CH619211A5 - Process for the preparation of 11-cis-13-desmethyl vitamin A acid and all-trans-13-desmethyl vitamin A acid and their derivatives - Google Patents

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Walter-Wielant Dr Wiersdorff
Wolfgang Dr Blechschmidt
Rolf Dr Kretzschmar
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Basf Ag
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure und all-trans-13-Des-methyl-vitamin-A-säure, wie in Patentanspruch 1 definiert.
Die so hergestellten Verbindungen lassen sich gemäss den Patentansprüchen 3,4 und 5 in ihre Derivate überführen.
In Tetrahedron 22 (1966) Seite 293 wird die Herstellung von all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säuremethylester aus trans-/?-Ionylidenacetaldehyd und Crotonsäuremethylester-y-diäthylphosphonat als Zwischenprodukt für das biologisch völlig inaktive all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-acetat beschrieben.
Ein 220-MHZ-HNMR-Spektrum der all-trans-13-Des-methyl-vitamin-A-säure ohne nähere Angaben über die Eigenschaften der genannten Substanz ist in O. Isler, Caro-tenoids, Seite 241, Birkhäuser Verlag, Basel, 1974, angegeben. Die ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure ist bisher nicht beschrieben worden.
Die Verbindungen der Formeln I und II werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Als Beispiele für X© in der Ausgangsverbindung der Formel III sind zu nennen: Halogenide, insbesondere das Chlorid und das Bromid, Hydrogensulfat oder Tosylat.
Bedeutet R3 in den Formeln IV, V und VI einen Alkyl-rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so kommen hierfür z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und sec.-Butyl in Betracht. Als Alkalimetallionen kommen insbesondere das Natrium- oder Kaliumion in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind bekannt, und ihre Herstellung kann ohne weiteres der Literatur entnommen werden, z. B. der DE-PS 1 060 386.
Die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen benötigte Fumaraldehydsäure bzw. deren Derivate und Salze können wie in Annalen der Chemie 697 (1966) Seiten 52, 53 und 56 bis 59, beschrieben hergestellt werden. Bevorzugt werden Ausgangsverbindungen der Formel IV, bei denen R3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Natrium, Kalium oder Ammonium bedeutet, verwendet.
Als inerte Lösungsmittel für die Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und IV im angegebenen Temperaturbereich eignen sich z. B. Dialkyläther und gesättigte cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol, Nitrile und Ester niedriger aliphatischer Carbonsäuren, wie Acetonitril und Essigester, Säureamide niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie Dimethylformamid, sowie niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol.
Als Basen können Alkali-, Erdalkalihydroxyde, Alkoho-late, Amine oder Stickstoffbasen, wie Ammoniak oder Na-triummethylat, verwendet werden. Die zweckmässigerweise verwendete Basenmenge errechnet sich aus der Stöchiometrie, um die Verbindung der Formel III in das entsprechende Ylid zu überführen.
Die genannten Reaktionsbedingungen entsprechen denen der bekannten Wittig-Reaktion. Das bei dieser Reaktion anfallende Isomerengemisch kann durch Umkristallisation oder durch chromatographische Trennung an einer Säule getrennt werden. Zum Umkristallisieren kann ein Heptan-Isopropanol-Gemisch oder Methanol verwendet werden. Zur säulenchro-matographischen Trennung eignet sich eine Kieselgelsäule mit dem Laufmittel Petroläther oder Petroläther-Äther.
Es ist auch möglich, die erhaltenen Ester der Formeln V und VI erst zu verseifen und die Trennung des Isomerengemisches auf der Stufe der Carbonsäuren durchzuführen.
Die Ester der Formeln V und VI können wie folgt verseift werden:
Man erhitzt die Ester mit 1 bis 3 Mol einer starken Base, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in einem geeigneten Alkohol, z. B. Äthanol, bis zur quantitativen Verseifung. Die Trennung der Carbonsäuren kann durch Umkristallisieren aus Methanol oder säulenchromatographisch wie bei der Trennung der Säuren erfolgen.
Aus den so erhaltenen Säuren der Formeln I und II erhält man mit Hilfe des in Patentanspruch 3 definierten Verfahrens die entsprechenden Derivate der Formeln I' und II'. Als Beispiele für den Rest R in diesen Formeln sind zu nennen: Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobut-oxy, sec.-Butoxy und tert.-Butoxy, wobei Äthoxy und insbesondere Isopropoxy bevorzugt sind, sowie Phenoxy und 2-Carboxylphenoxy, wobei letzteres besonders bevorzugt ist.
Mit Hilfe des in Patentanspruch 4 definierten Verfahrens gelangt man von den Säuren der Formeln I und II zu den Derivaten der Formeln I" bzw. II".
Als Beispiele für den Rest R1 in diesen Formeln sind zu nennen: Amino, Methylamino, Äthylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, sec.-Butylamino, tert.-Butyl-amino, Isobutylamino, Phenylamino, 2,4-Dimethylamino, 4-Carboxylphenylamino, 4-Carboxymethylphenylamino, 4-Carboxyäthylphenylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-n-butylamino und Diphenylamino, wobei die 3,4-Dimethylaminogruppe und die 4-Carboxyäthyl-phenylaminogruppe besonders bevorzugt sind; ferner der Aziridino-, Piperidino- oder Morpholinorest, von denen die beiden letztgenannten besonders bevorzugt sind; sowie der Hydrazino-, Methylhydrazino- und Phenylhydrazinorest.
Derivate der Formeln I'" und II'" erhält man schliesslich mit Hilfe des in Patentanspruch 5 definierten Verfahrens. Als Beispiele für R2 sind zu nennen: Acetoxy, Propionyloxy
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und Butyryloxy sowie der Rest Ci8H25C0-0— in der Konfiguration der ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure bzw. der all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure.
Die Verbindungen der Formeln I und II werden im Falle ihrer Weiterbehandlung gemäss den Patentansprüchen 3 bis 5 zunächst in ihre Säurechloride übergeführt. Dies kann in üblicher Weise und ohne Schwierigkeiten mit Hilfe anorganischer Säurechloride, wie Thionylchlorid, geschehen. Das Säurechlorid wird zweckmässigerweise in Form einer Lösung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, eingesetzt. Die erhaltenen Säurechloride der Säuren der Formeln I und II werden zweckmässigerweise unmittelbar nach der Herstellung für die weiteren Umsetzungen eingesetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I' bzw. II' werden als den Rest R abgebende Verbindungen Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Phenole, wie Phenol oder Salicylsäure, verwendet.
Für die Herstellung der Verbindungen der Formeln I' und II" kommen als den Rest R1 abgebende Verbindungen z. B. die folgenden Verbindungen in Betracht:
Amine, wie Methylamin, Äthylamin,.Propylamin, Dime-thylamin, Diäthylamin, Piperidin, Morpholin, ferner Natrium-azid, Hydrazin oder Phenylhydrazin, sowie Anilin, 4-Carb-äthoxyanilin und 3,4-DimethylaniIin.
Für die Herstellung der Verbindungen der Formeln I'" und II'" empfehlen sich als den Rest R2 abgebende Verbindungen die entsprechenden Säuren.
Die Umsetzungen werden zweckmässigerweise bei Temperaturen im Bereich von -20 bis +50° C durchgeführt. Dabei ist vorteilhaft, die Reaktion unter Sauerstoffausschluss in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, und unter Vermeidung starker Lichteinwirkung durchzuführen.
Es ist zweckmässig, den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge eines HCI-Akzeptors abzufangen. Dazu können tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder, im Falle der Umsetzung mit den Rest R1 abgebenden Aminen, ein entsprechender Überschuss des verwendeten Amins eingesetzt werden.
Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind, neben den in den Beispielen genannten, besonders zu erwähnen:
ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säuremethylester, 11-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säureäthylester und ll*-cis-13-Des-methyl-vitamin-A-säureisopropylester.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere die all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure sowie deren Methylester, zeigen überraschenderweise Effekte auf die Zellregeneration. Sie aktivieren den Zellstoffwechsel und fördern die Granulation, so dass sie als therapeutische Mittel zur topischen und systemischen Anwendung Verwendung finden können.
Gegenüber der bekannten Vitamin-A-säure hat beispielsweise die ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure eine wesentlich stärkere Wirkung.
Setzt man beispielsweise einer durch Trypsinbehandlung (0,25 %) von Meerschweinchenhaut erhaltenen Kultur von Epidermiszellen in vitro Vitamin-A-säure oder ll-cis-13-Des-methyl-vitamin-A-säure oder deren Derivate, z. B. 11-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säuresalicylsäureester, oder all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure, jeweils gelöst in Di-methylsulfoxyd, zu und inkubiert für die Dauer von 1 Stünde mit 2/i Ci 3H-Thymidinmethyl-3H, so ist der stimulierende Effekt auf das Zellwachstum an der DNS-Synthese, gemessen am Thymidin-Einbau mittels Liquid-Scintillation-counting, deutlich erkennbar [Methodik s. E. Christophers, The Journal of Investigative Dermatology 63 (1974) Nr. 6]. Eine herausragende Wirksamkeit wird bei der ll-cis-13-Desmethyl-vita-min-A-säure gefunden. Im Vergleich zu Vitamin-A-säure ist der stimulierende Effekt bei Zusatz von 10 /tg/ml Zellkultur bei der ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure im Mittel mehr als eineinhalbmal so gross. Bezogen auf das Wachstum von Kontroll-Zellkulturen, steigert Vitamin-A-säure das Wachstum auf etwa das Dreifache, die ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure aber auf etwa das Fünffache. In geringerem Masse sind die all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure und der 11-cis-13-DesmethyI-vitamin-A-säuresalicylsäureester wirksam.
Die folgende Tabelle zeigt den Einfluss von all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure, ll-cis-13-Desmethyl-vita-min-A-säure und ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säuresali-cylsäureester im Vergleich zur Vitamin-A-säure auf die DNS-Synthese in vitro gezüchteter Epidermiszellen.
inkubierte Substanz
Zahl der mittlere
(10 ug/ml)
Versuche1
DNS-Synthese
in Prozent
der Kontrolle2
Kontrolle
3
100
all-trans-13-Desmethyl-
vitamin-A-säure
1
130,2
1 l-cis-13-Desmethyl-
vitamin-A-säure
3
552,3
ll-cis-13-Desmethyl-
vitamin-A-säure-
salicylsäureester 1 169,2
Vitamin-A-säure 3 391,7
1 Jedes Versuchsergebnis ist ein Mittelwert aus 3 Ergebnissen.
2 Gemessen als cpm/Kultur 3H-TdR-Einbau bei 1- bis 2stündiger Inkubation (1 fiCi 3H-T dR).
Auch in vivo kann man die herausragende Wirkung der ll-cis-13-DesmethyI-vitamin-A-säure auf das Wachstum epithelialer Zellen zeigen. Setzt man nach der Methode von Heite [Arzneimittel-Forschung 23 (1973) 1342] an Kaninchenohren beiderseits einen Gewebsdefekt, indem man ein kreisrundes Stück von 6 mm Durchmesser durch alle Gewebs-schichten des Ohres in Narkose herausstanzt und zusätzlich den Defektbezirk mit Röntgenstrahlen (500 R, 55 KV, Tubus 1,5 cm, Hautabstand 10 cm) schädigt, ferner die spontane Wundheilung durch tägliche Applikation von Prednisolon (1 bis 2 mg/kg s.c.) hemmt, so führt die tägliche lokale Behandlung an einer Seite mit einer Gelpräparation, enthaltend 0,05% ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure bzw. all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure bzw. Vitamin-A-säure, im Verlauf von 4 bis 7 Wochen zu einer signifikant rascheren Defektheilung als eine Behandlung mit einem Leergel auf der contralateralen Seite.
Auch hier zeigt die ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure die stärkste wundregenerisierende Wirksamkeit. So verringerte sich der Wunddurchmesser innerhalb von 6 Wochen durch ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure um 54% gegenüber der Defektgrösse bei Versuchsbeginn, durch Vitamin-A-säure um 43% und durch ein Leergel um 17,2 bis 19,9%.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung der Zellregeneration einhergehen, wie beispielsweise Verbrennungen, gestörte Wundheilung, Akne, Verhornungsstörungen, wie Ichthyosis, Psoriasis, Pityriasis, Rosacea oder Kopfschuppen, verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können nach den in der Galenik üblichen Methoden zu den entsprechenden Arzneimittelzubereitungen verarbeitet werden. Die Wahl der Zubereitungsformen sowie der zu verwendenden
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Hilfsstoffe hängt dabei von der vorgesehenen Applikationsart ab. Zubereitungsformen zu äusserlichen Anwendungen an der Haut sind beispielsweise Lösungen, Gelformen, Crèmes, Salben oder Puder; solche zur systemischen Anwendung beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragées oder Lösungen.
Die ganz besonders bevorzugten Zubereitungen für die lokale Anwendung sind Lösungen, Crèmes und Gele, für die systemische Anwendung Tropfen und Kapseln.
Die bevorzugten Zubereitungsformen enthalten die 11-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure oder ihre Derivate. Davon sind die ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure selbst und der 1 l-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säuresalicylsäureester besonders hervorzuheben.
Für die lokale Anwendung kommen Wirkstoffkonzentrationen von 0,01 bis 1,0%, vorzugsweise von 0,05 bis 0,1%, in Betracht. Für die systemische Anwendung wird eine Einzeldosis von 1 bis 5 mg bevorzugt, wobei die Tagesdosis bis 100 mg betragen kann.
Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für die lokale Anwendung Alkohole, wie Isopropanol, oxäthyliertes Ricinusöl oder oxäthyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Gly-cerinmonostearat, Paraffinöl, Polyäthylenglykol 400, Poly-äthylenglykol 400-Stearat sowie äthoxylierte Fettalkohole und für die systemische Anwendung Milchzucker, Propylenglykol und Äthanol verwendet.
Beispiel 1 ,
all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säureäthylester
C00CnHc 2 5
Analyse: C21H30O2 gef.: C 80,2 ber.: C 80,21
UV: /imax = 360 nm Ej1 = 14 100
MG = 314,45 H 9,6 O 9,6 % H 9,62 O 10,18%
in Äthanol
Beispiel 2
all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure
COOK
11,4 g (0,036 Mol) all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säureäthylester werden mit 62 ml (0,062 Mol) i-N-äthanoli-
scher Kalilauge 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 40 ml 20% Schwefelsäure gegossen. Man verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 60 ml Methylenchlorid. Die 5 Methylenchloridphase wird mit 60 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 11,1 g gelbe Kristalle als Rohprodukt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol ist die all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure dünn-schichtchromatographisch sauber.
io Orangegelbe Kristalle Fp.: 130 bis 136° C.
= Analyse: C19H2602 MG = 286,40
gef.: C 79,4 H 9,0 O 1-1,4 %
ber.: C 79,68 H 9,15 O 11,17%
UV in Isopropanol: Ämax = 355 nm 15 0 1 = 1704
Ei
13 C-NMR (CDC13; TMS-Standard)
17 IS
00 H
Die geänderte Bezifferung gemäss obiger Formel wurde nur zum Zwecke der NMR-Zuordnung vorgenommen (vgl. Bezifferung in Isler, Carotenoids, Basel, 1974).
Kohlenstoffatom
Zu 800 ml einer Dimethylformamidlösung, die 0,435 Mol /3-Ionylidenäthyl-triphenylphosphoniumchlorid enthält, gibt man 55,7 g (0,435 Mol) Fumaraldehydsäureäthylester, kühlt auf -20° C und setzt innerhalb von 30 Minuten 1,7 Mol Natriumäthylat zu. Bei Raumtemperatur rührt man noch 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird in überschüssige 20% Schwefelsäure gegossen und fünfmal mit je 250 ml n-Heptan extrahiert. Die Heptanphase wird dreimal mit je 600 ml Methanol : Wasser = 60:40 und anschliessend mit 11 Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 113,9 g Öl = 83% Rohprodukt, das nach dem 220-MHZ-NMR-Spektrum etwa 20% all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säureäthylester und etwa 45% ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säureäthylester enthält. Das Öl kann mit 110 ml n-Heptan und 110 ml Isopropanol zur Kristallisation gebracht werden. Aus Heptan-Isopropanol wird zweimal umkristallisiert: Gelbe Kristalle Fp. 95 bis 98° C.
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Chemische Verschiebung (ppm)
1 34,4
2 39,8
3 19,3
4 33,2-
5 130,5
6 137,8
7 129,9
8 137,1
9 141,6
10 129,2
11 129,9
12 129,1
13 138,4
14 118,9
15 172,5
16 29,0
17 29,0
18 21,7
19 12,9
Beispiel 3 11 -eis-13 -Desmethyl-vitamin-A-säure
COOK
Zu einer Lösung von 1,5 Mol /3-Ionylidenäthyl-triphenyl-phosphoniumchlorid in Dimethylformamid gibt man 192 g (1,5 Mol) Fumaraldehydsäureäthylester, kühlt auf —20° C und setzt 3 Mol Natriumäthylat zu. Nach 3stündigem Rühren
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6
bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in überschüssige 20% Schwefelsäure ein. Man extrahiert fünfmal mit 800 ml n-Heptan und wäscht die gesammelten Heptan-extrakte dreimal mit je 11 60% wässrigem Methanol und einmal mit 2 1 Wasser. Nach dem Trocknen und Einengen erhält man 405 g Rohöl. Das Rohöl wird mit 1,85 1 einer In Lösung von Kaliumhydroxyd in Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man säuert mit 600 ml 20% Schwefelsäure an, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser und engt nach dem Trocknen ein. Man erhält 362 g Rohprodukt, das in 41 warmem Petroläther gelöst wird. Durch Abkühlen auf -20° C lassen sich 154 g eines kristallinen Gemisches isolieren, das nach dem 220-MHZ-NMR-Spektrum aus all-trans-Des-methyl-vitamin-A-säure und ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure besteht.
Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Methanol kann man 50 g reine ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure isolieren.
Gelbe Kristalle Fp.: 151 bis 156° C.
Analyse: Ci9H2602 MG = 286,40
gef.: C 79,5 H 8,8 O 11,2 %
ber.: C 79,68 H 9,15 O 11,17% 220 MHZ-HNMR: ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-saure
UV: E7=Ï2004nm
13 C-NMR (CDC13; TMS-Standard)
19
11
12
10
13
18
15
COOH
Die geänderte Bezifferung gemäss obiger Formel wurde nur zum Zwecke der NMR-Zuordnung vorgenommen in Übereinstimmung mit O. Isler, Carotenoids, Basel, 1974.
Kohlenstoffatom Chemische Verschiebung (ppm)
1
34,3
2
39,7
3
19,3
4
33,2
5
130,4
6
137,5
7
129,8
8
137,2
9
141,4
10
124,1
11
134,1
12
125,1
13
141,0
14
120,0
15
172,8
16
29,0
17
29,0
18
21,7
19
12,5
Beispiel 4 11-cis-l 3-Desmethyl-vitamin-A-säure
COOH
In eine Lösung von 0,652 g Mol ß-Ionylidenäthyl-triphe-nylphosphoniumchlorid und 66 g (0,66 Mol) Fumaraldehyd-säure in 1600 ml Methanol leitet man bei —20 bis —25° C 68 g (3,78 Mol) Ammoniak ein. Dazu gibt man 100 ml einer 30% NatriummethylatlÖsung in Methanol. Bei Raumtemperatur wird 1V2 Stunden und anschliessend V2 Stunde bei 40° C gerührt. Man engt am Rotationsverdampfer ein, säuert mit 10% Schwefelsäure an und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Petroläther, Petroläther : Äther =10:1) und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 30,3%.
Analyse: Ci9H2602 MG = 286,40
gef.: C 79,5 H 9,0 O 11,6 %
ber.: C 79,68 H 9,15 O 11,17%
UV: Amax = 355nm . ,
Ei1 = 1180 m Äthanol
Beispiel 5
ll-cis-13 -Desmethyl-vitamin-A-säurechlorid
C-Cl
Ii
0
20 g (0,07 Mol) 11 -eis-13 -Desmethyl-vitamin-A-säure werden in 300 ml trockenem Äther und 5,7 ml trockenem Pyridin gelöst. Unter Stickstoffschutz und Feuchtigkeitsaus-schluss tropft man bei -10° C innerhalb von 45 Minuten 5,5 ml destilliertes Thionylchlorid in 20 ml trockenem Äther zu. Man rührt noch V2 Stunde bei —10° C und 2 Stunden bei Raumtemperatur und saugt das ausgefallene Pyridinhydrochlorid ab. Die Lösung des ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure-chlorids wird sofort weiter umgesetzt.
In gleicher Weise wird das all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säurechlorid hergestellt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
7
619 211
Beispiel 6
ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säureaniIid-4'-carbon-säureäthylester
Zu einer Suspension von 11,6 g (0,07 Mol) p-Aminoben-zoesäureäthylester in 50 ml trockenem Äther gibt man eine frisch hergestellte Lösung von 0,035 Mol ll-cis-13-Desme-thyl-vitamin-A-säurechlorid in 150 ml trockenem Äther und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Absaugen wird das ätherische Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit Methanol verrührt und mehrmals aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 39%
Gelbe Kristalle Fp.: 107 bis 112; dünnschichtchromato-graphisch einheitlich.
Analyse: MG = 433,57
gef.: C 77,0 H 7,8 N 3,7 O 11,2 % ber.: C 77,56 H 8,14 N 3,23 O 11,07% Das 220-MHZ-HNMR-Spektrum beweist die Struktur des ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säureanilid-4'-carbonsäure-äthylesters.
Beispiel 7
ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säuresalicylsäureester
Zu einer frisch hergestellten Lösung von 10 g (0,035 Mol) ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säurechlorid in 150 ml trok-kenem Äther gibt man 0,035 Mol Pyridin und tropft eine Lösung von 4,84 g (0,035 Mol) Salicylsäure in 20 ml trockenem Äther zu. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird abgesaugt; das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel, Petroläther + Äther). Man kristallisiert aus Petroläther: Äther = 10:1 bei -30° C um.
Gelbe Kristalle Fp.: 130 bis 138° C.
Analyse:
gef.: C 76,3 H 7,6 O 15,8 %
ber.: C 76,82 H 7,44 O 15,74%
UV: Amax = 368 nm En1 = 836
HNMR- und IR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.
in Äthanol
35
40
45
Beispiel 8
ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure-3',4'-dimethylanilid
0 N-
30
Zu einer Lösung von 24,2 g (0,2 Mol) 3,4-Dimethylanilin in 100 ml trockenem Äther gibt man eine frisch hergestellte Lösung von 0,1 Mol ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure-chlorid und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluss. Es wird abgesaugt, das ätherische Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das ölige Rohprodukt wird aus Petroläther in der Kälte umkristallisiert und durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol weiter gereinigt.
Gelbe Kristalle Fp.: 156 bis 161° C.
Analyse: C27H3sNO MG = 389,56 gef.: C 83,2 H 8,4 N 4,0 ber.: C 83,24 H 9,06 N 3,60 UV in Äthanol: A max = 367 nm Et1 = 1236
O O
4,4 % 4,11%
50
HNMR-Spektrum und IR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.
Beispiel 9
ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säurepiperidid
55
60
65 Zu einer Lösung von 6,93 ml (0,07 Mol) Piperidin in 100 ml trockenem Äther lässt man bei Raumtemperatur eine frisch hergestellte Lösung von 0,035 Mol ll-cis-13-Desme-thyl-vitamin-A-säurechlorid in trockenem Äther zutropfen.
619 211
Nach 4 Stunden Rühren wird abgesaugt. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird einmal aus Petroläther und zweimal aus wässrigem Äthanol umkristallisiert.
Gelbe Kristalle Fp.: 114 bis 116° C.
Analyse: C24H3SNO MG =1258
gef.: C 81,8 H 9,8 O 4;7 N 4,3 % ber.: C 81,53 H 9,98 O 4,52 N 3,96% UV (Äthanol)
/max = 356 nm Ej1 = 1258
HNMR-Spektrum und IR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.
Beispiel 10
ll-cis-13-DesmethyI-vitamin-A-säuremorpholid
Herstellung analog Beispiel 6. Nach säulenchromatogra-phischer Reinigung an neutralem Aluminiumoxyd (Laufmittel Hexan : Äther : Methanol = 50:10:2) wird aus Petroläther umkristallisiert.
5 Gelbe Kristalle Fp.: 90 bis 93,5° C.
Analyse:
gef.: C 76,90 H 9,5 O 9,5 N 3,6 % ber.: C 77,70 H 9,35 O 9,0 N 3,94% UV (Äthanol)
io max = 358 nm Ex1 = 1132
IR- und HNMR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.

Claims (5)

  1. 619 211
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure der Formel I herstellt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure der Formel I
    und all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure der Formel II
    0
    •P(CgH5)3X0 (III),
    worin X® einen organischen oder anorganischen Säurerest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV
    0.
    /c
    H
    ,0
    (IV),
    (V)
    (VI)
    auftrennt und die erhaltenen Ester vor oder nach der Auftrennung verseift.
  3. 3
    619 211
    Säurechlorid überführt und letzteres mit einer den Rest R1 abgebenden Verbindung umsetzt.
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I' oder II'
    io
    15
    oder
    20
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For- 25 mei III
    30
    35
    /
    '\r3
    worin R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ammonium oder ein Alkalimetallion bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von —20 bis +30° C in Gegenwart einer Base umsetzt, das erhaltene Isomerengemisch aus Verbindungen der Formeln V und VI
    60
    65
    worin R eine Alkoxygruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder durch Hydroxy oder Carb-oxy substituierte Phenoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I bzw. II herstellt, diese in das entsprechende Säurechlorid überführt und letzteres mit einer den Rest R abgebenden Verbindung umsetzt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I" oder II"
    40
    (I")
    oder
    50
    55
    di"),
    worin R1 eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, welches seinerseits durch Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carb-oxymethyl oder Carboxyäthyl substituiert sein kann, mono-oder disubstituierte Aminogruppe, einen über das Stickstoffatom gebundenen 3- bis 6gliedrigen gesättigten stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, die Azidogruppe oder einen un-substituierten oder durch Methyl oder Phenyl substituierten Hydrazinrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I bzw. II herstellt, diese in das entsprechende
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln V" oder II'"
    oder
    0
    worin R2 eine Acyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest C18H2sCO-Ò- mit der Konfiguration der ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure im Falle der Formel I'" und der Konfiguration der all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure im Falle der Formel II'" bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I bzw. II herstellt, diese in das entsprechende Säurechlorid überführt und letzteres mit einer den Rest R2 abgebenden Verbindung umsetzt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2843811A1 (de) * 1978-10-07 1980-04-24 Basf Ag Retinsaeure- und 7,8-dehydro-retinsaeure-n-(carboxy)-phenylamide
EP0071598B1 (de) * 1981-02-17 1990-05-09 BAZZANO, Gail S Die verwendung von retinoiden und ihren derivaten zum erhöhen des wachstumsgrades von menschlichen haaren und zum erhöhen des wachstumsgrades des pelzes bei bestimmten pelztieren
EP0093770B1 (de) * 1981-11-09 1991-06-19 BAZZANO, Gail S Verwendung von retinoiden und minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxid) zur verbesserung des wachstums von menschlichem kopfhaar und zur behandlung bestimmter typen von alopecia
CH651007A5 (de) * 1982-06-24 1985-08-30 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen.
US4539154A (en) * 1983-06-15 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
US4743400A (en) * 1986-09-22 1988-05-10 Mcneilab, Inc. Process for preparing retinoyl chlorides
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
ES2129115T3 (es) * 1993-01-11 1999-06-01 Ligand Pharm Inc Compuestos que tienen actividad selectiva para los receptores de retinoides x, y medios para la modulacion de procesos mediados por receptores de retinoides x.
WO1995016659A1 (en) * 1993-12-15 1995-06-22 Avon Products, Inc. Novel retinoid conjugate compounds and methods for treating skin aging
EP1610772A4 (de) 2003-03-14 2008-06-18 Univ Washington Retinoid-ersatz und opsin-agonisten und anwendungsverfahren dafür
US7566808B2 (en) * 2004-02-17 2009-07-28 President And Fellows Of Harvard College Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration
ES2752924T3 (es) 2004-06-18 2020-04-06 Univ Washington Derivados de retinal y métodos de uso de los mismos para el tratamiento de trastornos visuales
JP6022746B2 (ja) 2008-02-11 2016-11-09 ユニヴァーシティ オブ ワシントン 加齢関連性網膜機能不全の治療及び予防方法
CA2774168C (en) 2009-09-15 2021-02-23 Ronald Erwin Boch Pharmaceutical formulations comprising 9-cis-retinyl esters in a lipid vehicle
MX339834B (es) 2010-04-19 2016-06-14 Quadra Logic Tech Inc Regimen terapeutico y metodos para tratar o mejorar trastornos visuales asociados a deficiencia endogena de retinoide.
WO2013134867A1 (en) 2012-03-01 2013-09-19 Qlt Inc. Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency

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