Äther wurde die Reaktionslösung vorsichtig mit Wasser versetzt, mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Reaktionsprodukte wurden durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/30-60% Essigester als Fliessmittel aufgetrennt. Als erstes Produkt wurde der a-Alkohol eluiert.
Ausbeute: 0,8 g e) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3/R)-4-[(E)-3-Hydroxy-3-({2RS}-1,3 -benzodioxan-2-yl) -1 -propenyl]-5 -hydroxy-perhydrocyclopenta[b]-furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R2,R3, R4, Rs, Rö = Wasserstoffatom; die OH-Gruppe an C—3' ist a-ständig.
Zu einer auf — 60°C gekühlten Lösung von 550 mg des nach d) dargestellten Lacton-alkohols in 20 ml absolutem Toluol gab man unter Argon 5,5 ml einer 20%igen Lösung von Diiso-butylaluminiumhydrid in Toluol, rührt 30 Minuten bei — 60°C und beendete die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 2 ml Isopropanol. Nach Zusatz von 20 ml Wasser rührte man 15 Minuten bei 0°C, extrahierte mit Essigester und/oder Methylenchlorid, schüttelte mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte im Vakuum zur Trockne ein. Man erhielt 520 mg Rohprodukt des obigen Lactols, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
f) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanorprostadiensäure
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; lla-Hydroxyrest;
_.OH
Z = H; Ri = OH; R2, R3, R4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
Zu einer Lösung von 3,46 g 4-Carboxybutyltriphenylphos-phoniumbromid in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden 14,98 ml einer Lösung von Methansulfinyl-methylnatrium in absolutem DMSO (Herstellung: man löste 2 g 50% Natriumhydridsuspension in 40 ml absolutem DMSO bei 70°C) gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese rotbraun gefärbte Lösung wurde unter Wasserkühlung zu einer Lösung von 520 mg des nach e) erhaltenen
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Lactols in 5 ml absolutem DMSO getropft. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50°C unter Argon gerührt, danach die Hauptmenge DMSO an der ölpumpe (Badtemperatur 40-50°C) abdestilliert, zum Rückstand 50 ml Eiswasser gegeben und dreimal mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH» angesäuert, viermal mit einem Äther/Hexan-Gemisch (1:1) und dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methy-lenchlorid/1-10% Äthanol als Fliessmittel gereinigt.
Ausbeute: 310 mg g) Die nach f) erhaltene Prostaglandinsäure wurde in Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Diazomethanlö-sung verestert. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/4% Isopropanol als Laufmittel Chromatographien. Man erhielt den als Beispiel 1 angeführten Prostaglan-din-carbonsäure-methylester.
Ausbeute: 288 mg (a]g = +0,8" (c = 0,25; CHCb)
IR: 3400 (breit), 1730,1590,1490,980, 750 cm \
Beispiel 2
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; lla-Hydroxygruppe;
.OH
Z = ^C'^rH; Ri= OCH3, OH; R2, Rj, R4 = Wasserstoffatom, die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
Bei der unter Beispiel 1 d) beschriebenen Umsetzung von (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-Oxo-3-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yI-l-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on wurde der ß-Alkohol als 2. Produkt von der Säule eluiert:
a) (lS,5R,6R,7R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on
Ausbeute: 0,5 g b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-[(E)-3-Hydroxy-3-
( { 2RS} -1,3-benzodioxan-2-yl)-1 -propenyl]-5-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A = trans CH = CH; R2,R3,R4,R5,R6=H; die OH-Gruppe an C—3' ist ß-ständig.
410 mg des nach a) erhaltenen ß-Alkohols wurden analog der Vorschrift in Beispiel 1 e) mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt. Es wurden 400 mg Rohprodukt erhalten.
c) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-( {2RS} -1,3-benzodioxan-2-yl) -16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; lla-Hydroxygruppe.
• DH
Z = ~^c ^ H; Ri = OH; R2, R3, Rj = H; die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
Die in b) erhaltenen 400 mg Lactol wurden ohne weitere Reinigung analog der Vorschrift in Beispiel 1 f) mit 2,66 g 4-
Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 11,52 ml der dort beschriebenen Methansulfinylmethylnatrium-Lösung umgesetzt.
Ausbeute: 220 mg.
d) Die nach c) erhaltene Prostaglandinsäure wurde in Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Diazomethanlö-sung verestert. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/4% Isopropanol als Laufmittel chromato-graphiert. Man erhielt den als Beispiel 2 angeführten Prosta-glandincarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 198 mg [a]g = -0,8° (c = 0,25; CHCLs)
IR: 3400 (breit), 1730,1590,1490,980, 750 cm
Beispiel 3
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-[{2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure- und methylester
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; 11 a-Hydroxygruppe,
.OH
Z = H; Ri = OCH3, OH; R2, Ri, R4 = H;
die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
a) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-Oxo-3-({2R}-l,3-benzo-dioxan-2-yl)-l-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on
Die Substanz wurde in Form farbloser Kristalle durch Benzol/Äther-Kristallisation des unter Beispiel 1 c) beschriebenen Öls erhalten.
Schmelzpunkt: 129-130°C; ja]" = —147,4° (CHCh)
b) (lS,5R,6R,3'R)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2R} *'-1,3-benzo-dioxan-2-yI)-l-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on
Aus 1,5 g des nach Beispiel 3 a) erhaltenen Ketons wurde gemäss Beispiel 1 d) durch Zinkborhydrid-Reduktion der a-Alkohol als erstes Produkt der Säulenchromatographie erhalten.
Ausbeute: 0,61 g [a]23 = _ioi,3° (CHCb)
c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[(E)-3-Hydroxy-3-({2R} -1,3-benzodioxan-2-yl) -1 -propenyl]-5-hydroxy-perhydro-cyclo-penta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R2, R3, R4, Rs, R6 = Wasserstoffatom, die OH-Gruppe an C—3' ist a-stän-dig.
600 mg des nach b) erhaltenen a-Alkohols wurden analog der Vorschrift in Beispiel le) mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt. Es wurden 450 mg Rohprodukt erhalten.
d) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanorprostadiensäure
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; lla-Hydroxygruppe,
OH
Z = >C- *H; Ri = OH, R2, R3, R4 = Wasserstoffatom, die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
Die in c) erhaltenen 450 mg Lactol wurden ohne weitere Reinigung analog der Vorschrift in Beispiel 1 f) mit 3,8 g 4-
s
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9
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Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 16,5 ml der dort beschriebenen Methansulfinylmethylnatrium-Lösung umgesetzt.
Ausbeute: 315 mg e) Die nach d) erhaltene Prostaglandinsäure wurde in Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Diazomethanlö-sung verestert. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/1-6% Isopropanol als Fliessmittel Chromatographien. Man erhielt den als Beispiel 3 angeführten Prostag-landin-carbonsäuremethylester.
Ausbeute: 299 mg; [tx]g? = -21,2° (c = 0,4; CHCb) IR: 3400 (breit), 1730,1590,1490,980,750 cm"1.
Beispiel 4
(5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure- und methylester
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; lla-Hydroxygruppe;
OH
Z = ^Xl-^H;Ri = OCH3, OH; R2, R.% R-t = Wasserstoffatom, die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
Bei der unter 3 b) beschriebenen Zinkborhydrid-Reduktion des (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-Oxo-3-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on (Beispiel 3 a) wurde der ß-Alkohol als 2. Produkt von der Säule eluiert:
a) (lS,5R,6R,7R,3/S)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on Ausbeute: 0,41 g; [a]o3 = —128° (CHCb)
b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3/S)-4-[(E)-3-Hydroxy-3-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-5-hydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R2, R3, R4, Rs, Rè = Wasserstoffatom, die OH-Gruppe an C-3'ist ß-ständig.
410 mg des nach a) erhaltenen ß-Alkohols wurden analog der Vorschrift in Beispiel 1 e) mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt. Es wurden 400 mg Rohprodukt erhalten.
(c) (5Z, 13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-
15-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-
pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; lla-Hydroxygruppe;
OH
Z = H; Ri = OH; R2, R3, R4 = Wasserstoffatom,
die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
Die in b) erhaltenen 400 mg Lactol wurden ohne weitere Reinigung analog der Vorschrift in Beispiel 1 f) mit 2,66 g 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid und 11,52 ml der dort beschriebenen Methansulfinylmethylnatrium-Lösung umgesetzt.
Ausbeute: 230 mg d) Die nach c) erhaltene Prostaglandinsäure wurde in Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Diazomethanlö-sung verestert. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/1-6% Isopropanol als Fliessmittel chromato-graphiert. Man erhielt den als Beispiel 4 angeführten Prostag-landin-carbonsäuremethylester.
Ausbeute: 212 mg; [a]g = —46,4° (c = 0,25; CHCb) IR: 3400 (breit), 1730,1590,1490,980, 750 cm .
Beispiel 5
(5Z, 13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy~ 15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH. lla-Hydroxygruppe; Ri=OCH3,OH; R2, R3, R4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
a) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-3-({2S}-l,3-benzo-dioxan-2-yl)-l-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan-3-on
Die nach Beispiel 3 a) erhaltene Mutterlauge wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20-50% Essigester als Laufmittel chromatographiert.
[a]g = 18,8° (CHCb)
b) (lS,5R,6R,7R,3/R)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on
Aus 3 g des nach Beispiel 5 a) erhaltenen Ketons wurde gemäss Beispiel 1 d) durch Zinkborhydrid-Reduktion der a-Alkohol als erstes Produkt einer mehrfach wiederholten Säulenchromatographie erhalten.
Ausbeute: 1,1 g.
c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[(E)-3-Hydroxy-3-({2S})-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-5-hydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R2, R3, R4, Rs, Rö —H; die OH-Gruppe an C—3'ist a-ständig.
800 mg des nach 5 b) erhaltenen a-Alkohols wurden analog der Vorschrift in Beispiel 1 e) mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt. Es wurden 750 mg Rohprodukt erhalten.
d) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; lla-Hydroxygruppe;
OH
Z = ^;C^ag|H;Ri = OH; R2, R3, R4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
Die in c) erhaltenen 750 mg Lactol wurden ohne weitere Reinigung analog der Vorschrift in Beispiel 1 f) mit 5,1 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 22 ml der dort beschriebenen Methansulfinylmethylnatrium-Lösung umgesetzt.
Ausbeute: 480 mg e) Die nach d) erhaltene Prostaglandinsäure wurde in Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Diazomethanlö-sung verestert. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Hexan/50-95% Essigester als Fliessmittel chromatographiert. Man erhielt den als Beispiel 5 angeführten Prostaglandincar-bonsäuremethylester.
Ausbeute: 450 mg; [a]g = +51,2° (c = 0,5; CHCb) IR: 3400 (breit), 1730,1590, 1490, 980, 750 cm \
5
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65
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10
Beispiel 6
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2S})-l,3-benzodioxan-2-yI)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; lla-Hydroxygruppe;
OH
Z = ^>C„^H; R i = OCH.% OH; R2, Rs, R4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
Bei der unter Beispiel 5 b) beschriebenen Zinkborhydrid-Reduktion des (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-3-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl) -1 -propenyl] -7 -benzoyloxy-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan-3-on (Beispiel 5a) wurde der ß-Alkohol als 2. Produkt von der Säule eluiert:
a) (lS,5R,6R,7R,3/S)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on
Ausbeute: 0,7 g b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3/S)-4-[(E)-3-Hydroxy-3-
( {2S} -1,3-benzodioxan-2-yl) - 1-propenyl] -5 -hydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R2, R3, R4, Rs, Rö = H; die OH-Gruppe an C—3' ist ß-ständig.
600 mg des nach 6 a) erhaltenen ß-Alkohols wurden analog der Vorschrift in Beispiel 1 e) mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt. Es wurden 470 mg Rohprodukt erhalten.
c) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; lla-Hydroxygruppe;
OH
Z =^Cl—^H; Ri = OH; R2, Rs, Ra = H;
die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
Die in b) erhaltenen 470 mg Lactol wurden ohne weitere Reinigung analog der Vorschrift in Beispiel 1 f) mit 3,8 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 16,5 ml der dort beschriebenen Methansulfinylmethylnatrium-Lösung umgesetzt.
Ausbeute: 330 mg d) Die nach c) erhaltene Prostaglandinsäure wurde analog Beispiel 5 e) in den Prostaglandincarbonsäuremethylester überführt.
Ausbeute: 290 mg; [a]g = +50° (c = 0,5; CHCb.) IR: 3400 (breit), 1730,1590,1490, 980, 750 cm
Beispiel 7
(5Z, 13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; 1 la-Hydroxyrest; Z = C = O; Ri = OCH3, OH; R2, R3, R4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
a) (lS,5R,6R,7R,3'R)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-7-hydroxy-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan-3-on Eine Mischung aus 1,97 g (lS,5R,6R,7R,3'R)-6-[(E)-3-
Hydroxy-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-7-ben-zoyloxy-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan-3-on (hergestellt nach Beispiel 1 d) und 622 mg Kaliumcarbonat (wasserfrei) in 91 ml Methanol (absolut) rührte man 2 Stunden bei Raum-5 temperatur unter Argon. Anschliessend goss man in 90 ml 0,1 n Salzsäure und extrahierte mit Essigester. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Äther/Essigester = 7:3) 1» erhielt man 1,20 g farbloses öl.
b) (lS,5R,6R,7R,3'R)-6-[(E)-3-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-3',7-bis-(tetrahydropyranyIoxy)-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan-3-on 15 Zu einer Lösung von 1,85 g des nach a) erhaltenen Diols in 50 ml Methylenchlorid gab man bei Eisbadtemperatur 6,1 ml Dihydropyran (frisch destilliert) und 15 mg p-Toluolsulfon-säure, rührte 15' bei dieser Temperatur, verdünnte mit Methylenchlorid und schüttelte mit Natriumcarbonatlösung. Die 20 organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Äther) erhielt man 2,2 g des Bis-tetrahydropyranyl-äthers.
25 c) (2RS, 3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[(E)-3-({2RS}-l,3-benzo-dioxan-2-yl)-l-propenyl]-3',5-bis-(tetrahydropyranyl-oxy)-perhydro-cycIopental[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R2, R3, R4=H; Rs, R6=THP; die OTHP-Gruppe an C-3' ist a-ständig. 30 Zu einer auf — 70°C gekühlten Lösung von 2,2 g des nach b) erhaltenen Lactons in 85 ml absolutem Toluol tropfte man unter Argon 22 ml einer 20%igen DIBAH-Lösung in Toluol. Nach 30' wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol beendet und unter Zusatz von 30 ml Wasser 15' 35 bei 0°C gerührt. Anschliessend wurde mit Essigester extrahiert, mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 2,2 g Lactol als farbloses öl.
40 d) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyranyloxy)-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 9,5 g 4-Carboxybutyltriphenylphos-phoniumbromid in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxid tropfte 45 man 34,7 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in absolutem Dimethylsulfoxid (Lösung: 2,5 g 50%ige Natriumhydridsuspension in 50 ml abolutem Dimethylsulfoxid 1 Stunde bei 70°C rühren) und rührte 30' bei Raumtemperatur. Diese Ylenlösung wurde anschliessend bei 15°C zu einer 50 Lösung von 2,16 g des nach c) erhaltenen Lactols in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxid innerhalb von 15' getropft und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Anschliessend wurde bei ölpum-penvakuum und 45°C das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert, der Rückstand in 80 ml Wasser aufgenommen und drei-55 mal mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 angesäuert und viermal mit einer Mischung aus Hexan/Äther 1 + 1 extrahiert. Der Äther/Hexan-Extrakt wurde mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet 60 und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Eindampfrückstands an Kieselgel eluierte man mit Äther 2,48 g der Säure als farbloses öl.
e) (5Z, 13E)-(8R, 11,R,12R, 15R)-9-Oxo-11,15-bis-(tetra-65 hydro-pyranyloxy)-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Eine Lösung von 2,35 g des nach d) erhaltenen Alkohols in 30 ml Aceton versetzte man bei — 20<; mit 2,46 ml Jones-
11
625 236
Reagenz (J. Chem. Soc. 1953,2555) und rührte 30' bei —20 °C. Anschliessend tropfte man 3 ml Isopropylalkohol zu, rührte 10' bei — 20°C, verdünnte mit Äther und schüttelte dreimal mit Wasser. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt t2,l g des Ketons als farbloses öl.
f) (5Z,13E)-(8R, 11R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-
15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-
pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; lla-Hydroxyrest; Z=C=0; Ri=OH; R2, R3, R4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
2,1 g des nach e) erhaltenen Bistetrahydropyranyläthers rührte man 5 Stunden bei 40°C in 42 ml einer Mischung, die aus 65 Teilen Eisessig, 35 Teilen Wasser und 10 Teüen Tetra-hydrofuran bestand. Anschliessend dampfte man bei 0,1 Torr zur Trockne und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie. Mit Chloroform/Äthanol 95+5 eluierte man 450 mg des E2-Derivats als farbloses öl.
g) Zu einer Lösung von 130 mg der nach f) erhaltenen Säure in 4 ml Methylenchlorid tropfte man bei Eisbadtemperatur 7 ml einer ätherischenDiazomethanlösung, rührte 2' und dampfte dann im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Äther/Dioxan 95:5) erhielt man neben Mischfraktionen 56 mg des als Beispiel 7 angeführten Prostaglandincarbonsäuremethylesters als dünnschichtchroma-tographisch völlig einheitliches öl.
IR: 3400 (breit), 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm .
Beispiel 8
(5Z, 13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; lla-Hydroxygruppe; Z=C=0; Ri=OCH3, OH; R2, R3, R4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
a) (lS,5R,6R,7R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl-l-propenyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on
2,16 g (lS,5R,6R,7R,3/S)-6-[(E)-3-Hydroxy-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl) - 1-propenyl] -7 -benzoyloxy-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan-3-on (hergestellt nach Beispiel 2 a) und 687 mg wasserfreies Kaliumcarbonat rührte man 2,5 Stunden in 99 ml Methanol bei Raumtemperatur. Anschliessend versetzte man mit 99 ml 0,1 n HCl, rührte 15' extrahierte mit Essigester, schüttelte die organische Phase mit Sole, trocknete und dampfte im Vakuum ein. Das Rohprodukt chromatogra-phierte man an Kieselgel. Man erhielt 1,38 g des Diols als farbloses öl.
b)(lS,5R,6R,7R,3'S)-6-[(E)-3-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-3/,7-bis-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan-3-on
Zu einer Lösung von 1,38 g des nach a) erhaltenen Diols in 30 ml Methylenchlorid gab man bei Eisbadtemperatur 4,5 ml Dihydropyran (frisch dest.) und 10 mg p-Toluol-sulfonsäure, rührte 15 ' bei ca. 5 0 C, verdünnte mit Methylenchlorid, schüttelte mit Natriumbicarbonatlösung, mit Sole, trocknete mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Äther/Hexan 8:2) erhielt man 1,91 g des Bistetrahydropyranyläthers als farbloses öl.
c)(2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-[(E)-3-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propenyl]-3',5-bis-(tetrahydro-pyranyloxy)-perhydro-cyclopenta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R2, R3, R4=H; Rs, R6=THP; die OTHP-Gruppe an C-3'ist ß-ständig.
In Analogie zur Vorschrift in Beispiel 7 c) wurden 1,91 g des nach b) erhaltenen Lactons in 75 ml absolutem Toluol mit 19 ml DiisobutyIaIuminiumhydrid(DIBAH)-Lösung reduziert. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 1,93 g Lactol als farbloses öl erhalten.
d) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetra-hydropyranyloxy)-15-({2RS}-l,3-benzo-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostandiensäure
In Analogie zur Vorschrift in Beispiel 7 d) wurden 1,93 g des nach c) erhaltenen Lactols in 30 ml absolutem DMSO mit einer Ylenlösung, die aus 8,47 g 4-Carboxy-butyltriphenyl-phosphoniumbromid und 31 ml Methansulfinylmethylnatrium-Lösung hergestellt wurde, umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt. Mit Äther eluierte man 2,1 g der Säure als farbloses Öl.
e) (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-9-Oxo-ll,15-bis-(tetra-hydro-pyranyloxy)-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
In Analogie zur Vorschrift in Beispiel 7 e) wurden 2,05 g des nach d) erhaltenen Alkohols in 50 ml Aceton mit 2,14 ml Jones-Reagenz bei — 20°C oxydiert. Nach Aufarbeitung erhielt man 1,84 g des Ketons als farbloses öl.
f) (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-y!)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; lla-Hydroxygruppe; Z=C=0; Ri-OH, R2, R3, R4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
Analog zur Vorschrift in Beispiel 7 f) wurden 1,84 g des nach e) erhaltenen Bistetrahydropyranyläthers mit 18 ml der Essigsäure/THF-Mischung gerührt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Äthanol=95/5) erhielt man 528 mg des E2-Derivates als farbloses öl.
g) 98 mg der nach f) erhaltenen Prostaglandinsäure wurde analog Beispiel 7 g) in den Prostaglandincarbonsäuremethyl-ester übergeführt.
Ausbeute: 76 mg;
IR: 3400 (breit), 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm .
Beispiel 9
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; lla-Hydroxygruppe; Z=C=0; Ri=OCH3, OH; R2, R3, R4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 7 a)-g) aus der nach Beispiel 3 b) hergestellten Ausgangsverbindung. Ausbeute 400 mg Prostadiensäure als farbloses öl, 60 mg Prostadiensäu-remethylester (hergestellt aus 130 mg Säure)
IR: 3500-3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm .
Beispiel 10
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; lla-Hydroxygruppe; Z=C=0; Ri=OCH3, OH; R2, R3, R4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
s
10
IS
2#
25
30
35
40
45
50
55
fiO
65
625236
12
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 8 a)-g) aus der nach Beispiel 4 a) hergestellten Ausangsverbindung.
Ausbeute: 510 mg Prostadiensäure als farbloses öl; 70 mg Prostadiensäuremethylester (aus 100 mg Säure) IR: 3500-3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm .
Beispiel 11
(5Z, 13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15 -Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; lla-Hydroxygruppe; Z=C=Ö; Ri=OCH3, OH; R2, R3, R4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 7 a)-g) aus der nach Beispiel 5 b) hergestellten Ausgangsverbindung.
Ausbeute: 310 mg Prostadiensäure als farbloses öl; 50 mg Prostadiensäuremethylester (aus 120 mg Säure) IR: 3500-3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm \
Beispiel 12
(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; lla-Hydroxygruppe; Z=C=0; Ri=OCH3, OH; R2, R3, R4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 8 a)-g) aus der nach Beispiel 6 a) hergestellten Ausgangsverbindung.
Ausbeute: 410 mg Prostadiensäure; 150 mg Prostadiensäuremethylester (aus 210 mg Säure)
IR: 3500-3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm-1.
Beispiel 13
(5Z)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A = CH2-CH2; B = eis CH = CH; 1 la-Hydroxygruppe;
.OH
Z = H; Ri = OCH1, OH; R2, R3, R4 = H;
die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
a) (lS,5R,6R,7R,3'R)-6-[3-Hydroxy-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-l-propyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
2,3 g des nach Beispiel 1 d) erhaltenen a-Alkohols und 230 mg Palladium auf Kohle (10%ig) schüttelte man 2 Stunden in 40 ml Essigester unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Filtrieren und Eindampfen erhielt man 2,3 g des obigen Alkohols als farbloses öl.
IR: 3600,1775,1720,1590,1490,770 cm Im NMR-Spektrum waren keine olefinischen Protonen erkennbar.
b) (lS,5R,6R,7R,3'R)-6-[3-Hydroxy-3-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propyl]-7-hydroxy-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Aus 2,20 g des nach a) erhaltenen gesättigten Alkohols erhielt man durch Umesterung gemäss Beispiel 7 a) 1,34 g des gesättigten Diols als fabloses öl.
IR: 3600 stark, 1775,1590,1490,760 cm .
c) (lS,5R,6R,7R,3'R)-6-[3-({2RS}-l,3-benzodioxan-
2-yl)-l-propyl]-3',7-bis(tetrahydropyranyloxy)-
2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on
Aus 1,13 g des nach b) erhaltenen Diols erhielt man mit
Dihydropyran analog Beispiel 7 b) 1,08 g des obigen Bistetrahydropyranyläthers als farbloses öl. IR: 1775,1590,1490,1100, 760 cm \
d) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[3-{2RS}-l,3-benzo-dioxan-2-yl)-l-propyl]-3,5-bis(tetrahydropyranyl-oxy)-perhydro-cyclopenta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=CH2—CH2; R2, R3, R4=H; Rs, R6=THP; die OTHP-Gruppe an C-3' ist a-ständig.
Gemäss Beispiel 7 c) erhielt man durch Reduktion von 1,08 g des nach c) hergestellten Bis(tetrahydropyranyl)äthers 1,06 g des obigen Lactols als farbloses öl. IR: 3600,1590,1490,1100, 760 cm .
e) (5Z)-(8R,9S, 1 lR,12R,15R)-9-Hydroxy-l 1,15-bis-(tetrahydro-pyranyloxy)-15-( {2RS}-1,3-benzodioxan 2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
1,06 g des nach d) erhaltenen Lactols wurden gemäss Beispiel 7 d) in 866 mg der obengenannten Prostensäure überführt.
IR: 3600-3400,1710,1590,1490,1100,760 cm .
f)(5Z)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-ll,15-Trihydroxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
310 mg der nach e) erhaltenen Verbindung wurden in 9 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran = 65/35/10 3 Stunden bei 50°C gerührt. Man dampfte im Vakuum zur Trockne und erhielt nach Chromatographie an 10 g Kieselgel (Chloroform/Äthanol 4 +1) 211 mg der obigen Verbindung als farbloses öl. IR: 3600-3300,1710,1590,1490, 760 cm .
g) Zu einer Lösung von 130 mg der nach f) erhaltenen Säure in 4 ml Methylenchlorid tropfte man bei Eisbadtemperatur 7 ml einer ätherischen Diazomethanlösung, rührte 15' und dampfte dann im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Methylenchlorid/3% Isopropanol) erhielt man 90 mg des als Beispiel 13 angeführten Prostagla-dincarbonsäuremethylesters.
IR: 3600-3300,1730,1590,1490, 760 cm .
Beispiel 14
(5Z)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure und methylester
Allgemeine Formel I: A = CH2—CH2; B = eis CH = CH; 1 la-Hydroxygruppe;
.OH
Z = Ri = OCH3, OH; R2, R3, Ra = H;
die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
a) (lS,5R,6R,7R,3/S)-6-[3-Hydroxy-3-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Analog Beispiel 13 a) wurden 2,4 g des nach Beispiel 2 a erhaltenen ß-Alkohols zu 2,4 g des obengenannten gesättigten Alkohols hydriert. Man erhielt ein farbloses öl. Ir: 3600,1775,1720,1590,1490,770 cm \
b) (lS,5R,6R,7R,3'S)-6-[3-Hydroxy-3-({2RS}-l)3-
benzodioxan-2-yl)-l-propyî]-7-hydroxy-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Aus 2,3 g des nach a) erhaltenen gesättigten Alkohols erhielt man durch Umesterung mit Kaliumcarbonat gemäss
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
625 236
Beispiel 7 a) 1,39 g des gesättigten Diols als farbloses Öl. IR: 3600 stark, 1775,1590,1490,760 cm \
c) (lS,5R,6R,7R,3/S)-6-[3-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-l-propyl]-3/,7-bis(tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-bicyclo-[3,3,0]octan-3-on
Aus 1,0 g des nach b) hergestellten Diols erhielt man mit Dihydropropyran analog Beispiel 7 b) 0,93 g des obigen Bis(tetrahydropyranyl)äthers als farbloses öl. IR: 1775,1590,1490,1100,760 cnT1
d)(2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-[3-{2RS}-l,3-benzo-dioxan-2-yl)-l-propyl]-3',5-bis(tetrahydropyranyl-oxy)-perhydro-cycIopenta[b]furan-2-ol
Gemäss Beispiel 7 c) erhielt man durch Reduktion von 0,74 g des nach c) hergestellten Bis(tetrahydropyranyl)äthers 0,7 g des obigen Lactols als farbloses öl. IR: 3600,1590,1490,1100, 760 cm .
e) (5Z)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyranyloxy)-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
0,7 g des nach d) erhaltenen Lactols wurden gemäss Beispiel 7 d) in 0,51 g der obengenannten Prostensäure überführt. IR: 3600-3400,1710,1590,1490,1100, 760 cm f) (5Z)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Analog der Vorschrift in Beispiel 13 f) wurden aus 345 mg des nach e) erhaltenen Triols 219 mg der obigen Verbindung als farbloses öl erhalten.
IR: 3600-3300,1710,1590,1490, 760 cm \
g) Analog der in Beispiel 13 g) beschriebenen Veresterung wurden aus 120 mg der nach f) erhaltenen Säure 85 mg des als Beispiel 14 angeführten Prostaglandincarbonsäure-methyl-esters erhalten.
IR: 3600-3300,1730,1590,1490, 755 cm-1
Beispiel 15
(5Z)-(8R,9S, 11R,12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure und methylester Allgemeine Formel I: A = CH2-CH2; B = eis CH = CH; 11 a-Hy droxygruppe ;
.OH
Z = ^?G.^H;Ri = OCH3, OH; R2, Rs, R-t = H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
Ausgehend von dem nach Beispiel 3 b) erhaltenen a-Alkohol wurden analog den für Beispiel 13 a)-g) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten. IR: 3500-3300,1730,1590,1490, 760 cm"1
Beispiel 16
(5Z)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yI)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure und methylester Allgemeine Formel I: A = CH2-CH2; B = eis CH = CH; 11 a-Hydroxygruppe ;
OH
Z = ^>C-^«H; Ri = OCH3, OH; R2, R3, R-t = H; die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
Ausgehend von dem nach Beispiel 4 a) erhaltenen ß-Alko-hol wurden analog den für Beispiel 14 a)-g) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten.
IR: 3400 (breit), 1730,1590,1490,760 cm-1
Beispiel 17
(5Z)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2S} - l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und methylester
Allgemeine Formel I: A = CH2-CH2 ; B = eis CH = CH;
I la-Hydroxygruppe;
OH
Z = ^pcl^É H; Ri = OCH3, OH; R2, R3, R4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
Ausgehend von dem nach Beispiel 5 b) erhaltenen a-Alko-hol wurden analog den für Beispiel 13 a)-g) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten.
IR: 3400 (breit), 1735,1590, 1490,760 cm-1
Beispiel 18
(5Z)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S)-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und methylester
Allgemeine Formel I: A = CH2-CH2; B = eis CH = CH;
II a-Hydroxygruppe;
OH
Z = ^>C'—«H; Ri = OCH3, OH; R2, R3, R4 = H;
die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
Ausgehend von dem nach Beispiel 6 a) erhaltenen ß-Alko-hol wurden analog den für Beispiel 14 a)-g) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten.
IR: 3400 (breit), 1735,1590,1490,760 cm-1
Beispiel 19
(5Z)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und methylester
Allgemeine Formel I: A = CH2—CH2; B = eis CH = CH; 1 la-Hydroxygruppe;
Z = ^>C = O; Ri = OCH3, OH; R2, R3, R4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
a) (5Z)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Bis(tetrahydro-pyranyloxy)-9-oxo-l 5 -({2RS}-1,3 -benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Man überführt 300 mg der nach Beispiel 13 e) erhaltenen Verbindungen durch Oxydation analog Beispiel 7 e) in die obengenannte Verbindung und erhielt 210 mg als farbloses öl. IR: 3600-3300,1740,1710,1590,1490,760 cm b) (5Z)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Gemäss Beispiel 7 f) wurden aus 150 mg der nach a) erhaltenen Verbindung 90 mg der obengenannten Verbindung als farbloses öl erhalten.
IR: 3600-3400,1740,1710,1590,1490,760 cm s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
fiO
65
625 236
14
c) Analog Beispiel 7 g) wurden aus 90 mg der nach b) erhaltenen Säure 75 mg des Prostaglandincarbonsäure-methylesters erhalten.
IR: 3600-3400,1740,1730,1590,1490,750 cm Beispiel 20
(5Z)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-( {2RS} -1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und methylester
Allgemeine Formel I: A = CH2-CH2; B = eis CH = CH; lla-Hydroxyrest;
Z = = O; Ri = OCH3, OH; R2, Rs, R-t = H; die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
a) (5Z)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Bis(tetrahydro-pyranyloxy)-9-oxo-15 -( {2RS}- l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
280 mg der nach Beispiel 14 e) erhaltenen Verbindung wurden durch Oxydation analog Beispiel 7 e) in die obengenannte Verbindung überführt. Man erhielt 180 mg als farbloses ÖI.
IR: 3600-3300,1740,1710,1590, 1490, 760 cm b) (5Z)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Gemäss Beispiel 7 f) wurden 145 mg der nach a) erhaltenen Verbindung zu 80 mg des obengenannten Diols umgesetzt. IR: 3600-3400,1740,1710,1590,1490,755 cm-1
c) Analog Beispiel 7 g) wurden aus 80 mg der nach b) erhaltenen Säure 56 mg des angeführten Prostaglandin-carbonsäu-remethylesters erhalten.
IR: 3600-3400,1740,1730,1590,1490,755 cm
Beispiel 21
(5Z)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und methylester
Allgemeine Formel I: A = CH2-CH2; B = eis CH = CH; 11 a-Hydroxyrest.
Z = ^>C = O; Ri = OCHs, OH; R2, Rs, R4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
Ausgehend von dem 13 e) entsprechenden Derivat des Beispiels 15 wurden analog den für Beispiel 19 a)-c) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten. IR: 3500-3400,1740,1730,1590,1490,750 cm
Beispiel 22
(5Z)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und methylester
Allgemeine Formel I: A = CH2-CH2; B = eis CH = CH; 1 la-Hydroxygruppe;
Z = ^>C = O; Ri = OCHs, OH; R2, Rj, R4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
Ausgehend von dem 14 e) entsprechenden Derivat des Beispiels 16 wurden analog den für Beispiel 19 a)-c) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten. IR: 3600-3400,1740,1730,1590,1490,755 cm 1
Beispiel 23
(5Z)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und methylester
Allgemeine Formel I: A = CH2-CH2; B = eis CH = CH; 1 la-Hydroxygruppe;
Z = ^>C = O; Ri = OCHs, OH; R2, R3, R4 = H;
die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
Ausgehend von dem 13 e) entsprechenden Derivat des Beispiels 17 wurden analog den für Beispiel 19 a)-c) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen dargestellt. IR: 3600-3400,1740,1730,1590,1490,755 cm
Beispiel 24
(5Z)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und methylester
Allgemeine Formel I: A = CH2-CH2; B = eis CH = CH; 1 la-Hydroxygruppe;
Z = ^=C = O; Ri = OCHs, OH; R2, Rs, R4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
Ausgehend von dem 14 e) entsprechenden Derivat des Beispiels 18 wurden analog den für Beispiel 19 a)-c) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen dargestellt. IR: 3500-3400,1740,1730,1590,1490, 750 cm 1
*
Beispiel 26
(5Z, 13E)-(8R,9S,1 lR,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-( {2RS}- l,3-benzodioxan-6-brom-2-yl)-l 6,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; lla-Hydroxygruppe; Ri=OCH3, OH; R2, R4=H; R3=Br (p-ständig zum phenolischen Sauerstoff); die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
a) 5-Brom-2-Hydroxy-benzyIalkohol
Zu einer Suspension von 24,8 g Saligenin und 24 g Calciumcarbonat in einem Lösungsmittel-Gemisch von 200 ml Tetrachlorkohlenstoff und 220 ml Methylenchlorid wurden bei 0-5°C 11,5 ml Brom in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und der Niederschlag mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Die CCk/ŒftCk-Phase wurde verworfen. Der Feststoff wurde mit Essigester/Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhielt blätt-chenförmige, farblose Kristalle (24 g).
Schmelzpunkt: 107-109°C (Methylenchlorid)
b) l,3-Benzodioxan-6-brom-2-carbonsäure-methylester
Zu einer Suspension von 9,6 g 50%igem Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wurde unter Eis-Wasser-Kühlung eine Lösung von 20,3 g des nach a) erhaltenen 5-Brom-2-Hydroxybenzylalkohols in 110 ml Dimethylformamid getropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
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gerührt. Anschliessend wurden 8,62 ml Dichloressigsäure unter Eiskühlung in 100 ml Dimethylformamid eingetropft. Unter Eiskühlung wurden dann 5,04 g 50%iges Natriumhydrid portionsweise gegeben. Diese Natriumdichloracetat-Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in s die zuerst bereitete Bromsaligenin-Dinatrium-Lösung eingetropft. Nach Zugabe von 1,5 g Natriumjodid wurde das Reaktionsgemisch 4,5 Stunden bei 60°C gerührt, während der letzten 2,5 Stunden wurde dabei der grösste Teil des Dimethyl-formamids im Vakuum abdestilliert. Nach Abkühlung wurde io der Rückstand mit wässriger Citronensäure-Lösung bis pH=3 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und so lange mit ätherischer Diazomethanlösung bei is 0°C versetzt, bis keine Gasentwicklung mehr auftrat und eine Gelbfärbung der Reaktionslösung bestehen blieb. Das Lösungsmittel wurde zusammen mit überschüssigem Diazome-than nach einer halben Stunde Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende helle Kristallbrei 20 wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid oder Hexan/10% Essigester als Fliessmittel gereinigt.
Ausbeute: 12,6 g
Schmelzpunkt: 120°C (verfilzte kleine Nadeln aus Methylenchlorid/Hexan)
c) [2-Oxo-2-(l,3-benzodioxan-6-brom-2-yl)-äthyliden]-tri-phenylphosphoran
Zu einer Suspension von 13 g Triphenylmethylphosphoni-umbromid (4 Stunden bei 40°C an der ölpumpe getrocknet) in 85 ml absolutem Äther tropfte man unter Eiskühlung und in einer Argon-Atmosphäre 15,63 ml einer 2,15 m Butyllithium-Lösung in Hexan und rührte anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Zur gelben Ylenlösung tropfte man 4,59 g des nach b) erhaltenen l,3-Benzodioxan-6-brom-2-carbon-säuremethylesters in 75 ml absolutem Benzol, rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtrierte den weissen Niederschlag ab, löste ihn in Wasser und extrahierte mit Äther. Die organische Phase wurde mit dem Filtrat vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20-100% Essigester gereinigt.
Ausbeute: 5,6 g
Schmelzpunkt: 172°-174°C (Essigester)
Die weiteren Reaktionsschritte wurden analog den Vorschriften in 1 c)-g) durchgeführt.
In analoger Weise kann man auch alle anderen in den vorliegenden Beispielen beschriebenen Prostaglandinsäuren und -ester in die dem Beispiel 26 entsprechenden Derivate überfüh-
30
40
50
ren.
Beispiel 27
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure-(4-phenyl)-phenacylester. 55
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; 11 a-Hydroxygruppe ;
Z =
OH
H; Ri -
O-CH2-CO —<0
R2, R3, R4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
75 mg der nach Beispiel 1 f) erhaltenen Prostadiensäure rührte man mit 21 mg Triäthylamin und 53 mg p-Phenylphe-
nacylbromid in 4 ml Aceton 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit Wasser extrahierte man mit Äther, schüttelte den Ätherextrakt mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde über 5 g Kieselgel mit Äther/Dioxan-Gemi-schen filtriert. Man erhielt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan 55 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 118°C
IR: 3600,1740,1695,1590, 1490, 980, 750 cm In Analogie zu Beispiel 27 kann man auch alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Prostaglandinsäuren in die entsprechenden Phenacylester umwandeln.
Beispiel 28
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-
15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-
16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 103 mg der nach Beispiel 1 f) hergestellten Prostadiensäure in 14 ml Acetonitril gab man bei 60°C eine Lösung von 32,9 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 0,1 ml Wasser und liess 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man erhielt 76 mg des obigen Salzes als farblose Kristalle.
In Analogie zu Beispiel 28 kann man auch alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Prostaglandinsäuren in die entsprechenden Tris-(hydroxymethyl)-amino-methansalze umwandeln.
Beispiel 29
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-
15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-
pentanor-prostadiensäure-(4-phenyl)-phenacylester
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; lla-Hydroxygruppe;
OH
Z = ^>C-^ H;Ri = O-CH2-CO—(CT) <g>
R2, R3, R4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist a-ständig.
130 mg der nach Beispiel 5 d) erhaltenen Prostadiensäure werden analog Beispiel 39 umgesetzt und man erhält 85 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 79°C-80°C IR: 3430,1745,1695,1585,1225,1030, 760, 750,
720 cm
Beispiel 30
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-
15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yI)-16,17,18,19,20-
pentanor-prostadiensäure-(4phenyl)-phenacylester
Allgemeine Formel I: A = trans CH = CH; B = eis CH = CH; lla-Hydroxygruppe;
.OH
m H; Ri = O-CH2-CO
60
R2, R3, R4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist ß-ständig.
100 mg der nach Beispiel 6 c) hergestellten Prostadiensäure werden analog Beispiel 39 umgesetzt und man erhält 115 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle.
«s Schmelzpunkt: 60°C
IR: 3440, 1740, 1700, 1590, 1240, 1030, 760, 725 cm 1
B

Claims (10)

  1. 625236 2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3-Benzodioxanprostansäurederivaten der Formel I sowie ihre Antipoden und Racemate
  2. (I.)
    worin
    R1 eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxy-gruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Methylsulfamidgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine O-CHî-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome substituierten Phenylring bedeutet,
    A eine — CH2—CH2— oder eine trans-CH=CH-Gruppe bedeutet,
    B eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet,
    20 Z die Hydroxymethylengruppe darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet,
    25 R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für H, F, Cl, Br, J, CF3 CH3 oder Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen stehen und falls Ri eine Hydroxylgruppe darstellt, die Salze mit physiologisch verträglichen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lactol der Formel
    30
    (II)
    OR,
    worin R2, R3, R4 und A die oben angegebene Bedeutung haben, und Rs sowie R6 intermediär geschützte Hydroxygrup-pen sind, mit einem Wittig-Reagenz der Formel
    Phs P=CH-(CH2)3-CORi
    (III)
    55
    worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und Ri die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Ri eine Hydroxylgruppe darstellt, gegebenenfalls in Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen, die als Racemate vorliegen, in die Antipoden trennt.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihy-droxy-15-({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-penta-nor-prostadiensäuremethylester herstellt.
  5. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihy-
    60
    65
    droxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pen-tanor-prostadiensäuremethylester herstellt.
  6. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihy-droxy-15({2S}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-penta-nor-prostadiensäuremethylester herstellt.
  7. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihy-droxy-15({2RS}-l,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pen-tanor-prostadiensäuremethylester herstellt.
  8. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihy-droxy-15-({2RS}-l,3-benzodioxan-6-brom-2-yl)-16,17,118,-19,20-pentanor-prostadiensäuremethylester herstellt.
  9. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen Ri eine Hydroxylgruppe ist, in die entsprechenden Ester überführt.
  10. 9. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3-Benzodioxan-prostansäurederivaten der Formel IA sowie ihre Antipoden und Racemate
    3
    625236
    (IA)
    worin
    Ri eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxy-gruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Methylsulfamidgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine 0-CH2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome substituierten Phenylring bedeutet,
    A eine — CH2—CH2- oder eine trans—CH=CH-Gruppe bedeutet,
    B eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet,
    Z' die Carbonylgruppe darstellt,
    15
    20
    25
    R2 ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet,
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für H, F, Cl, Br, J, CF3, CHs oder Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen stehen und falls Ri eine Hydroxylgruppe darstellt, die Salze mit physiologisch verträglichen Basen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, die 11- und 15-Hydroxygruppen intermediär schützt und dann die 9-Hydroxygruppe zur 9-Ketogruppe oxydiert, und erhaltene Verbindungen, worin Ri eine Hydroxylgruppe darstellt, gegebenenfalls in Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt.
    Allgemein ist bekannt, dass die vielfältigen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch in pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukte umgewandelt werden. So wird durch Oxydation der allylischen Hydroxyfunktion am Kohlenstoffatom 15 durch 15-Hydroxy-prostaglandin-Dehy-drogenasen ein weitgehend inaktiver Metabolit gebildet.
    Es war daher wünschenswert, Prostaglandinanaloga mit einem den natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren Wirkungsspektrum zu entwickeln und Strukturveränderungen
    35
    vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird.
    Es wurde nun gefunden, dass die neuen 1,3-Benzodioxan-prostaglandine überraschenderweise eine längere Wirkungsdauer, grössere Selektivität und bessere Wirksamkeit als die natürlichen Prostaglandine aufweisen.
CH214976A 1975-02-27 1976-02-20 Process for the preparation of 1,3-benzodioxane-prostanoic acid derivatives CH625236A5 (en)

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