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Pyridin-Derivate, ihre Herstellung
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und Verwendung
Die Erfindung betrifft -- -Verbindungen
der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -in 2-,
3- oder 7-Stellung ständiges Chlor oder Brom oder - in 2- oder 3-Stellung ständiges
Fluor, Cyano oder COOB, worin B Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht,
R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
in 2-, 3- oder
7-Stellung ständiges Chlor oder Brom oder - in 2- oder 3-Stellung ständiges Fluor
steht, R3 Wasserstoff oder eine Gruppe - COR4 bedeutet, worin R4 Alkyl mit 1-17
Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Nitro monosubstituiertcs Phenyl, durch Alkyl mit
1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder
disubstituiertes Phenyl, durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder
trisubstituiertes Phenyl oder eine Gruppe D-COOH, worin D Aethylen oder Trimethylen
bedeutet, bedeutet, und R Phenylalkyl mit 8-10 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest
durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen
mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 monosubstituiertes Phenylalkyl mit 8-10 Kohlenstoffatomen
oder im Phenylrest durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen disubstituiertes Phenylalkyl
mit 8-10 Kohlenstoffatomen, wobei in den Phenylalkylresten der Phenylring durch
mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R gebunden ist, getrennt
ist, bedeutet, wobei, falls R3 eine Gruppe - COR4 bedeutet, R auch Alkyl mit 3-7
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl
mit 3-7 Kohlenstoffatomen, durch
Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen,
a-Dialkylpropinyl mit 5-9 Kohlenstoffatomen, a-Dialkylallyl mit 5-9 Kohlenstoffatomen,
oder Phenoxyalkyl mit 8-11 Kohlenstoffatomen, dessen Sauerstoffatom durch mindestens
2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R gebunden ist, getrennt ist, bedeutet,
mit der allgemeinen Massgabe, dass1 falls R1 Cyano oder C00B bedeutet ,R2 nicht
für in 2- oder 3-Stellung ständiges Chlor, Brom oder Fluor steht.
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R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl, Chlor, Brom oder Cyano,
R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder Alkyl, R3 vorzugsweise für eine Gruppe-COR4,
R4 vorzugsweise für Alkyl, Phenyl, durch Halogen oder Alkoxy substituiertes Phenyl,
oder eine Gruppe D-COOH, R vorzugsweise für Alkyl, Alkylcycloalkyl, Phenylalkyl
oder durch Alkoxy substituiertes Phenylalkyl, vorzugsweise für Alkyl.
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Alkoxy enthält vorzugsweise 1-2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Stehen
R1 und/oder R2 für Alkyl bzw.
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bedeutet R4 durch Alkyl substituiertes Phenyl bzw.
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bedeutet R im Phenylrest durch Alkyl substituiertes Phenylalkyl oder
durch Alkyl substituiertes Cycloalkyl bzw. bedeutet B Alkyl, so enthalten diese
Alkylgruppen vorzugsweise 1-2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom.
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Stehen R1 und/oder R für Fluor, Chlor oder Brom, so bedeuten diese
Substit nuten vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere E .m. Steht R für Alkyl,
so ist dieser Rest vorzugswesse verzweigt, insbesondere in a-Stellung zum Stickstoffatom,
an das er gebunden ist.
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Bevorzugte Alkylreste R sind Isopropyl, tert.-Butyl,
3-Pentyl
und tert.-Pentyl, insbesondere tert.-Butyl.
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Steht R4 für Alkyl, so enthält dieser Rest vorzugsweise 1-10, insbesondere
4-9 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkylreste R4 sind tert.-Butyl, 3-Pentyl, tert.-Pentyl
und n-Octyl, insbesondere tert.-Butyl und n-Octyl. Halogen mit einer Ordnungszahl
von 9 bis 35 bedeutet vorzugsweise Fluor oder Chlor. Gegebenenfalls substituiertes
Phenylalkyl bedeutet vorzugsweise Phenäthyl oder substituiertes Phenäthyl. Cycloalkyl
enthält vorzugsweise 3,5 oder 6, insbesondere 3 Kohlenstoffatome. In durch Alkyl
substituiertem Cycloalkyl ist die Alkylgruppe vorzugsweise in l-Stellung an den
Cycloalkylrest gebunden. Im a-Dialkylpropinyl und a-Dialkylallyl sind die Alkylgruppen
vorzugsweise identisch und enthalten vorzugsweise je 1-2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom.
Phenoxyalkyl bedeutet insbesondere Phenoxyäthyl, D vorzugsweise Aethylen.
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R1 und/oder R2 stehen vorzugsweise in 2- und/oder 3-Stellung. Stehen
R für monosubstituiertes Phenylalkyl bzw. R4 für monosubstituiertes Phenyl, so ist
der Phenylring vorzugsweise in 4-Stellung substituiert. Stehen R für mehrfach substituiertes
Phenylalkyl bzw. R4 für mehrfach substituiertes Phenyl, so besitzen die Substituenten
des Phenylringes voneinander unabhängige Bedeutungen, sind jedoch vorzugsweise identisch,
und bedeuten vorzugsweise Alkoxygruppen, vorzugsweise in 3,4-oder 3,4,5-Stellung.
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Erfindungsgemäss gelangt man zu den . Verbindungen der Formel I,
indem man a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, worin R, R1, R2 und
R4 obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel Ib, worin R, R1 und R2 obige
Bedeutung besitzen verestert oder
b) zur Herstellung der Verbindungen
der Formel Ib, in eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung
besitzen und X für eine Abgangsgruppe steht, eine Gruppe der Formel III, worin R
obige Bedeutung besitzt, einführt.
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Das erfindungsgemässe Verfahren a) kann analog zu für die Acylierung
von sekundären Alkoholen bekannten Methoden erfolgen.
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Beispielsweise versetzt man die Verbindungen der Formel Ib mit dem
der Säure der Formel R4COOH entsprechenden Anhydrid und einer Säure. Die zugefügte
Säure kann dem Anhydrid entsprechen, aber Säure und Anhydrid können zweckmässig
verschiedenartig sein. Man kann zwischen etwa 0° und 1000 C arbeiten, vorzugsweise
zwischen etwa Raumtemperatur und 400 C. Gegebenenfalls wird in Gegenwart von inerten
organischen Lösungsmitteln gearbeitet.
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Das Reaktionsgemisch kann in bekannter Weise aufgearbeitet werden,
selbstverständlich schonend, da sonst die Estergruppe wieder gespalten würde.
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Das erfindungsgemässe Verfahren b) stellt eine Substitutionsreaktion
an einem aromatischen, stickstoffenthaltenden
Hnterocyclus dar,
das an einem dem Stickstoff benachbarten Nohlenstoffatom eine Abgangsgruppe trägt.
Es kann analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden. X bedeutet vorzugsweise
eine anionische Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom oder Methylthio; X bedeutet
insbesondere Chlor. Die Substitution erfolgt z.B. durch Stehenlassen einer Lösung
einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel n-R , worin R x die
Gruppe der Formel III bedeutet. Sie kann in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol wie tert.-Butanol
durchgeführt werden.t4an arbeitet mit Vorteil in Gegenwart einer Base, beispielsweise
eines Alkalimetallalkoholats wie Kalium-tert-butylat. Die Reaktionstemperatur kann
zwischen etwa 0° and ungefähr 80"C variieren, man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur.
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In den Verbindungen der Formel I ist das Kohlenstoffatom der Seitenkette,
das die Gruppe -OR3 trägt, asymmetrisch; sie können daher in Form der entsprechenden
Enantiomeren auftreten.
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Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel I können auf an sich
bekannte Weise erhalten werden, z.B. durch Ausführung der erfindungsgemässen Verfahren
unter Ver-Wendung der entsprechenden Enantiomeren der Ausgangsverbindungen, die
in bekannter Weise ausgehend von (R)-bzw.
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.(S)- Glycerinaldehyd erhalten werden können.
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Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Salzform
vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter
Weise Salze gewinnen und umgekehrt. So bilden die Verbindungen der Formel I Salze
mit Säuren, wie z.B. Maleinsäure.
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Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben ist,
sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den
hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer pharmakologisch
verträglichen Salze zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch interessante
Effekte aus. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
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Sie besitzen . eine Blockerwirkung auf die adrenergischen n-Rezeptoren
und können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere
zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden.
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Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung
von Herzrhythmusstörungen geeignet.
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Sie zeigen zudem interessante Stoffwechselwirkungen, indem sie die
durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut
hemmen.
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Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können sie bei Zuständen, die
zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Mobilisation von Fettsäure
führen, eingesetzt werden.
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Besonders interessant ist die Wirkung auf die adrenergischen (3-Rezeptoren.
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Die (S)-Enantiomeren der Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze
---------------------- sind pharmakologisch aktiver als die entsprechenden (R)-Enantiomeren.
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Bevorzugt unter den Verbindungen der Formel Ia sind die Verbindungen
der Formel Iaa, worin R1 Wasserstoff oder in 2- oder 3-Stellung ständiges Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Brom oder Cyano bedeu-tet,
R4 Alkyl
mit 4-9 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis
35 monosubstituiertes Phenyl, durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono-, di-
oder trisubstituiertes Phenyl, oder eine Gruppe DI-COOH, worin DI Aethylen bedeutet,
bedeutet und RI Alkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder durch Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen
monosubstituiertes Cycloalkyl mit 3,5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbesondere
diejenigen Verbindungen der Formel Iaa, die in 2- oder 3-Stellung durch Cyano substituiert
sind, diejenigen, die am Stickstoffatom der Seitenkette eine tert.-Butylgruppe tragen
und diejenigen, die als Gruppe R4 eine Alkylgruppe mit 4-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
tert.-Butyl oder n-O cyl, eine Phenylgruppe oder eine durch Fluor, vorzugsweise
in 4-Stellung monosubstituierte Phenylgruppe besitzen, insbesondere das 4-(3-tert-Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)thieno
13,2-c]pyridin-2-carbonitril, das 4- (3-tert-Butylamino-2-nonanoyloxypropoxy)thieno[3,2-c]pyridin-3-carbonitril,
dasEl-tert-Butylamino-3-(3-cyan-thieno[3,2-c]pyridin-4-yloxy)-2-propy tydrogensuccinat
und das 4-(3-tert-Butylamino-2-(p-fluorbenzoyloxy)propoxythieno[3,2-c] pyridin-3-carbonitril.
-Bevorzugt unter den Verbindungen der Formel Ib sind die Verbindungen der Formel
Ibb, worin
RI obige Bedeutung besitzt, und RII Alkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen,
durch Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Cycloalkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen,
Phenylalkyl mit 8-10 Kohlenstoffatomen oder im Phenylrest durch Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen
mono- oder disubstituiertes Phenylalkyl mit 8-10 Kohlenstoffatomen, insbesondere
diejenigen Verbindungen der Formel Ibb, die in 2- oder 3-Stellung durch Cyano substituiert
sind, diejenigen, die am Stickstoffatom der Seitenkette eine im Phenylrest durch
Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen disubstituierte, insbesondere in 3,4-Stellung disubstituierte
Phenylalkylgruppe mit 8-10 Kohlenstoffatomen tragen, insbesondere das 4-[3-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy)
thieno[3t2-c]pyridin-2-carbonitril.
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Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel
I in freie Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze -------------
enthalten. Diese Heilmittel, beispielsgleise eine Lösung oder eine Tablette, können
nach bekannten Methoden unter Verwendung der üblichen Hilfs-oder Trägerstoffe hergestellt
werden.
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Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre pharmakologisch
verträglichen Salze ----------------- allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht
werden.
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In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern,
erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1: 4-(3-tert-Butylamino-2-nonanoyloxypropoxy) thieno[3,2-c]pyridin-3-carbonitril
(Verfahren a) 2,7 g Pelargonsäure und 1,3 g 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)thieno[3,2-c]pyridin-3-carbonitril
in 12 ml Chloroform werden bei 0° mit 1,5 g Pelargonsäureanhydrid in 3 ml Chloroform
tropfenweise versetzt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur belassen.
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Nach der Zugabe von 50 ml 2 N Sodalösung wird dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert, über MgS04 getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhält die Titelverbindung
(Smp. des Hydrogenmaleinats: 105-107°- aus Tetrahydrofuran).
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Beispiel 2: (1-tert-Butylamino-3-(3-cyan-thieno(3,2-c) pyridin-4-yloxy)-2-propyl)hydrogensuccinat
(Verfahren a) 1 g 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)thieno[3,2-c] pyridin-3-carbonitril-hydrogenmaleinat
werden in 15 ml Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,48 g Bernsteinsäureanhydrid
versetzt. Nach 15 Stunden wird mit 50 ml Aether versetzt. Man erhält das Hydrogenmaleinat
der Titelverbindung (Smp. 134-137°).
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Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung der entsprechenden
Verbindungen der Formel Ib folgende Verbindunyen der Formel Ia:
| Bsp. R R1 R2 R4 Smp. |
| Nr. |
| 3 tert-Butyl 3-Brom H Phenyl hml 198-201° |
| 4 tert-Butyl 3-Brom H tert-Butyl hml 185-187° |
| 5 tert-Butyl 2-Cyano H tert-Butyl hml 169-172° |
| 6 tert-Butyl 3-Cyano H Phenyl hml 202-204° |
| 7 tert-Butyl 6-Methyl H tert-Butyl hml 188-190° |
| 8 tert-Butyl 3-Brom 2-Me- tert-Butyl hml 160-163° |
| thyl |
| 9 tert-Butyl 3-Brom 2-Me- 3,4,5-Tri- |
| thyl methoxy- |
| phenyl |
| 10 tert-Butyl 3-Cyano H tert-Butyl hml 158-160° |
| 11* tert-Butyl 3-Cyano H 4-Fluor-yl hml 172-174° |
| phenyl |
| 12 tert-Butyl 3-Brom 2-Me- Phenyl hml 197-200° |
| thyl |
| 13 tert-Butyl 3-Cyano H 3,4,5-Tri- hml 207-210° |
| methoxy |
| phenyl |
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* Unter Verwendung von Chloroform/Hexamethylphosphorsäuretriamid 1:1
statt von Chloroform als Lösungsmittel hml = Hydrogenmaleinat
Beispiel
14: 4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenäthylamino)-2-hydroxypropoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-carbonitril
(Verfahren b) Zu 60 ml t-Butanol erden bei Rückfluss 1,0 g Kalium gegeben und nach
Lösung bei 350 eine Lösung von 6,4 g 1,2-Dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)propan
in 50 ml t-Butanol zugegeben und dann 5,0 g 4-Chlorthieno[3,2-c]pyridin-2-carbonitril
addiert. Nach 4 Stunden bei 30° wird das Gemisch in üblicher Weise aufarbeitet.
Man erhält die Titelverbindung (Smp. des Hydrogenmaleinats; 150-153°).