CH616925A5

CH616925A5 -

Info

Publication number: CH616925A5
Application number: CH336175A
Authority: CH
Inventors: Karl Edward Wiegand
Original assignee: Ethyl Corp
Priority date: 1974-03-18
Filing date: 1975-03-17
Publication date: 1980-04-30
Also published as: FR2264806A1; GB1503222A; FR2264806B1; DE2511256C3; JPS5250790B2; DE2511256A1; GB1503221A; US3935216A; CA1048056A; CA1040207A; JPS50126660A; DE2511256B2

Description

Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Benzoyl- bzw. 5-Thenoyl-N-methylpyrrol--2-essigsäurenitrilen.

Es wurden bisher zahlreiche Derivate von aroyl-substi-tuierten Pyrrolen mittels der Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt, wozu man ein geeignetes Aroylhalogenid und ein Pyrrol-2-essigsäurederivat in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise unter Verwendung eines Metallhalogenidkata-Iysators, wie Aluminiumchlorid, umsetzt (siehe US-Patent-schrift 3 752 826). Diese Verbindungen oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind als entzündungshemmende Mittel und als synthetische Zwischenprodukte geeignet. Die Verwendung eines Metallhalogenidkatalysators bedingt jedoch beträchtliche Anstrengungen zur Reinigung des Produkts und zur Entfernung des Metallbestandteils von dem Reaktionsprodukt, besonders wenn das Produkt als entzündungshemmendes Mittel für therapeutische Zwecke verwendet werden soll.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrol-2-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel

CH -CN

X—C

worin X bedeutet:

Phenyl;

Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Nitro, Amino, Cyano und/oder Methylthio;

Thienyl; oder 5-Methylthienyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-pyrrol-2-acetonitril mit einer Verbindung der Formel

O

ii

X—C—O—Y (II)

worin Y bedeutet

S02CH3, SO2C0H4CH3, S02CC13, S02CF3, COCF3 oder COCCIA, umsetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst also die Acy-lierung von l-Methyl-pyrrol-2-acetonitril mit dem gemischten Anhydrid der Formel II. Bisher wurden solche Säureanhydride dadurch hergestellt, dass man ein Säurehalogenid und ein Salz miteinander umsetzt, oder dass man das zwischen einer Carbonsäure und einem Säureanhydrid bestehende Gleichgewicht in Richtung der Bildung des gewünschten Säureanhydrids verschiebt. Gemischte Anhydride wurden nach Karger und Mazur, J. Org. Chem., Band 36, Nr. 4,

Seiten 528-540 (1971) hergestellt, worin die Herstellung von gemischten Anhydriden von Sulfonsäuren und Carbonsäuren unter Verwendung von Sulfonsäure und Carbonsäurechlorid oder -anhydrid beschrieben ist.

Nach der Beschreibung von Karger und Mazur, siehe oben, Seite 529, ist es möglich, gemischte Anhydride nach der folgenden Gleichung herzustellen:

(ch3c0)20 + ch3c(ìh4so2oh ^ ch3cooso2c0h4ch3 + ch3cooh,

wozu man einen Überschuss an Carbonsäureanhydrid mit der Sulfonsäure 20 bis 30 Minuten bei 120°C erhitzt und danach unter hohem Vakuum das überschüssige Anhydrid zusammen mit der gebildeten freien Säure entfernt. Es werden dem-gemäss Acetyl-para-toluolsulfonat und Trichloracetyl-para--toluolsulfonat hergestellt. Es ist jedoch die Herstellung von gemischten Anhydriden aus Anhydriden und Säuren mit höherem Molekulargewicht wegen der mangelnden Flüchtigkeit, sowohl des Anhydrids wie der Säure, schwierig. Es sind daher nach den Autoren höhere Temperaturen erforderlich, die zum Abbau des Produkts führen.

Das Ziel der Erfindung ist, die bisher bestehenden Probleme mittels einem Verfahren zu vermeiden, durch das man die gewünschte aroyl-substituierte Pyrrolverbindung ohne einen Metallhalogenidkatalysator, wie er bisher erforderlich war, herstellt. Gewünscht ist weiterhin ein Verfahren zur Bildung einer metallfreien gemischten Anhydridverbindung als Reaktionspartner des Verfahrens.

Es wurde weiter festgestellt, dass der gemischte Anhydrid-Reaktionspartner der Formel

O

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X—C—O—Y

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worin die Reste X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, sich dadurch herstellen lässt, dass man Säuren der Formel Y-OH

worin Y wie oben definiert ist,

mit Verbindungen der Formel

(X—C0)20 worin X wie oben definiert ist,

in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, worin die aromatische Säure X-COOH im wesentlichen unlöslich ist.

In der bevorzugten und beispielhaften Ausführungsform der Erfindung setzt man para-Toluylsäure-methansulfon-säure-anhydrid mit N-Methylpyrrol-2-acetonitril um und erhält schnell und in hoher Ausbeute rohes 5-para-Toluyl-N--methylpyrrol-2-acetonitril. Zur Herstellung des para-Toluyl-säure-methansulfonsäure-anhydrids setzt man gewöhnlich para-Toluylsäureanhydrid und Methansulfonsäure in etwa gleichen molaren Anteilen einem Lösungsmittel, in dem die in der Reaktion freigesetzte para-Toluylsäure im wesentlichen unlöslich ist, leicht um, wobei das bevorzugte Lösungsmittel Nitromethan ist, jedoch andere Lösungsmittel ebenso in hoch wirksamer Weise verwendet werden können.

Die aromatische Säure, die die Gruppe X-CO- liefert, kann eine monosubstituierte Benzoesäure, wie para-Toluyl-säure, Benzoesäure oder eine polysubstituierte Benzoesäure sein, worin die Substituenten Halogenatome, Niedrigalkyl-, Trifluormethyl-, Niedrigalkoxy-, Nitro-, Amino-, Cyano- und Methylthiogruppen sein können. Niedrigalkyl- und Niedrig-alkoxygruppen bezeichnen hier gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste oder die entsprechenden Alkoxy-gruppen.

Anstelle der zur Herstellung des gemischten Anhydrids verwendeten Methansulfonsäure können auch Toluolsulfon-säure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Trichlormethan-sulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure verwendet werden. Bei der Durchführung des verbesserten Verfahrens zur Herstellung des gemischten Anhydrids der Formel II wird, wie angegeben, ein Lösungsmittel, worin die Säure X-COOH im wesentlichen unlöslich ist, verwendet. Neben dem bevorzugten Lösungsmittel Nitroalkan, wie Nitromethan, können halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Methylchlorid, 1,2-Dichloräthan und Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von para-Toluylsäure-methansulfonsäure-anhydrid

25,4 g (0,1 Mol) para-Toluylsäureanhydrid löst man in 100 ml warmen Nitromethan und gibt dann 9,6 g (0,1 Mol) Methansulfonsäure zu. Man rührt das Gemisch 20 Minuten und erhält dann nach Filtrieren als ausgefälltes Produkt 13,72 g (0,1 Mol) para-Toluylsäure. Die Reaktion verläuft quantitativ, wobei man das para-Toluylsäure-methansulfon-säure-anhydrid gelöst in Nitromethan erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 können ähnliche Ergebnisse erhalten werden, wenn man als Lösungsmittel einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder dergleichen oder ein anderes Nitroalkan, wie Nitroäthan, Nitropropan, Nitro-isopropan, Nitrobutan oder dergleichen verwendet. Weiterhin können ähnliche Ergebnisse erhalten werden, wenn man anstelle der Methansulfonsäure Toluolsulfonsäure verwendet.

Das oben hergestellte gemischte Anhydrid kann zur Herstellung von 5-p-Toluyl-l-methyl-pyrrol-2-acetonitril durch

Umsetzung mit l-Methylpyrrol-2-acetonitril verwendet werden.

Für solche Reaktionen kann das l-Methylpyrrol-2-aceto-nitril nach dem Verfahren von Orth und anderen, US-Patentschrift 3 523 952 oder nach Herz und anderen, Journal of the Am. Chem. Soc., Band 73, Seiten 4921-4923 (1951) oder nach Herz, Journal of the Am. Chem. Soc., Band 75, Seite 483 (1953) hergestellt werden.

Das Lösungsmittel, in dem das gemischte Anhydrid und das Pyrrolderivat umgesetzt werden, kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein Nitroalkan sein, wie oben für die Herstellung des gemischten Anhydrids angegeben. Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion des gemischten Anhydrids und des Pyrrolderivats sind Nitromethan, 1, 2-DichIor-äthan und Methylenchlorid oder deren Gemische. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Nitromethan.

Die Reaktion kann bei Temperaturen durchgeführt werden, die für eine leistungsfähige Reaktionsgeschwindigkeit geeignet und für die Reaktionspartner oder -produkte nicht schädlich sind. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 20-100°C und insbesondere von 60 bis 85°C durchgeführt. Die Reaktionspartner werden im allgemeinen in etwa stöchiometrischen Mengen verwendet, und die Reaktion läuft gewöhnlich in 0,25 bis 3 Stunden und vorzugsweise etwa 2 Stunden ab.

Entsprechend den vorausgehenden Ausführungen dienen die nachfolgenden Beispiele der Erläuterung des allgemeinen Ablaufs der Reaktion.

Beispiel 2

Zu dem rohen Gemisch von Nitromethanlösungsmittel und para-Toluylsäure-methansulfonsäure-anhydrid, hergestellt wie in Beispiel 1, wurden 12,1 g (0,1 Mol) N-Methylpyrrol--2-acetonitril zugemischt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C erhitzt. Der Inhalt des Reaktors wurde dann auf 0°C gekühlt, und es wurden 3,2 g para-Toluylsäure (0,023 Mol) abfiltriert. Die Lösung wurde mitNatriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch man 18,5 g rohes 5-para-Toluol-n-methylpyrrol-2-acetonitril erhielt; Ausbeute an Rohprodukt 77%.

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die ausgefällte para-Toluylsäure jedoch nicht aus der Lösung entfernt wurde. Es wurde dann zu der erhaltenen Auf-schlämmung eine äquimolare Menge N-Methylpyrrol-2-ace-tonitril zugegeben und danach auf 80°C erhitzt. Man folgte der Umwandlung durch Prüfung der Protonen in dem Pyr-rolbereich mittels KMR-Spektroskopie. Die Reaktion scheint nach Y2 Stunde beendet zu sein und das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und sowohl mittels Dampfphasen-Chromatographie, als auch Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie geprüft. Festgestellt wurde eine 41-42% ige Ausbeute an 5-p-Toluyl-N-methyl-pyrrol-2-acetonitril.

Ähnliche Ergebnisse erhält man, wenn man als gemischtes Anhydrid para-Toluylsäure-p-toluoIsuIfonsäure-anhydrid, para-Chlorbenzoesäure-methan-sulfonsäure-anhydrid, meta-Chlorbenzoesäure-methan-sulfonsäure-anhydrid, para-Brom-benzoesäure-methan-sulfonsäure-anhydrid, para-Nitrobenzoe-säure-para-toluolsulfonsäure-anhydrid, Benzoesäure-methan-sulfonsäure-anhydrid, Thiophen-2-carbonsäure-methansul-fonsäure-anhydrid, ortho-Toluylsäure-methansulfonsäure-anhydrid, para-Chlorbenzoesäure-para-toluolsulfonsäure-anhydrid und dergleichen verwendet. Weiterhin erhält man ähnliche Ergebnisse, wenn man in den oben angegebenen

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Reaktionen als Lösungsmittel Methylenchlorid, 1,2-Dichlor-äthan, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche Lösungsmittel einschliesslich Nitrobenzol, Nitrotoluol, Nitroäthan, Nitro-propan und ähnliche nitro-substituierte aromatische und aliphatische Lösungsmittel verwendet.

Die Erfindung beinhaltet demgemäss in einer bevorzugten Ausführungsform eine Acylierung von l-Methylpyrrol-2-

-acetonitril, in welcher man ein gemischtes Anhydrid von para-Toluylsäure-methansulfonsäure-anhydrid in Nitromethan bei einer Temperatur von 60 bis 85°C umsetzt.

Für den Fachmann ist es klar, dass Änderungen der oben 5 angegebenen Verfahren dieser Erfindung vorgenommen werden können, ohne von dem Erfindungsgedanken abzuweichen.

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Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für p-Tolyl steht.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyrrol-2-essigsäurede-rivaten der allgemeinen Formel

X—C

worin X bedeutet:

Phenyl;

Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Nitro, Amino, Cyano und/oder Methylthio;

Thienyl; oder 5-Methylthienyl,

dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-pyrrol-2-aceto-nitril mit einer Verbindung der Formel

O

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X—C—O—Y (II)

worin Y bedeutet

S02CH3, SO2C0H4CH3, SOXCI3, S02CF3, COCFa oder COCCI3, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für p-Tolyl und Y für den Rest S02CH3 steht.
4. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf Ausgangsstoffe der Formel II, die dadurch erhalten werden, dass man Säuren der Formel Y-OH, worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel (X-C0)20, worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, worin die entsprechende Säure X-COOH im wesentlichen unlöslich ist.
5. Anwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man p-ToIuylsäure-anhydrid und Methansulfon-säure umsetzt.