CH619956A5 - Process for the preparation of novel thieno[3,2-c]pyridine derivatives - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen definierten 15 Gegenstand.
Den Stand der Technik können folgende Publikationen veranschaulichen:
USP 3 903 095 (Merck)
20 USP 4 001 426 (Smith Kline)
Steht R für Alkyl bzw. steht R3 für Alkyl, so ist dieser Rest vorzugsweise verzweigt, insbesondere in a-Stellung zum Stickstoffatom bzw. Carbonyl, an das er gebunden ist. Bevorzugte Alkylreste sind Isopropyl, tert-Butyl, 3-Pentyl und tert-Pentyl, 25 insbesondere tert-Butyl.
Die übrigen allfälligen Alkylreste bzw. die Alkoxyreste in den Verbindungen der Formel I enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom.
Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom. 30 A steht vorzugsweise für Formyl oder Acetyl.
D steht vorzugsweise für Äthylen. Steht R für gegebenenfalls substituiertes Phenylalklyl, so bedeutet es vorzugsweise Phenäthyl oder durch die unter R angeführten Resten substituiertes Phenäthyl.
35 Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 Kohlenstoff atome. In dem durch Alkyl monosubstituierten Cycloalkyl ist die Alkylgruppe vorzugsweise in 1-Stellung an den Cycloalkylrest gebunden. Im a-Dialkylpropinyl oder a-Dialkylallyl sind die Alkylgruppen vorzugsweise identisch. 40 Phenoxyalkyl bedeutet insbesondere Phenoxyäthyl.
Ri steht vorzugsweise für Wasserstoff, Chlor, Brom, Cyano oder Alkyl; R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl. Ri steht vorzugsweise in 2- oder 3-Stellung.
Das erfindungsgemässe Veresterungsverfahren zur Herstel-45 lung der Verbindungen der Formel I kann analog zu für die Acylierung von sekundären Alkoholen bekannten Methoden erfolgen.
Beispielsweise versetzt man die Verbindungen der Formel II mit überschüssiger Säure, beispielsweise der Formel R3COOH, so worin R3 obige Bedeutung besitzt und gibt zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch das der Säure der Formel R3COOH entsprechende Anhydrid. Man arbeitet zwischen etwa 0 bis 100°, vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur und 40°. Zweckmässig wird gerührt. Gegebenenfalls wird in Gegenwart 55 von inerten organischen Lösungsmitteln gearbeitet.
Das Reaktionsgemisch kann in bekannter Weise aufgearbeitet werden, selbstverständlich schonend, da sonst die Estergruppe wieder gespalten würde.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 60 Verbindungen der Formel IIx stellt eine Substitutionsreaktion an einem aromatischen, stickstoffenthaltenden Heterocyclus dar, das an einem dem Stickstoff benachbarten Kohlenstoffatom eine anionische Abgangsgruppe trägt. X bedeutet vorzugsweise Chlor, Brom oder eine niedere Alkylthiogruppe wie 65 Methylthio; X bedeutet insbesondere Chlor. Die Substitution erfolgt leicht, z.B. durch Stehenlassen einer Lösung einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel IV. Sie wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
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organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol wie tert-Butanol durchgeführt. Man arbeitet mit Vorteil in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkali-metallalkoholats wie Kalium-tert-butylat. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 0 bis ungefähr 80° variieren, man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur. Zwecks Beschleunigung der Reaktion kann gerührt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base, oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Hydrochlorid oder das Hydro-genmaleinat, herstellen und umgekehrt.
In den Verbindungen der Formel I ist das Kohlenstoffatom der Seitenkette, das das Sauerstoffatom trägt, asymmetrisch; sie können daher in Form der entsprechenden Enantiomeren auftreten.
Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z.B. durch Ausführung der erfindungsgemässen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Enantiomeren der Ausgangsverbindungen, die ausgehend von (R)- bzw. (S)-Glycerinaldehyd erhalten werden können.
Die Ausgangsverbindungen können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel II erhält man z.B. indem man Verbindungen der Formel III
worin R1, und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Phosphoroxy-10 chlorid bzw. Phosphoroxybromid.
Durch Chlorierung bzw. Bromierung der Verbindungen der Formel Illb,
IS
o?
Illb
CN
worin X1 obige Bedeutung besitzt, erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel III, in denen die 2- und 3-Stellungen gleichzeitig durch Cyano und Chlor oder Brom 25 substituiert sind.
Mononitrierung von Verbindungen der Formel lila, in denen R2 und X1 obige Bedeutung besitzen und RJ für Wasserstoff steht, liefert die ihnen entsprechenden 2- oder 3-Nitrode-rivate. Die Stellung der Nitrogruppe ist nicht sicher, vermutlich 30 steht sie in 2-Stellung.
III Eine 2(3)- oder 7-Nitrogruppe in den Verbindungen der Formel III kann in eine NHA-Gruppe umgewandelt, ein 4-Chlorsubstituent in eine Alkylthiogruppe überführt werden.
Die Verbindungen der Formel Va,
worin Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X für eine anionische Abgangsgruppe steht, mit Verbindungen der Formel IV
OH
HO-CH2CHCH2NH-R
IV
Va worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
Ein Teil der Verbindungen der Formel III ist bekannt. Die Verbindungen der Formel lila,
Illa worin R2 obige Bedeutung besitzt, X1 Chlor oder Brom bedeutet und R| für Wasserstoff oder eine in 2-, 3-, 6- oder 7-Stellung ständige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein in 2-, 3- oder 7-Stellung ständiges Chlor- oder Bromatom,
eine in 7-Stellung ständige Nitrogruppe oder eine in 2- oder 3-Stellung ständige Gruppe der Reihe Fluor, Cyano oder COOB, worin B obige Bedeutung besitzt, steht, wobei die 2-und 3-Stellungen nicht gleichzeitig durch Cyano und Chlor oder Brom substituiert sind, erhält man z. B. durch Behandlung der Verbindungen der Formel V,
worin R1,1 und R'2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine in 45 2-, 3-, 6- oder 7-Stellung ständige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen oder eine in 2- oder 3-Stellung ständige Gruppe der Reihe Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, kann man durch Curtius-Abbau - über die in situ gebildeten Vinyl-isocyanate — der entsprechenden 2-Thienylacrylsäureazide so erhalten.
Wenn erwünscht, kann anschliessend in den Verbindungen der Formel Va durch Chlorierung, Bromierung oder Nitrierung ein Chlor-, Brom- oder Nitrosubstituent in 7-Stellung eingeführt und/oder ein in 2- oder 3-Stellung ständiges Bromatom ss durch eine Cyanogruppe substituiert und diese allfällige Cya-nogruppe noch durch Alkoholyse in eine COOB-Gruppe, worin B obige Bedeutung besitzt, umgewandelt werden.
Zu den Verbindungen der Formel IV kann man z.B. durch Hydrierung von Glycerinaldehyd in Gegenwart von Aminen 60 der Formel VI,
H2N-R VI
worin R obige Bedeutung besitzt, gelangen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht 65 beschrieben ist, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch interessante Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von ca. 0,005 bis ca. 2,5 ml/1 auftritt. Am narkotisierten Ganztier (anästhesierten Hund) führen sie mit einer wirksamen kumulativen Dosis von ca. 0,02 bis ca. 0,6 mg/kg i.v. zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyIaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.
Sie besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrener-gischen ß-Rezeptoren und können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer täglichen Dosis von etwa 1 bis etwa 100 mg erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen ca. 0,25 bis ca. 50 mg der neuen Verbindung neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Sie zeigen ausserdem interessante Stoffwechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen. So bewirken sie an isolierten Fettzellen des epididymalen Fettgewebes von Ratten (in-vitro-Methode nach M. Rodbell, J. Biol. Chem. 239 [1964] 375-380) bei einer Konzentration von ca. 0,1 bis ca. 10 mg/1 eine bedeutende Hemmung der durch Isoproterenol stimulierbaren Glycerinfreisetzung und bei der Ratte hemmen sie die durch Isoproterenol stimulierte Lipolyse (Glycerinaus-schüttung) und Glycogenolyse (Plasmaghicoseanstieg) mit Dosen von ca. 0,1 bis ca. 1 mg/kg s.c.
Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können sie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Mobilisation von Fettsäure und Glucose führen, eingesetzt werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer täglichen Dosis von ca. 1 bis ca. 200 mg erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 bis 100 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die (S)-Enantiomeren der Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind pharmakologisch aktiver als die entsprechenden (R)-Enantiomeren.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel I und ihrer s Säureadditionssalze ist besonders lang anhaltend.
Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden unter Verwen-lo dung der üblichen Hilfs- oder Trägerstoffe hergestellt werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher ls erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 4-(3-tert-Butylamino-2-pivaloyloxy-20 propoxy)thieno[3,2-c]pyridin-3-carbonitril
1,9 g 4-(tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)thieno [3,2-c]pyridin-3-carbonitril werden in 20 ml Chloroform und 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid mit 1,3 g Pivalinsäure und 1,0 ml Pivalinsäureanhydrid versetzt. Nach einem Tag bei 25 Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit NaHCCb-Lösung gewaschen und dann mit Wasser, getrocknet über MgSÜ4 und eingeengt. Der Rückstand wird in THF gelöst und mit einer Maleinsäure-Lösung versetzt, wobei sich das Hydro-genmaleinat bildet (Smp. 158 bis 160°). 30 Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:
Die nach Knoevenagel und Doebner durch Umsetzung von 2-Formyl-4-bromthiophen mit Malonsäure erhaltene 3-(4-Bromthieno-2-yl)acrylsäure (Smp. 166-169°) wird mit Chlor-35 ameisensäureäthylester und Triäthylamin in das gemischte Anhydrid und dieses durch Umsetzung mit Natriumazid in 3-(4-Bromthieno-2-yI)-acrylsäureazid überführt. Curtius-Abbau liefert 3-Brom-4-hydroxythieno[3,2-c]pyridin vom Smp. 282 bis 285°. Man erhitzt 3-Brom-4-hydroxythieno[3,2-c]pyridin 40 mit CuCN in Dimethylformamid zum Rückfluss, konzentriert in eine erwärmte Lösung von Kaliumcyanid in Wasser, extrahiert nach einer Stunde bei 50° mit Methylenchlorid und erhält das 4-Hydroxythieno[3,2-c]pyridin-3-carbonitril (Smp. 260-262°). Letzteres ergibt durch Umsetzung mit Phosphoroxy-45 chlorid 4-Chlorthieno[3,2-c]pyridin-3-carbonitril (Smp. 203-204°). Danach wird l-tert-Buty!amino-2,3-dihydroxypropan einer Lösung von Kalium in tert-Butanol zugegeben und 4-Chlorthieno[3,2-c]pyridin-3-carbonitril zugefügt. Nach einem Tag Rühren bei Raumtemperatur wird noch ein weiterer Tag so auf 50° erwärmt. Man erhält das 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)thieno[3,2-c]pyridin-3-carbonitril (Smp. des Hydrogenmaleinats 196-198°).
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung der entsprechenden Verbindungen der Formel II folgende Verbin-55 düngen der Formel I:
Beispiel Nr.
R
R.
R2
R3
Smp.
2
tert-Butyl
3-Brom
H
Phenyl hml198-201
3
tert-Butyl
3-Brom
H
tert-Butyl hml 185-187
4
tert-Butyl
2-Cyano
H
tert-Butyl hml 169-172
5
tert-Butyl
3-Cyano
H
Phenyl hml202-204
6
tert-Butyl
6-Methyl
H
tert-Butyl hml 188-190
7
tert-Butyl
3-Brom
2-Methyl tert-Butyl hml 160-163
8
tert-Butyl
3-Brom
2-Methyl
3,4,5-Trimethoxyphenyl
9
tert-Butyl
3-Cyano
H
Octyl hml 105-107'
10
tert-Butyl
3-Cyano
H
-CH2CH2OOH
hml 134-137'
11*
tert-Butyl
3-Cyano
H
4-Fluorphenyl hml172-174'
5
Beispiel Nr.
R
Ri
R2
R3
Smp.
12
tert-Butyl
3-Brom
2-Methyl
Phenyl hml 197-200°
13
tert-Butyl
3-Cyano
H
3,4,5-Trimethoxyphenyl hml 207-210°
14
tert-Butyl
3-Cyano
H
4-Chlorphenyl hmo 174-175°
15
tert-Butyl
3-Cyano
H
3-Chlorphenyl hml 92- 94°
* Unter Verwendung von Chloroform/Hexamethylphosphorsäuretriamid 1:1 statt von Chloroform als Lösungsmittel
** Unter Verwendung von Eisessig statt von Chloroform als Lösungsmittel hml = Hydrogenmaleinat hmo = Hydrogenmalonat

Claims (3)

  1. 619 956
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Thieno[3,2-c]pyridin-Derivate der Formel I,
    OCO-R,
    OCH2CHCH2NH-R
    è?
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(3-tert-Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)thieno[3,2-c] pyridin-3-carbonitril, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)thieno s [3,2-c]pyridin-3-carbonitril entsprechend verestert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R für tert-Butyl, Ri für Cyano in 2- oder 3-Stellung und R2 für Wasserstoff stehen.
    10
    worin
    R Alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, a-Dialkylpropinyl mit 5-9 Kohlenstoffatomen, a-Dialkylallyl mit 5-9 Kohlenstoff atomen, Phenoxyalkyl mit 8-11 Kohlenstoffatomen, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R gebunden ist,
    getrennt ist, Phenylalkyl mit 8-10 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 monosubstituiertes Phenylalkyl mit 8-10 Kohlenstoffatomen oder im Phenylrest durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen disubstituiertes Phenylalkyl mit 8-10 Kohlenstoffatomen, wobei in den Phenylalkylresten der Phe-nylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R gebunden ist, getrennt ist, bedeutet,
    Ri für Wasserstoff oder einen in 2-, 3-, 6- oder 7-Stellung ständigen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für in 2-, 3-oder 7-Stellung ständiges Chlor oder Brom, einen in 2- (oder 3)-Stellung oder in 7-Stellung ständigen NO2- oder NHA-Rest, worin A Formyl oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für eine in 2- oder 3-Stel-lung ständige Gruppe der Reihe Fluor, Cyano oder COOB, worin B Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht, R2 für Wasserstoff oder einen in 2-, 3-, 6- oder 7-Stellung ständigen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für einen in 2-, 3- oder 7-Stellung ständigen Rest der Reihe Chlor oder Brom oder für ein in 2- oder 3-Stellung ständiges Fluoratom steht, und
    R3 Alkyl mit 1-17 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Nitro monosubstituiertes Phenyl, durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder disubstituiertes Phenyl, durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder eine Gruppe D-COOH, worin D Äthylen oder Trimethy-len bedeutet, bedeutet und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
    OH
    OCH„CHCH,NH-R
    »
    II
    worin R, Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, entsprechend verestert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzform gewinnt.
CH153076A 1976-02-09 1976-02-09 Process for the preparation of novel thieno[3,2-c]pyridine derivatives CH619956A5 (en)

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