Cette invention concerne un procédé de synthèse de 1,2benzothiazine-3-carboxamides, et en particulier elle concerne la préparation de N-aryl-2-méthyl-4-hydroxy-2H- 1 ,2-benzo- thiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxydes, catégorie de composés utiles comme agents anti-inflammatoires.
La synthèse des 3,4-dihydro-2-alkyl-4-oxo-2H-1,2-benzo thiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxydes a été précédemment obtenue par amination de l'ester de l'acide 3-carboxylique correspondant, ou par traitement du 3,4-dihydro-2-alkyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde parent par l'isocyanate approprié [Lombardino et al., J. Med. Chem. 14, 1171 (1971) et Zinnes et al., ibid. 16, 43 (1973) et le brevet des E. U. A.
no 3 591 584]. De plus, Zinnes et al., cités ci-dessus, ont décrit la préparation de 3-carboxamides par traitement de la pyrrolidine-énamine du 3 ,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1 ,2benzothiazine-l,l-dioxyde par le phosgène, puis par traitement du chlorure de 3-carbonyle résultant par l'amine appropriée.
Un procédé de synthèse des N-aryl-2-alkyl-4-hydroxy-2H 1 ,2-benzothiazine-3-carboxamide- 1,1 -dioxydes par traitement des N-aryl-N'-alkyl-N'-(2'-alcoxycarbonylbenzènesulfonyl)gly- cine-amides par un hydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température de 50 à 150oC, est revendiqué dans le brevet des
E.U.A.no 3853862.
Le brevet des E. U. A. no 3 714 155 décrit les 4-hydroxy 2-N-diméthyl-2H-1,2-benzothiazime-3-carboxanilide-1,1-di- oxydes en tant qu'agents anti-inflammatoires, synthétisés par méthylation du N-phényl-carboxamide correspondant par le sulfate de diméthyle en présence d'hydrure de sodium.
On a maintenant découvert que l'on effectue la préparation des composés anti-inflammatoires de formule:
EMI1.1
dans laquelle R est un groupement 2-thiazolyle ou 2-pyridyle, en mettant les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalinoterreux d'un composé de formule
EMI1.2
en contact avec un agent de méthylation dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température de 0 à 100oC.
Un mode de réalisation préféré du présent procédé est l'utilisation d'éthanol comme solvant inerte vis-à-vis de la réaction, de sel de sodium comme sel de métal alcalin, d'iodure de méthyle comme agent de méthylation, à une température de réaction d'environ 25oC.
Bien que l'on puisse préparer et ajouter ensuite au solvant inerte vis-à-vis de la réaction le sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux susmentionné du 4-hydroxy-2H-1,2 benzothiazine-3-carboxamide-1, I-dioxyde approprié, on préfère préparer ledit sel in situ dans ledit solvant. Ceci est commodément effectué en traitant une solution du N-aryl-4 hydroxy-2H-l ,2-benzothiazine-3 -carboxamide-l, l-dioxyde requis par une quantité équivalente d'un hydrure, d'un hydroxyde ou d'un alcoolate de métal alcalin ou alcalinoterreux. Tous les hydrures, hydroxydes et alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux peuvent être utilisés pour le présent procédé.
Comme mentionné précédemment, le présent procédé est effectué au mieux dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Par un tel solvant ou ses mélanges, on considère ceux qui, dans les conditions du présent procédé, n'entrent pas en réaction appréciable avec les réactifs de départ ou les produits et qui solubilisent suffisamment les réactifs. On préfère utiliser des solvants relativement polaires. Les solvants appropriés ou leurs mélanges qui sont compris dans ce groupe sont les di(alkyl inférieur)sulfoxydes, les alcanols inférieurs aqueux, les amides di(alkyl inférieur)(alcanolques) et les hexa(alkyl inférieur)phosphoramides. L'eau peut également être utilisée en combinaison avec l'un quelconque de ces solvants ou de leurs mélanges. Les solvants favoris pour le procédé de la présente invention sont le diméthylformamide, l'éthanol et le diméthylsulfoxyde.
Le solvant particulièrement préféré est l'étbanol.
On préfère également, bien que ce ne soit pas nécessaire, que le solvant utilisé soit miscible à l'eau.
En ce qui concerne l'intervalle de température, un intervalle de 0 à 100oC est utilisable, avec une température préférée d'environ 25oC.
La durée de réaction n'est pas déterminante et dépend de manière inhérente de la concentration, de la température de réaction et de la réactivité des substances de départ. En général, quand on utilise des températures d'environ 25oC, la durée de réaction variera entre 12 et 18 heures.
L'ordre d'addition des réactifs n'est pas déterminant, mais d'un point de vue pratique, on préfère ajouter le sel du benzothiazine-l,l-dioxyde au solvant de réaction, puis ajouter l'agent de méthylation. Dans le cas où le sel est formé in situ dans le solvant de réaction, on préfère que l'addition du benzothiazine-l,l-dioxyde au solvant de réaction soit suivie de l'addition de l'hydrure, l'alcoolate ou l'hydroxyde du métal alcalin ou alcalino-terreux désiré, et ceci est suivi par l'addition de l'agent de méthylation.
En ce qui concerne le rapport molaire des réactifs, pour s'assurer de l'achèvement total de la réaction, au moins une mole d'agent de méthylation doit être utilisée par mole de sel.
On peut utiliser des quantités plus importantes sans modifier de façon nette le cours de la réaction, et on les préfère. Cet excès, pour des raisons pratiques, peut représenter un excès aussi important que 100 à 200% dudit agent, bien que l'on puisse utiliser des quantités encore plus importantes.
Les agents de méthylation utilisés dans le présent procédé sont familiers de l'homme de l'art et sont les halogénures de méthyle, le sulfate de diméthyle, les alkyl- ou arylsullonates de méthyle ou le diazométhane. On préfère le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyle, le méthylsulfonate de méthyle et le p-tosylate de méthyle; on préfère particulièrement l'iodure de méthyle.
Comme mentionné précédemment, les composés du procédé de la présente invention sont utilisables comme agents antiinflammatoires, et le brevet des E. U. A. no 3 591 584 décrit comment utiliser ces composés pour cette utilité.
Les intermédiaires utiles dans le présent procédé sont préparés à partir de composés connus de l'homme de l'art, et sont décrits ici.
Les exemples qui suivent sont donnés à titre d'illustration de cette invention.
Exemple 1 N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H- 1,2-
benzothiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde
A. Ester méthylique de l'acide 2-benzyl-4-hydroxy 2H- 1 ,2-benzotbiazine-3-carboxylique-1 ,1-dioxyde
On laisse sous agitation à la température ambiante pendant une nuit une solution de 5,1 g de l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylique-1,1-dioxyde [J. Med. Chem., 14, 1171(1971)], de 6,8 g d'a-bromotoluène et de 20 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1N dans 20 ml d'eau et 60 ml d'éthanol. On refroidit la suspension à 0OC et on la filtre.
On sèche sous vide le produit, ce qui donne 5,5 g de produit brut, p. f. 143-153"C. La recristallisation dans l'éthanol fournit le produit purifié, 4,4 g, p. f. 157-1590C.
Analyse pour Cl7HIsOsNS:
C H N
Calculée 59,2 % 4,4 % 4,7 %
Trouvée 59,3 % 4,4 % 4,1 %
B. N-(2-Thiazolyl) -4-hydroxy-2-bem::yl-2H- 1 ,2-benzothiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxyde
On chauffe une suspension de 5,0 g de l'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxy- lique-l,l-dioxyde et de 2-aminothiazole dans 500 ml de xylène sec et on laisse le xylène distiller lentement. Après 3 heures, on arrête la distillation et l'on poursuit le reflux pendant une nuit. On remet au niveau initial le volume de solvant et on poursuit la distillation. Quand le solvant est réduit à 200 ml, on enlève le chauffage et l'on refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace.
On filtre et on sèche le précipité résultant, 4,7 g, p. f. 193-200"C. La recristallisation dans l'éthanol donne 3,7 g du produit pur, p. f. 198-200 C.
Analyse pour ClsHI6N304S2:
C H N
Calculée 55,2 % 3,9 % 10,2 %
Trouvée 55,1% 3,6 % 9,9 %
C. N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2H- 1 ,2-benzo- thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde
On agite sous atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 2,8 kg/cm2 une solution de 1,4 g de N-(2-thiazolyl)-4 hydroxy-2-benzyl-2H-1 ,2-benzothiazine-3-carboxamide-1 , 1 -di oxyde et de 1,0 g de palladium à 10% dans 200 ml d'un mélange 2:1 v/v de chloroforme et de méthanol. Au bout de 2 heures, on filtre le catalyseur et on ajoute 1,0 g de catalyseur frais au filtrat et l'on poursuit l'hydrogénation pendant 2 heures supplémentaires.
On filtre le catalyseur et l'on évapore le filtrat sous vide. On purifie par recristallisation dans l'éthanol le produit résiduel jaune.
D. N-(2-Thiazolyl) -4-hydroxy-2-méthyl-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde
A 4,2 g de N-(2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H- 1, 2-berizothia- zine-3-carboxamide-1,1-dioxyde dans 11 ml d'eau, 40 ml d'éthanol et 12 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1N, on ajoute 2,4 ml d'iodure de méthyle et on laisse le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures. On refroidit le mélange à 0OC, et on filtre le produit précipité que l'on sèche sous pression réduite et qu'on recristallise dans le xylène.
Exemple 2
N- (2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H- 1,2-benzo- thiazine-3-carboxamide- 1,1 -dioxyde
A. N-(2-Pyndyl)-4-hydroxy-2-benzyl-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde
D'une manière similaire à celle de l'exemple 1-B, on chauffe
10 g de l'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-4-hydroxy-2H
1,2-benzothiazine-3-carboxylique-1,1-dioxyde et 3,3 g de 2aminopyridine dans un litre de xylène sec à une vitesse telle que le xylène distille lentement. Après un total de 7 heures de distillation, le solvant étant remplacé par du xylène frais toutes les 2 heures, on chauffe le mélange à reflux pendant une nuit.
Puis on réduit le volume à 350 ml. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace, et on filtre et on sèche sous vide le produit précipité. On utilise la substance brute dans la réaction suivante sans autre purification.
B. N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2H- 1,2-benzo- thiazine-3-carboxamide- 1,1 -dioxyde
On ajoute 1,5 g de palladium sur charbon (10%) à une solution de 1,2 g de N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2-benzyl-2H 1 ,2-benzothiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde dans 175 ml d'un mélange 2: 1 v/v de chloroforme et de méthanol, et l'on agite la suspension résultante sous atmosphère d'azote pendant 4 heures à une pression initiale de 3,15 kg/cm2. On filtre le catalyseur épuisé et l'on concentre le filtrat à siccité. On recristallise dans l'éthanol le produit résiduel.
C. N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H-1,2- benzothiazîne-3-carboxamide-1, 1-dioxyde
D'une manière similaire au mode opératoire de l'exemple 1
D, à 8,0 g de N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine3-carboxamide-1,1-dioxyde dans 22 ml d'eau, 80 ml d'éthanol et 24 ml d'hydroxyde de sodium 1N, on ajoute 3,6 ml d'iodure de méthyle. On laisse la solution résultante sous agitation pendant une nuit à la température ambiante. On refroidit la suspension dans un bain de glace pendant 30 minutes, puis on filtre le solide. On sèche le produit sous vide et on le recristallise dans un mélange de méthanol et de diméthylacétamide.
Exemple 3 N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H- 1,2-
benzothiazine-3-carboxamide- 1,1 -dioxyde
A 7,0 g de N-(2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde dans 50 ml de diméthylformamide sous atmosphère d'azote, on ajoute 800 mg d'hydrure de sodium et on laisse le mélange réactionnel résultant sous agitation jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène soit terminé. On réchauffe la solution à 50C et l'on ajoute goutte à goutte en 5 minutes 3,78 g de sulfate de diméthyle. On poursuit l'agitation et le chauffage pendant 6 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue avec un volume égal d'eau et de glace. On filtre le produit précipité, on le sèche et on le cristallise dans le xylène.
Exemple 4
On répète le mode opératoire de l'exemple 3 en utilisant la source indiquée de sel basique, de solvant, de température de réaction et d'agent de methylation:
Base Solvant Température C Agent de méthylation
LiH (CH3)2NCHO 10 CH3I
CaH2 (CH3)2SO 75 CH3I NaOCH3 (CH3)2SO 25 CH3SO3CH3
KOH C2HsOH-H2O 25 (CH30)SO2
BaH2 [(CH3)2N]3PO 25 CH3Br
CsH [(CH3)2N]3PO 80 p-CH3C6H4SO3CH3
MgH2 (CH3)2NCHO 100 p-CH3C6H4SO3CH3
RbH (CH3)2SO 25 CH3SO3CH3
NaH (CH3)2NCHO 25 CH2N2
Exemple 5 N- (2-lryridyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H- 1,2-benzo-
thiazine-3-carboxamide-1,
1-dioxyde
On traite une solution de 3,34 g de N-(2-pyridyl)-4 hydroxy-2H-1 ,2-benzothiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde dans 30 ml de diméthylformamide par 240 mg d'hydrure de sodium, et on laisse le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant 10 minutes. On ajoute 1,5 g d'iodure de méthyle goutte à goutte avec agitation et l'on chauffe lentement le mélange réactionnel jusqu'à 60 C.
On maintient la température du mélange réactionnel à 60OC pendant 4heures. On refroidit le mélange à la température ambiante, et on le dilue avec approximativement 40 g de glace et d'eau. On filtre le produit précipité résultant et on le sèche.
La recristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthylacétamide fournit le produit purifié.
Exemple 6
On répète le mode opératoire de l'exemple 5 en remplaçant l'hydrure de sodium par la base indiquée, le diméthylformamide par le solvant indiqué, la température de réaction de 60OC par la température indiquée, et l'iodure de méthyle par l'agent de méthylation indiqué.
Base Solvant Température C Agent de méthylation
KH (CH3)2NCHO 40 (CH30)2S02
LiH (CH3)28O 10 CH3Br
RbH (CH3)2SO 25 CH3SO3CH3 NaOC2Hs C2HsOH 60 CH3I
CaH2 [(CH3)2N]3PO 80 p-CH3C6H4SO3CH3
MgH2 [(CH3)2N]3PO 100 p-CH3C6H4SO3CH3
BaH2 [(CH3)2Nl3PO 35 CH2N2
KOH C2HsOH-H20 25 CH3I
Ca(OH)2 (CH3)2NCHO 35 CH3I
LiOH C2H5OH-H2O 35 (CH3O)2SO2
Exemple 7 N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H-1,2-
benzothiazine-3-carboxamide-1,
1-dioxyde
A. N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2H-1 ,2-benzo- thiazine-3-carboxamide- 1,1 -dioxyde
On chauffe à reflux une suspension de 7,1 g de l'ester
méthylique de l'acide 4-hydroxy-2H-1 ,2-benzothiazine-3 -
carboxylique-1,1-dioxyde et 2,9 g de 2-aminopyridine dans
522 ml de m-xylène dans un ballon à fond rond de 1 1 équipé d'un condenseur et d'un extracteur soxhlet (contenant 100 g de tamis moléculaire). Après avoir chauffé pendant 17 heures on enlève le condenseur et on retire 250 ml du solvent à la pression d'atmosphère. On refroidit la solution réactionnelle à 230C pendant une heure; on filtre le précipité résultant et on sèche, rendement 3,4 g, p. f. 193-2000C.
La recristallisation dans un mélange de tétrahydrofuran et d'eau fournit 2,4 g du produit pure, p. f. 199-201 C.
B. N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H-1 ,2- benzothiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde
On laisse sous agitation à la température ambiante une solution de 41 mg d'iodure de méthyle, 79 mg de N-(2 pyridyl)-4-hydroxy-2H- 1 ,2-benzothiazine-3 -carboxamide- 1,1 - dioxyde et 12 mg de hydroxide de sodium en 2,4 ml d'acétone et 2,2 ml d'eau pendant 6 heures. On ajoute cinq gouttes supplémentaires d'iodure de méthyle et on laisse la solution sous agitation à 28-30 C pendant la nuit.
On ajoute de l'eau (5 ml) dans la suspension réactionnelle; puis on filtre le solide et on le sèche, 20 mg, p. f. 19e197"C. On ne peut pas distinguer ce produit du composé N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2 méthyl-2H- 1 ,2-benzothiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde, préparé et décrit dans le brevet des E. U. A. no 3 591 584.