CH615918A5 - Process for the preparation of novel acid amides - Google Patents

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CH615918A5
CH615918A5 CH1106573A CH1106573A CH615918A5 CH 615918 A5 CH615918 A5 CH 615918A5 CH 1106573 A CH1106573 A CH 1106573A CH 1106573 A CH1106573 A CH 1106573A CH 615918 A5 CH615918 A5 CH 615918A5
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dimethyl
dioxo
tetrahydro
isoquinolyl
acetic acid
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Eberhard Dr Kutter
Volkhard Dr Austel
Joachim Dr Kaehling
Harald Dr Ziegler
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Thomae Gmbh Dr K
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Description

615918
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Säureamide der Formel I
CH - CO
N,
/ \
K,
R.
10
Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Acyloxy- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, ausgeht.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, Thionylchlorid oder Phosphoroxyehlorid, durchführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von —50 bis + 250°C durchführt.
(I), 15 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Säureamide der Formel I
worin
Ri bis R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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CO - N.
/R2
\
R.
(I),
CH - COA
ai),
worin A einen reaktionsfähigen Rest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
H-N
'R,
(III)
30 worin
Rt bis R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die ähnlichste vorbekannte Verbindung, nämlich a-35 Homophthalimidopropionamid, wird in CA. 64 (1966) 19480 g beschrieben. Diese Verbindung weist eine antidepressive Wirkung auf. Demgegenüber zeichnen sich die erfin-dungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen, die sich von der in der obengenannten Literaturstelle beschriebenen Ver-40 bindung durch die beiden Methylgruppen in 4-Stellung unterscheiden, durch muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkung aus.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
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oder, falls A eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
H-N
/R2
(III)
R.
oder mit einem Harnstoff der Formel IV
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- COA
(II),
p pj worin A einen, gegebenenfalls in situ gebildeten, reaktions-
2 fähigen Rest, beispielsweise ein Halogenatom, einen 1-Imid-
l\f —H —J\[ /jy) 60 azolrest oder eine Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-,
II Acyloxy- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe,
R 7 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
-R.
3 0 3
umsetzt. 65 H-tf
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn- ^ '
zeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, R ~r worin A ein Halogenatom, einen 1-Imidazolrest oder eine
3
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umsetzt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethyl-formamid oder Benzol, und zweckmässigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes A bei Temperaturen zwischen —50 und +250°C durchgeführt. Bedeutet beispielsweise A die Hydroxylgruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 200 und 250°C oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Cyclohexylcarbodiimid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, und in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —50 und + 100°C durchgeführt.
Bedeutet A in der Verbindung der Formel II eine Hy-droxygruppe, so kann die Verbindung der Formel II ausser mit einer Verbindung der Formel III auch mit einem Harnstoff der Formel IV
umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, z.B. in der Schmelze.
Die als Ausgangsmaterialien dienenden Verbindungen der Formeln II, III und IV sind grösstenteils Iiteraturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele) herstellen.
Wie bereits erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei langanhaltender Wirksamkeit auf. Sie zeichnen sich insbesondere durch muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkungen aus.
Auf ihre biologische Wirkung wurden folgende Verbindungen untersucht:
A = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyI-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)] -acetamid,
B = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure-methylamid,
C = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2) ] -propionamid,
D = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure-äthylamid,
E = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2) ] -essigsäure-propylamid,
F = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure-isopropyIamid, und
G = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure-dimethylamid.
1. Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung bei Mäusen:
Diese wurde nach der Methode von Young and Lewis [Science 105, (1947) 368] an weiblichen NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g mittels sich langsam drehender um 30° gegen die Vertikale geneigter Drahtzylinder (Länge: 43 cm; Durchmesser: 22 cm; Maschenweite des Drahtgeflechtes: 0,6 cm) untersucht. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanz in l%iger Tylosesuspension an Gruppen von 10 Mäusen/ Dosis wurde deren Haltefähigkeit in den langsam rotierenden Zylindern (2 Drehungen/Minute) gegenüber einer Kon-trollgruppe geprüft. Es wurde die Dosis (ED50) graphisch ermittelt, bei welcher nach den verschiedenen Zeiten 50% der Tiere herausgefallen waren:
Substanz
30-60
EDso mg/kg p.o. 120-150 210-240
270-300 Minuten
A
40
34
52
32
B
48
71
100
—
D
70
110
—
—
E
95
140
—
—
F
75
110
—
—
G
34
67
71
© o
2. Antikonvulsive Wirkung bei Mäusen:
Die antikonvulsive Wirkung wurde als Schutzwirkung gegen den maximalen Elektroschock-Krampf bei männlichen NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g in Anlehnung an die Methode von Swinyard, Brown and Goodman [J. Pharmacol. exp. Therap. 106 (1952) 319] untersucht. Hierbei wurden die Tiere einem Wechselstrom von 50 Hz und 50 mA bei einer Reizdauer von 0,2 Sekunden ausgesetzt, wobei das Auftreten des tonischen Streckkrampfes als positiv gewertet wurde. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanzen in 1 %iger Tylosesuspension wurde die Dosis (ED50) graphisch ermittelt, bei welcher nach verschiedenen Zeiten 50% der Tiere gegen die tonische Extensorkomponente der Hinterextremitäten beim Krampf geschützt waren:
Substanz
30
ED5o mg/kg p.o. 150
300 Minuten
A
21
21
23
B
22
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28
C
36
32
39
D
31
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—
F
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—
G
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—
3. Antiarrthythmische Wirkung an Meerschweinchen:
Die antiarrhythmische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber digitalisbedingten Arrhythmien bestimmt:
In die obere Hohlvene von 11 narkotisierten Meerschweinchen (1,5 g/kg i.p. Urethan) mit einem Gewicht von 335 bis 385 g wurde ein Katheter zur Infusion von Digoxin und Injektion der Substanz A eingebunden. Digoxin wurde mit 20 y/Min. solange intravenös infundiert, bis ventrikuläre Arrhythmien auftraten. Nach Beendigung der Infusion wurde bei 5 Tieren 40 mg/kg Substanz A (2% ig in 40% Polydiol) innerhalb 1 bis 2 Minuten intravenös gegeben.
Ergebnis:
Die glykosidbedingten Arrthythmien dauerten bei der Kontrollgruppe (6 Tiere) nach Beendigung der Digoxin-In-fusion noch weitere 13 bis 20 Minuten, während bei der Substanzgruppe (5 Tiere) diese sofort nach Injektion der Substanz A beseitigt waren.
Die Verbindungen der Formel I weisen überdies eine geringe akute Toxizität auf, so beträgt beispielsweise die LD50 für die Verbindung A an der Maus 1136 mg/kg p.o. (Beobachtungszeit: 14 Tage).
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Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der Formel I in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 50 bis 300 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
2-[l ,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-isochinolyl-(2)J--acetamid a) 95 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-lH-isochroman-dion--(1,3) und 37,5 g Glycin werden unter Rühren zusammengeschmolzen, wobei die Badtemperatur langsam auf 180°C gesteigert wird. Das entstehende Reaktionswasser wird dabei abdestilliert. Nach 7 Stunden Reaktionszeit wird abgekühlt, noch warm mit Eisessig aufgenommen und nach Abkühlen die ausgefallenen 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-di-oxo-isochinolyl-(2)] -essigsäure abgesaugt.
Schmelzpunkt: 152-154°C, Ausbeute: 92,7 g (75% der Theorie).
b) 5 g der vorstehend beschriebenen 2-[l,2,3,4-Tetrahy-dro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)] -essigsäure werden eine Stunde lang mit 50 ml destilliertem Thionylchlorid unter Rückfluss erhitzt, das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt, der verbleibende Rückstand in 100 ml Äther gelöst und diese Lösung unter Rühren und Kühlen mit Ammoniak gesättigt. Nach Stehen über Nacht wird mit Wasser versetzt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet, und nach Entfernen des Lösungsmittels der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182-184°C, Ausbeute: 3,8 g (77% der Theorie).
Beispiel 2
2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)J--acetamid
3,4 g l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-isochinolin-dion--(1,3) werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, portionsweise mit 1,0 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) versetzt und noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft 5,3 g Bromessigester zu und rührt weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen, angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei der rohe 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl--l,3-isochinolyl-(2)]-essigsäure-äthylester als Öl zurückbleibt. 1,4 g dieses Esters werden in 15 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak gelöst und 2 Stunden im Autoklaven auf 150°C erhitzt. Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182-184°C.
Beispiel 3
2-[ 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-isochinolyl-(2)]~ -acetamid
1,25 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure werden mit einem Gemisch aus 10 ml Chloroform und 5 ml Thionylchlorid 2x/% Stunden am Rückfluss erhitzt. Das nach dem Eindampfen zurückbleibende Chlorid der obigen Säure wird in 10 ml Benzol aufgenommen. 5 ml dieser Lösung tropft man zu einer Suspension von 0,33 g Kaliumphenolat in 15 ml Tetrahydrofuran und lässt dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nun wird mit 20 ml Essigester versetzt und mit Sodalösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei der rohe 2-[ 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-di-methyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)] -essigsäurephenylester als Öl zurückbleibt. Der Ester wird in 100 ml Benzol aufgenommen, mit 25 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Lösung eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182-184°C.
Beispiel 4
2-[ 1,2,3,4-T etrahydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-isochinolyl-(2) ]--acetamid
5 ml einer benzolischen Lösung von 2-[l,2,3,4-Tetrahy-dro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-essigsäurechlorid werden zu einer Lösung von 0,27 g Thiophenol und 0,3 g Triäthylamin in 10 ml Benzol getropft. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur werden weitere 10 ml Benzol zugefügt und die Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen und getrocknet.
Diese benzolische Lösung des 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4--dimethyl- l,3-dioxo-isochinolyl-(2)] -essigsäure-thiophenyl-esters wird gleich weiterverarbeitet, indem man sie mit 40 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt. Danach wird die Lösung eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182-184°C.
Beispiel 5
2-[ 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)]--acetamid
0,31 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure werden durch zweistündiges Rückflusskochen mit 2 ml Thionylchlorid in 6 ml Benzol in das Chlorid überführt. Nach dem Eindampfen wird das zurückbleibende Säurechlorid in 3 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und zu einer Lösung von 0,18 g Imidazol in 5 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 15 Minuten wird vom ausgefallenen Imidazolhydrochlorid abfiltriert. Die so erhaltene Lösung von 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--isochinolyl-(2)]-essigsäureimidazolid wird gleich weiterverarbeitet, indem man sie mit 10 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur stehen lässt. Nach dem Eindampfen wird mit Essigester aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen Die organische Phase wird dann eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182-184°C.
Beispiel 6
2-[ 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-isochinolyl-(2)]--acetamid
0,06 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,04 g Triäthylamin versetzt. Man fügt nun unter Rühren 0,05 g Isovaleriansäurechlorid zu und lässt 5 Minuten stehen. Es wird vom ausgefallenen Triäthylaminhydro-chlorid abfiltriert. Das in die Mutterlauge befindliche gemischte Anhydrid aus 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl--l,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-essigsäure und Isovaleriansäure wird nicht isoliert, sondern die Lösung unter Eiskühlung mit 0,4 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak versetzt. Nach zweistündigem Stehen bei 0°C wird eingedampft, der Rückstand mit Essigester aufgenommen und dieser mit gesättig-
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ter Bicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der Essigesterphase wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182-184°C.
Beispiel 7
2-[ 1,2,3,4-T etrahydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-isochinolyl-(2) ]--acetamid
0,03 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure werden mit 0,2 g Harnstoff gemischt und 2 Minuten auf 220°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert, wobei von in beiden Phasen unlöslichen Niederschlägen abfiltriert wird. Die Essigesterphase wird mit Bicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182 bis 184°C.
Beispiel 8
2-[ 1,2,3,'4-T etrahydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-isochinolyl-(2)]--acetamid
0,31 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure werden in das Chlorid überführt und dieses in 5 ml Benzol aufgenommen. Diese Lösung tropft man zu einer Lösung von 0,08 g Äthylmercaptan und 0,14 g Triäthylamin in 20 ml Benzol. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wäscht dann nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser. Diese benzolische Lösung des 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3--dioxo-isochinolyl-(2)]-essigsäure-thioäthylesters wird nach Trocknung sofort weiter verwendet. Man versetzt sie mit 20 ml gesättigtem methanolischem Ammoniak und erhitzt im Autoklaven 2 Stunden auf 100°C. Es wird eingedampft, mit Essigester aufgenommen und mit Bicarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der Essigesterphase wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182 bis 184°C.
Beispiel 9
2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)]--propionamid
AI,5 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-isochroman-dion-(l,3) und 22,3 g L-Alanin werden unter Rühren zusammengeschmolzen, wobei die Badtemperatur langsam auf 180°C gesteigert und das Reaktionswasser über eine Brücke abdestilliert wird (Reaktionsdauer: 5 Stunden). Nach Abkühlen wird in 100 ml Aceton gelöst, mit 500 ml gesättigter Natriumbi-carbonat-Lösung versetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit 2n-Salzsäure stark sauer gestellt und das ausgefallene schmierige Produkt mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Entfernen des
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Lösungsmittels verbleibt ein Öl, das langsam kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Toluol erhält man 31,4 g (48% der Theorie) 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--isochinolyl-(2)]-propionsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 143-145°C.
Analog Beispiel 1 wird die vorstehend beschriebene 2--[1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)]--propionsäure in das Amid übergeführt.
Schmelzpunkt: 184-186°C.
Beispiel 10
2-[l ,2,3,4-T etrahydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-isochinolyl-(2)]--essigsäure-methylamid
15,5 g des analog Beispiel 1 aus 2-[l,2,3,4-Tetrahydro--4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-essigsäure und Thionylchlorid hergestellten Säurechlorids werden in 400 ml Äther gelöst und bis zur Sättigung Methylamin eingeleitet. Anschliessend wird noch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen.
Schmelzpunkt: 182-184°C (aus Isopropanol).
Beispiel 11
2-[l,2,3,4-T etrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)]--essigsäure-dimethylamid
Hergestellt analog Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von Dimethylamin als Aminkomponente.
Schmelzpunkt: 183-185°C (aus Methanol).
Beispiel 12
2-[l ,2,3,4-T etrahydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-isochinolyl-(2) ]--essigsäure-äthylamid
Hergestellt analog Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von Äthylamin als Aminkomponente.
Schmelzpunkt: 143-145°C (aus Essigester).
Beispiel 13
2-[l,2,3,4-T etrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)]--essigsäure-propylamid
Hergestellt analog Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von n-Propylamin als Aminkomponente.
Schmelzpunkt: 116-118°C (aus Essigester).
Beispiel 14
2-[ 1,2,3,4-T etrahydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-essigsäure-isopropylamid
Hergestellt analog Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von Isopropylamin als Aminkomponente.
Schmelzpunkt: 125-128°C (aus Essigester).
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CH1106573A 1972-08-01 1973-07-30 Process for the preparation of novel acid amides CH615918A5 (en)

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