Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3- -karboksyamido-l,2-benzotiazyn, a zwlaszcza wytwarzania 1,1-dwutlenków 3-karboksyamido-N-arylo-2-metylo-4-hy- droksy-2H-l,2-benzotiazyn, uzytecznych jako srodki prze¬ ciwzapalne. Poprzednio, synteze 1,1-dwutlenków 3-karboksyamido- -3,4-dwuwodoro-2-alkilo-4-hydroksy-2H - 1,2 -benzotiazyn prowadzono przez aminowanie odpowiedniego estru kwasu karboksylowego-3 lub przez dzialanie na macierzysty 1,1- dwutlenek 3,4-dwuwodoro-2 -alkilo-4 - hydroksy- 2H -1,2- -benzotiazyn odpowiednim izocyjanianem (Lombardino i in. J.Med.Chem., 14, 1171) 1971 i Zinnes i in., tamze 16, 43 (1973) i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3591584). Ponadto, Zinnes i in., w tym samym zródle podaja sposób wytwarzania 3-karboksyamidów przez dzia¬ lanie fosgenem na pirolidynoenamine 1,1-dwutlenku 3,4- -dwuwodoro-2-metylo-4-hydroksy - 2H - 1,2 - benzotiazyny, a nastepnie traktowanie otrzymanego chlorku 3-karbónylu odpowiednia amina. Sposób wytwarzania 1,1-dwutlenków 3-karboksyamido- -N-arylo-2-alkilo-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyn, znany ¦z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3853862, polega na reakcji N-arylo-NT-alkilo-N^^-alko- iksykarbonylobenzenosulfonylo/glicynoamidów z wodorkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w obo¬ jetnym wobec reagentów rozpuszczalniku, w temperaturze 50—150 °C. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3714155 opisano 1,1-dwutlenki 3-karboksyanilidu-4-hy- dr9ksy-2,N-dwumetylo-2H-l,2-benzotiazyn jako srodki przeciwzapalne, otrzymywane przez metylowanie odpowied¬ niego N-fenylokarboksyamidu siarczanem dwumetylu w o- becnosci wodorku sodu. Stwierdzono, ze przeciwzapalne zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-tiazolilowa lub 2-pirydylowa otrzymuje sie przez kontaktowanie soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych zwiazku o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie z czynnikiem metylujacym, w obojetnym wobec reagentów rozpuszczalniku, w tem¬ peraturze 0—100 °C. Korzystnie sposób wedlug wynalazku realizuje sie sto¬ sujac etanol jako rozpuszczalnik obojetny wobec reagentów, sól sodowa jako sól metalu alkalicznego, jodek metylu jako czynnik metylujacy i temperature reakcji okolo 25 °C. Mimo ze wspomniana poprzednio sól metalu alkalicz¬ nego lub metalu ziem alkalicznych odpowiedniego 1,1-dwu- tlenku 3-karboksyamido-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyny mozna otrzymac, a nastepnie dodac do rozpuszczalnika obojetnego wobec reagentów, to korzystne jest otrzymanie tej soli in situ, w rozpuszczalniku. Przeprowadza sie to dogodnie przez dzialanie na roztwór odpowiedniego 1,1- -dwutlenku 3-karboksyamido-N-arylo-4-hydroksy-2H-1,2- -benzotiazyny równowazna iloscia wodorków, wodoro¬ tlenków lub alkoholanów metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. W sposobie wedlug wynalazku moga byc stosowane wszystkie wodorki, wodorotlenki i alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Jak wspomniano poprzednio sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie najkorzystniej w rozpuszczalniku obojet¬ nym wobec reagentów. Za obojetny rozpuszczalnik lub ich 102 554¦u..* ^ •¦"£ 3 mieszanine mozna uwazac takie rozpuszczalniki, które w warunkach procesu nie wchodza w widocznym stopniu - reakcji,' natomiast odpowiednio rozpuszczaja reagenty. Korzystne jest stosowanie rozpuszczalników wzglednie polarnych. Odpowiednimi rozpuszczalnikami lub ich mie¬ szaninami, któqe naleza do tej grupy sa dwualkilosulfotlenki - nizszych alkili, wodne roztwory nizszych alkanoli, amidy nizszych kwasów dwualkiloalkilokarbo^sylowych zawiera¬ jacych nizsze grupy alkilowe i szestioalkilofosforoamidy zawierajace nizsza grupe alkilowa. W polaczeniu z dowol¬ nym z tych rozpuszczalników lub z ich mieszanina mozna stosowac wode. Korzystnymi rozpuszczalnikami w sposobie wedlug wynalazku sa dwumetyloformamid, etanol i dwumetylosul- fotlenek, przy czym specjalnie korzystny jest etanol. Ko¬ rzystne jest równiez, mimo ze nie konieczne, aby stosowany rozpuszczalnik mieszal sie z woda. Wymagany zakres temperatury wynosi 0—100 °C, a korzystna jest tempera¬ tura okolo 25 °C. Czas reakcji nie ma decydujacego znacze¬ nia i jest uzalezniony od stezenia, temperatury reakcji i ksztaltuje sie zaleznie od zwiazków wyjsciowych. Ogólnie biorac, jezeli temperatura wynosi okolo 25°C, to czas reakcji zmienia sie w zakresie 12—18 godzin. Kolejnosc wprowadzania reagentów nie ma decyduja¬ cego znaczenia, ale z praktycznego punktu widzenia, ko¬ rzystne jest, aby sól 1,1-dwutlenku benzotiazyny byla wprowadzana do rozpuszczalnika przed dodaniem czynnika metylujacego. W przypadku, kiedy sól wytwarza sie in situ w rozpuszczalniku, korzystne jest, aby dodanie 1,1- -dwutlenku benzotiazyny nastepowalo przed wprowadze¬ niem wodorku, wodorotlenku lub alkoholanu odpowiedniego metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Nastep¬ nie dodaje sie czynnik metylujacy. W odniesieniu do udzialów molowych reagentów, to przebieg reakcji do konca zapewnia zastosowanie co naj¬ mniej 1 mola czynnika metylujacego na 1 mol soli. Wieksze ^ilosci moga byc stosowane bez obawy istotnego zaburzenia przebiegu procesu i sa korzystne. Nadmiar ten ze wzgledów praktycznych moze wynosic 100—200%, choc mozna równiez stosowac jeszcze wieksza ilosc. Czynnikami metylujacymi stosowanymi w procesie sa znane fachowcom zwiazki, takie jak halogenki metylu, siar¬ czan dwumetylu, estry siarczanów metylu, alkilu lub arylu lub dwuazometan. Korzystny jest bromek metylu, jodek metylu, siarczan dwumetylu, metylosiarczan metylu p-to- sylan metylu, a zwlaszcza jodek metylu. Jak poprzednio wspomniano zwiazki otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku sa srodkami przeciwzapalnymi, a sposób uzycia ich do tego celu jest podany w#opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3591584. Zwiazki przejsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie ze znanych fachowcom zwiazków, w sposób podany w niniejszym opisie. Nastepujace przyklady stanowia ilustracje sposobu wedlug wynalazku. Przyklad I. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N-/2- -tiazolilo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyny. A. 1,1-Dwutlenek estru metylowego kwasu 2-benzylo- -4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazynokarboksylowego-3. Roztwór 5,1 g 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksylowego-3 (J.Med. Chem., 14, 1171 (1971)), 6,8 g ft-bromotoluenu i 20 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu w 20 ml wody i 60 ml etanolu miesza sie w temperaturze pokojowej 2554 , 4 w ciagu nocy, a nastepnie zawiesine chlodzi sie do tempera¬ tury 0 °C i saczy. Osad suszy sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 5,5 g surowego produktu o temperaturze top¬ nienia 143—153°C, który po krystalizacji z etanolu, w po- staci oczyszczonej wazy 4,4 g i ma temperature topnienia. 157—159 °C. Analiza: Obliczono dla C17H15Os NS: C-59,2, H-4,4,. N-4,7. Znaleziono: C-59,3, H-4,4, N-4,1. B. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N-/2-tiazolilo/-4- -hydroksy-2-benzylo-2H-l,2-benzotiazyny. Zawiesine 5,0 g 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2-benzylo-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazynokarboksylowego -3 i 2-aminotiazol w 500 ml suchego ksylenu ogrzewa sie i pozwala sie na powolne oddestylowywanie ksylenu. Po 3 godzinach przerywa sie destylacje i mieszanine ogrzewa. sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Obje¬ tosc rozpuszczalnika doprowadza sie do poczatkowego- poziomu i kontynuuje sie destylaqe. Po doprowadzeniu objetosci rozpuszczalnika do 200 ml usuwa sie ogrzewanie, a mieszanine reakcyjna chlodzi sie na lazni lodowej. Otrzy¬ many osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 4,7 g produktu o temperaturze topnienia 193—200°C. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje sie 3,7 g czystego produktu o tempera¬ turze topnienia 198—200 °C. Analiza: Obliczono dla C19H16N304S2: C-55,2,V H-3,9, N-10,2 Znaleziono: C-55,1, H-3,6, N-9,9. C. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N-/2-tiazolilo/-4- -hydroksy-2H-l,2-benzotiazyny. Roztwór 1,4 g 1,1-dwutlenku 3-karboksyamido-N-/2- -tiazolilo/-4-hydroksy-2-benzylo-2H-1,2-benzotiazyny i 1,0^ g 10% palladu w 200 ml mieszaniny chloroformu z meta- holem w stosunku objetosciowym 2:1 wytrzasa sie w atmo¬ sferze wodoru przy poczatkowym cisnieniu 2,8 atm. Po 2 godzinach odsacza sie katalizator, do przesaczu dodaje sie 1,0 g swiezego katalizatora i uwodornianie kontynuuje sie dalsze 2 godziny. Katalizator saczy sie, a przesacz od- 40 parowuje sie pod obnizonym cisnieniem do sucha. Zólta, pozostalosc oczyszcza sie przez krystalizacje z etanolu. D. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N-/2-tiazolilo/-4- -hydroksy-2-metylo-2H-1^-benzotiazyny. Do 4,2 g 1,1-dwutlenku 3-karboksyamido-N-/2-tiazolilo/- 45 -4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyny w 11 ml wody, 40 ml etanolu i 12 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodaje sie 2,4 ml jodku metylu i otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu. 18 godzin. Mieszanine te chlodzi sie do temperatury 0°C 50 i saczy sie wytracony osad, który suszy sie nastepnie pod obnizonym cisnieniem i krystalizuje z ksylenu. Przyklad II. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N-/2- -pirydylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyny. A. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyami4o-N-/2-pirydylo/-4- 55 -hydroksy-2-benzylo-2H-1,2-benzotiazyny. W sposób podobny do opisanego w przykladzie I-B 10 g; 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2-benzylo-4-hydro- ksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksylowego-3 i 3,3 g 2-amino- pirydyny w 1 1 suchego ksylenu ogrzewa sie z taka szybkos- 60 cia, zeby ksylen powoli destylowal. Po 7 godzinach desty¬ lacji (rozpuszczalnik zastepuje sie co 2 godziny swiezym ksylenem) mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, przy czym jej objetosc obniza sie do 350 ml. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie 65 w lazni lodowej, a wytracony produkt saczy sie i suszy pod:102 554 obnizonym cisnieniem. Surowy produkt stosuje sie w na¬ stepnym etapie bez dalszego oczyszczania. B. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N-/2-pirydylo/-4- -hydroksy-2H-1,2-benzotiazyny. Do roztworu 1,2 g 1,1-dwudenku 3-karboksyamido-N- - /2-pirydylo/-4-hydroksy-2-benzylo-2H-l,2-benzotiazyny w 175 ml mieszaniny chloroformu z metanolem w stosunku objetosciowym 2:1 dodaje sie 1,5 g palladu na weglu drzew¬ nym (10%) i otrzymana zawiesine wytrzasa sie w atmosfe¬ rze wodoru w ciagu 4 godzin przy poczatkowym cisnieniu wodoru 3,15 atm. Zuzyty katalizator odsacza sie, a przesacz zateza sie do sucha i krystalizuje z etanolu. C. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N-/2-pirydylo/-4- -hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzptiazyny. W sposób podobny da opisanego w przykladzie I-D, do 8,0 g 1,1-dwutlenku 3-karboksyamido-N-/2-pirydylo/-4- -hydroksy-2H-l,2-benzotiazynyw 22mlwody, 80ml etanolu i 24 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodu dodaje sie 3,6 ml jodku metylu i otrzymany roztwór miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Zawiesine chlodzi sie w lazni lodowej w ciagu 30 minut, a nastepnie odsacza sie cialo stale, które suszy sie pod obnizonym cisnieniem i krystali¬ zuje z metanolu/dwumetyloacetamidu. Przyklad III. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N- - /2-tiazolilo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyny. Do 7,0 g 1,1-dwutlenku 3-karboksyamido-N-/2-tiazolilo/- -4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyny w 50 ml dwumetylo- formamidu dodaje sie w atmosferze azotu 800 mg wodorku potasu i otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie do chwili zakonczenia wydzielania sie wodoru. Roztwór ogrze- wa sie do temperatury 50 °C i dodaje sie kroplami, w ciagu minut 3,78 g siarczanu dwumetylu. Mieszanie i ogrzewa¬ nie kontynuuje sie 6 godzin, a nastepnie mieszanine chlodzi sie i rozciencza równa objetoscia lodu z woda. Wytracony produkt saczy sie, suszy i krystalizuje z ksylenu. Przyklad IV. Powtarza sie postepowanie z przykladu III, stosujacpodane zródla zasadowych soli, rozpuszczalniki, temperatury reakcji i czynniki metylujace (tab. 1). PrzykladV. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N-/2- -pirydylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyny. Roztwór 3,34 g 1,1-dwutlenku 3-karboksyamido-N-/2- -pirydylo/-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyny w 30 ml dwu- metyloformamidu zadaje sie 240 mg wodorku sodu i otrzy¬ mana mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut, a nastepnie dodaje sie kroplami mieszajac 1,5 g jodku metylu i reagenty ogrzewa sie powoli do temperatury 60°C. Temperature reakq'i utrzymuje sie na poziomie 60°C w ciagu 4 godzin, po czym mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i rozciencza okolo 40 g lodu z woda. Otrzymany osad odsacza sie i suszy. Po krystalizacji z metanolu/dwumetyloacetamidu otrzymuje sie oczyszczony produkt. Przyklad VI. Powtarza sie postepowanie z przykladu V zastepujac podana zasade — wodorek sodu, rozpuszczal¬ nik — dwumetyloformamid, temperature — 60°C i czynnik metylujacy—jodekmetylunastepujacymiwarunkami(tab.2). Przyklad VII. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N- -/2-pirydylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyny. A. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N-/2-pirydylo/-4- -hydroksy-2H-1,2-benzotiazyny. Zawiesine 7,1 g 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksylowego-3 i 2,9 g 2-amirópirydyny w 522 ml m-ksylenu ogrzewa sie do wrzenia w okraglodennej kolbie o pojemnosci 11 zaopatrzo¬ nej w chlodnice i aparat ekstracyjny Soxhleta zawierajacy 100 g sit molekularnych. Po 17 godzinach ogrzewania chlod- Tabela 1 Zasada LiH CaH2 NaOCH3 ROH BaH2 CaH MgH2 RbH | NaH Rozpuszczalnik (CH3)2NCHO (CH3)2SO (CH3)2SO C2H5OH-H20 [(CH3)2N]3PO [(CH3)2N]3PO (CH3)2NCHO (CH3)2SO (CH3)2NCHO Temperatura °C 75 80 100 Czynnik metylujacy CHJ CHJ CH3S03CH3 (CH30)S02 CH.Br p-CH3C6H4S03CH3 p-CH3C6H4S03CH3 CH3S03CH3 CH,N2 V Zasada KH LiH RbH NaOC2H5 CaH2 MgH2 BaH2 KOH Ca(OH)2 | LiOH Tab Rozpuszczalnik (CH3)2NCHO (CH3)2SO (CH3)2SO C2H5OH [(CH3)2N]3PO [(CH3)2N]3PO [(CH3)2N]3PO C^OHAO (CH3)2NCHO C2H5OH-H20 ) ela 2 Temperatura °C 40 60 80 100 Czynnik metylujacy (CH30)2S02 CH3Br CH3S03CH3 CHJ ^ p-CH3C6H4S03CH3 p-CH3QH4S03CH3 CH2N2 CH3J CHJ (CH^SO, |102 554 8 nice usuwa sie i pod cisnieniem atmosferycznym odpedza sie 250 ml roztworu. Pozostaly roztwór chlodzi sie do temperatury 23°C w ciagu jednej godziny. Wytracony osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 3,4 g surowego produktu o temperaturze topnienia 193—200°C, który po krystali¬ zacji z mieszaniny czterowodorofuran — woda wazy 2,4 g i ma temperature topnienia 199—201 °C. B. 1,1-Dwutlenek 3-karboksyamido-N- /2-pirydylo1-4- 4iydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyny. Roztwór 41 mg jodku metylu, 79 mg 1,1-dwutlenku 3-karboksyamido-N-/2-pirydylo/-4-hydroksy-2H-l,2-ben- zotiazyny i 12 mg wodorotlenku sodu w 2,4 ml acetonu i 2,2 ml wody1 miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 6 godzin. Dodaje sie dalsze 5 kropli jodku metylu i roztwór miesza sie nadal przez okres nocy w temperaturze 28—30 °C. Do zawiesiny reakcyjnej dodaje sie 5 ml wody. Wytracony osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 20 mg surowego produktu o temperaturze topnienia 190—197 °C. Otrzyma¬ nego zwiazku, 1,1-dwutlenku 3-karboksyamido-N-/2-piry- dyk/^-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-bejlzotiazyny nie spo¬ sób odróznic od produktu otrzymanego wedlug sposobu opisanego w opisie patentowym nr 3591584. t PL PL