FR2508042A1 - Procede pour preparer le 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-(n-(2-pyridinyl) carboxamide)-1,1-dioxide, son ester phosphorique et l'ester phosphorique obtenu - Google Patents

Procede pour preparer le 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-(n-(2-pyridinyl) carboxamide)-1,1-dioxide, son ester phosphorique et l'ester phosphorique obtenu Download PDF

Info

Publication number
FR2508042A1
FR2508042A1 FR8210411A FR8210411A FR2508042A1 FR 2508042 A1 FR2508042 A1 FR 2508042A1 FR 8210411 A FR8210411 A FR 8210411A FR 8210411 A FR8210411 A FR 8210411A FR 2508042 A1 FR2508042 A1 FR 2508042A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
dioxide
methyl
hydroxy
carboxamide
phosphoric ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8210411A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2508042B1 (fr
Inventor
Vincenzo Iannella
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ISOM SpA
Original Assignee
ISOM SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT22364/81A external-priority patent/IT1167793B/it
Priority claimed from IT23432/81A external-priority patent/IT1167488B/it
Application filed by ISOM SpA filed Critical ISOM SpA
Publication of FR2508042A1 publication Critical patent/FR2508042A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2508042B1 publication Critical patent/FR2508042B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6544—Six-membered rings
    • C07F9/6547—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

PROCEDE DE PREPARATION DE 4-HYDROXY-2-METHYL-2H-1,2-BENZO-THIAZINE-3-N-(2-PYRIDYL) CARBOXAMIDE-1,1-DIOXYDE, SON ESTER PHOSPHORIQUE DE FORMULES I ET II, ET L'ESTER OBTENU (CF DESSIN DANS BOPI) CARACTERISE EN CE QUE LA N-METHYLATION EST CONDUITE SELON LE PROCEDE APPELE "CATALYSE DE TRANSFERT DE PHASE". LES COMPOSES SONT UTILES EN THERAPEUTIQUE ET PRESENTENT DES PROPRIETES ANTI-INFLAMMATOIRES

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé
pour préparer le 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-1,2-benzothiazine-3-
lN-( 2-pyridinyl)carboxamidel-1,1-dioxyde, et son ester phos-
phorique, ayant respectivement les formules développées suivantes: 0 O
\ / /
S fi -CH 3 OH o/0 O O N -H OH Le composé (I), connu sous le nom générique de
"Piroxicam", est utilisé de façon intéressante en thérapeu-
tique pour son activité anti-inflammatoire.
Le composé (II) selon l'invention c'est-à-dire l'ester phosphorique du composé (I) est facilement soluble
dans l'eau, et peut donc gtre injecté de façon intéressante.
Selon la demande de brevet allemand (publiée sous le n I 943 265) on obtient le produit de formule (I) en
faisant réagir le méthyl-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2 H-
1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate (III) avec la
2-aminopyridine (IV) en faisant refluer la solution xylénique.
Le produit de départ (III) s'obtient à son tour par des étapes
bien connues dans la littérature.
Le 3-oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde-2-acétate (V) dans le diméthylsulfoxyde avec du méthylate de sodium, par
isomérisation, donne le 3,4-dihydro-4-ox 6-2 H-1,2-benzothia-
zine-1,1-dioxyde-3-méthylcarboxylate (VI), que l'on méthyle avec de l'iodure de méthyle et de l'hydrate de sodium dans le
méthanol de manière à produire le composé (III).
Selon la demande de brevet mentionnée ci-dessus, la synthèse est précisée par le schéma suivant:
O \ î O O /0-'
N CH 2 COOCH 3 Na OCH_ S NH I CH> 3
, COOCH 3
o
(V) (VI)
ou /0 -
o o
S N CH 3
COOCH 3
o (Ill) (IV) Selon le brevet américain n 4 074 048, on obtient
le composé (I) en faisant réagir le 4-hydroxy-N-( 2-pyridyl)-
2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde (VII) dans le diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium, avec de l'iodure de méthyle On obtient le composé de départ (VII) par la synthèse suivante: On fait réagir de la 2-carboxyméthyl-saccharine (VIII)
dans le tétrahydrofuranne en présence de dicyclohexyl- -
carbodiimide ou de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro-
quinoléine avec de la 2-aminopyridine (IV) pour obtenir la 2-l(N-2pyridylcarbamoyl)-méthyllsaccharine (IX) que l'on isomérise à son tour pour donner le composé (VII) en présence de méthylate de sodium dans le diméthylformamide ou dans le
diméthylsulfoxyde -
Selon ledit brevet américain, la synthèse est préci-
sée par le schéma suivant: N
O OJ
0 O
(VIII)
O
-CH 2 COOH +
H 2 N \
N
( I V)
(Iv) I
-CH 2-C-NH
(IX) OH 0 ONH
O OH
N a OCH 3
I CH 3
(I) Na H Selon les enseignements de la demande de brevet allemand n 1 943 265, la méthylation de l'intermédiaire (VI) donne un rendement d'environ 55 %, et l'étape ultérieure de
l'obtention de (I) donne un rendement d'environ 78 %.
Le rendement total de la formation du produit
"Piroxicam", selon ce mode opératoire, est donc dans l'en-
semble d'environ 43 % Selon le brevet américain n 4 074 048, la formation de l'intermédiaire (VIII) donne un rendement
d'environ 68 %, et la méthylation du composé (VII) pour obte-
nir le produit nommé "Piroxicam" donne un rendement d'environ
%, le rendement total étant donc d'environ 31 %.
Le principal inconvénient de ces procédés, selon la technique antérieure, tient aux très faibles rendements, qui deviennent encore plus faibles si l'on recherche un produit de qualité, étant donné qu'au moyen des procédés mentionnés
ci-dessus, on obtient un produit assez impur.
De nombreux avantages sont fournis par le procédé selon
l'invention, permettant d'obtenir le 4-hydroxy-2-méthyl-
2 H-1,2-benzothiazine-lN-( 2-pyridyl)carboxamidel-1,1-dioxyde (I) en appliquant ce qu'on appelle la "catalyse de transfert de phase" pour réaliser la N-méthylation Ledit procédé suit les enseignements de E V Dehmlow, Angew Chem 86,187 ( 1974), Angew Chem Int Ed Engl 13 170 ( 1974), et consiste
à faire réagir le 4-hydroxy-2 H-1,2-benzothiazine-3-lN-( 2-
pyridyl)carboxamidel-1,1-dioxyde (VII) et son ester (XIII)
avec de l'iodure de méthyle en présence de bromure de tétrabutyl-
ammonium, comme catalyseur, et d'hydroxyde de potassium en poudre. Comme solvant, on peut également employer l'acétone, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le diméthyléthane, l'acétonitrile et le tétrahydrofuranne; ces deux derniers
solvants sont ceux que l'on utilise de préférence.
L'invention concerne également le procédé pour obtenir
l'ester phosphorique du composé (I).
En particulier, les synthèses selon l'invention sont conduites selon les schémas suivants: ci I Eq de I CH 3
' CONH
< ri COH OH S - t 4 - (VII) H r O H
O-P; O
OH (I) 1, 1 Eq de KO} en poudre
0,1 Mol lu 4 N _Br-
solva nt 1 Eq de I CH 3 (II) 3,3 Eq de KOH en poudre 0,1 Mol C Bu 4 N+J Br solvant
(XIII)
La "catalyse de transfert de phase" est plus intéres-
sante à employer que les procédés de N-alcoylation connus, en ce qu'elle donne des rendements supérieurs dans des
délais très réduits et à la température ambiante.
Dans ce cas particulier, étant donné la faible basi- cité de l'azote hétérocyclique, l'emploi de ce procédé est
indispensable si l'on recherche des rendements élevés (envi-
ron 90 %) et un produit de première qualité (titre minimum 99 %) En outre, on a éprouvé selon l'invention des procédés nouveaux et plus intéressants pour produire des intermédiaires (VI) et (XIII), à savoir: On fait réagir la 2-carboxyméthyl-saccharine (VIII) dans le dichlorométhane avec la 2-aminopyridine (IV) en
présence d'iodure de 1-méthyl-2-chloropyridine (X) et de tri-
n-butylamine (XI); on obtient la 2-l(N-2-pyridylcarbamoyl)-
méthyllsaccharine (IX) que l'on isomérise par les techniques M
classiques pour donner le > 4- hydroxy-2 H-1,2-benzothiazine-3-
lN-< 2-pyridyl)carboxamidel-1,1-dîoxyde (III).
On obtient l'ester phosphorique de ce dérivé en fai-
sant réagir le composé (VII) avec de l'oxychlorure de phospho-
re en présence de pyridine. Les synthèses selon l'invention sont conduites selon le schéma suivant:' O
I 1 N_C H 2-COOH +
VIII) / \,
O O O Il
C H 2 -C-0
s- 0 o C + 1 CH 3 + N Bu 3 N lm
1 (X)1
I + H N
+ J
CH
O O
OH (
KINH/\ + c 1 p O(XII I) X) N:J Pyridine + H 20 A titre simplement d'exemple non limitatif, il est fait référence à certains modes de réalisation de l'invention:
Exemple 1
4-hydroxy-2-méthyl-2 H-1,2-benzothiazine-3-lN-( 2-pyridyl)-
carboxamidel-1,1-dioxyde (I). On mélange énergiquement à la température ambiante
pendant 1 h un mélange de 3,17 g ( 0,01 mole) de 4-hydroxy-N-
( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde (VII), 1,42 g ( 0,01 mole) d'iodure de méthyle, 0,325 g ( 0,001 mole) de bromure de tétrabutylammonium, 0,62 g ( 0,011 mole) d'hydrate de potassium en poudre et 80 ml de tétrahydrofuranne On retire le solvant sous vide et on dilue
le résidu avec de l'eau On amène le p H à 7,0 au moyen d'H Cl.
On filtre alors le produit insoluble et on le cristallise à partir du méthanol et on obtient 2,98 g de (I) (rendement
98 %, Pf 195-198 "C).
Exemple 2
4-phosphonooxy-2-méthyl-2 H-1,2-benzothiazine-3-lN-( 2-pyri-
dyl)-carboxamidel-1,1-dioxyde (II).
On mélange énergiquement à la température ambiante pen-
dant 1 h un mélange de 3,98 g ( 0,01 mole) de 5-phosphono-
oxy-N-( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-
dioxyde (XIII), 1,42 g ( 0,01 mole) d'iodure de méthyle, 0,325 g ( 0,001 mole) de bromure de tétrabutylammonium, 1,86 g ( 0,033 mole) d'hydrate de potassium en poudre et ml d'acétonitrile On filtre le produit insoluble, on ajoute de l'éthanol et on neutralise l'ensemble On filtre
le sel de sodium et on ajoute de l'acétone.
Il se précipite 3,73 g de (II) (rendement 90 %; Pf 245 C
avec décomposition).
Exemple 3
2-l(N-2-pyridylcarbamoyl)méthyllsaccharine (IX).
A 2,89 g ( 0,012 mole) d'iodure de 1-méthyl-2-chloro-
pyridine (X) on ajoute un mélange de 0,94 g ( 0,01 mole) de 2aminopyridine (IV , 2,4 g ( 0,01 mole) de 2-carboxy-
méthylsaccharine (VIII) et 4,45 g ( 0,024 mole) de tri-n-
butylamine dans 100 ml de dichlorométhane On fait refluer le mélange pendant 1 h sous un courant d'azote, on ajoute ml d'éther et on lave 3 fois le mélange obtenu avec une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique On fait évaporer sous vide la couche organique On cristallise le
résidu à partir du méthanol.
On obtient 2,68 g de (IX) (rendement 85 %; Pf 176-178 C).
Exemple 4
4-hydroxy-N-( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-
1,1-dioxyde (VII).
A une solution de 1,6 g ( 0,005 mole) de (IX) chaud dissous dans 5 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute 0,80 g
( 0,015 mole) de méthylate de sodium.
On chauffe l'ensemble tout en agitant pendant 15 minu-
tes à 80-90 C.
On verse le mélange dans de l'eau glacée et on l'acidifie avec de l'acide acétique, et on filtre le précipité Jaune
(environ 0,7 g de (VII) de Pf 222-224 C).
Exemple 5
4-phosphonooxy-N-( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxa-
mide-1,1-dioxyde (XIII).
On dissout 1,68 g ( 0,011 mole) d'oxychlorure de
phosphore dans 10 ml de pyridine à 20 C.
A la solution maintenue à 20 C on a Joute, tout en agitant pendant 5 minutes, 20 ml de pyridine dans laquelle
3,17 g ( 0,01 mole) de (VII) ont été préalablement dissous.
On maintient la solution à-20 C pendant 10 minutes, puis on laisse lentement la températureatteindre en 10 minutes, 0 C On ajoute, tout en agitant, 10 ml d'eau glacée, puis une solution à 10 % d'hydrate de sodium jusqu'à ce que le
p H soit de 8,0.
On extrait la solution au moyen de chloroforme.
On acidifie la solution aqueuse qui se sépare, on la traite avec du charbon végétal, on filtre et on sèche sous vide On dissout le résidu dans l'alcool absolu On filtre le composé (XIII) et on le précipite tout en ajoutant de l'acétone.
On obtient 4,3 g de produit (Pf 260-2610 C).
En ce qui concerne l'ester phosphorique, on a procédé à des essais cliniques et pharmacologiques, grâce auxquels on a obtenu les résultats suivants: -l'ingrédient actif du Piroxafos, à savoir le phosphate de Piroxicam, présente une faible toxicité aiguë lorsqu'il est administré par voie orale, sous-cutanée et parentérale
à la souris et au rat; si on l'administre par voie sous-cuta-
née au rat pendant une période beaucoup pluslongue que celle qui est habituellement prévue selon la pratique clinique ( 45 jours), on trouve que le Piroxafos est bien toléré à des doses correspondant à 8,3 DTD maximum ( 2,5 mg/kg); à des doses correspondant à 16,6 DTD max ( 5 mg/kg) le traitement prolongé provoque un taux de léthalité de 25 % ainsi qu'une symptomatologie toxique (comme une baisse de poids, une anémie, un accroissement de l'azotémie et de la SGPT et des lésions de la muqueuse gastro-entérique); si on l'administre par voie sous-cutanée au chien à des
doses de 2 DTD max pendant 45 jours consécutifs, le médica-
ment est bien toléré et ne provoque pas d'effet toxique; si on l'administre par voie rectale au lapin sous forme de suppositoires pendant 30 jours consécutifs à des doses correspondant à 10 DTD max, le Piroxafos est bien toléré et sans aucun effet toxique général ou local; si on l'administre au rat pendant 180 Jours consécutifs,
à des doses orales 5 et 10 fois supérieures à la DTD max.
( 4 et 8 mg/kg), le Piroxafos n'affecte pas gravement les paramètres biologiques et hématochimiques, bien qu'il
puisse avoir des effets irritants sur la muqueuse gastro-
entérique, et ceci seulement si on l'administre aux doses les plus élevées; les doses orales correspondant à 5 DTD max administrées au chien pendant 180 Jours consécutifs sont bien tolérés et ne provoquent pas d'effet toxique; si on l'administre au rat 8 jours avant la fécondation
et jusqu'au 18 Jour de la gestation à des doses correspon-
dant à 5 et 10 DTD max, le Piroxafos n'a pas d'effet néga-
tif sur la fonction de reproduction, la poursuite de la grossesse et le développement embryo -foetal et néonatal;
si on l'administre au chien du 5 e au 17 e Jour de la gesta-
tion, à des doses de 5 et 10 DTD max par voie orale, et de DTD max par voie rectale, le Piroxafos n'a pas d'effet tératogène; le Piroxafos ne provoque pas de modification de la tension artérielle, de la respiration et des valeurs fondamentales
de 1 ' ECG après traitement oral, sous-cutanée et intra-
péritonéal à des doses 10 et 30 fois supérieures à la DTS
moyenne adoptée dans le domaine clinique.
l'activité ulcérogène du Piroxafos, lorsqu'on l'administre à des doses de 20 mg/kg correspondant à 50 DTS moyen, est nettement plus faible que celle exercée par l'indométhacine ( 10 mg/kg);
après avoir été testé sur la rat et la souris selon diffé-
rents procédés expérimentaux, le Piroxafos se révèle exercer, à des doses de 4 et 8 mg/kg, une activité anti-inflammatoire,
analgésique et antipyrétique.

Claims (2)

REVENDICATIONS
1 Procédé de préparation de 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-1,2-
benzo-thiazine-3-lN-( 2-pyridyl)carboxamidel-1,1-dioxyde, son ester phosphorique de formules (I) et (II), et l'ester obtenu
0 O
l /SNI CH 3 N CO Nll ' N -%
OH (I)
(II)
0 O
S / CONH
OH È
O-P O
OH caractérisé en ce que la N-méthylation est conduite selon
le procédé appelé "catalyse de transfert de phase".
2 Procédé selon la revehdication 1, caractérisé en ce que
la N-méthylation se produit dans un solvant aprotique.
3 Procédé selon les revendications précédentes, caracté-
risé en ce que les solvants atropiques utilisés de préfé-
rence sont le tétrahydrofuranne et l'acétonitrile.
4.Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé
en ce qu'on utilise comme catalyseur du bromure de tétra-
butylammonium.
5.Procédé selon l'une des revendications précédentes caracté-
risé en ce qu'il prévoit l'emploi d'hydrates de potassium
en poudre dans un rapport molaire ( 1/1,1) ( 1/3,3).
6 Procédé de préparation de la 2-lN-2-pyridylcarbamoyl)-
méthyllsaccharine (IX) caractérisé en ce qu'il prévoit l'em-
ploi de l'iodure de 1-méthyl-2-chloropyridine comme agent condensant.
7 Procédé de préparation du 4-phosphonooxy-N-( 2-pyridyl)-
2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde (XIII) carac-
térisé en ce qu'on fait réagir l'oxychlorure de phosphore
avec le 4-hydroxy-N-( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3-
carboxamide-1,1-dioxyde (VII) dans la pyridine.
FR8210411A 1981-06-17 1982-06-15 Procede pour preparer le 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-(n-(2-pyridinyl) carboxamide)-1,1-dioxide, son ester phosphorique et l'ester phosphorique obtenu Expired FR2508042B1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22364/81A IT1167793B (it) 1981-06-17 1981-06-17 Estere fosforico del 4-idrossi-2-metil-2h-1,2-benzotiazina-3(n-(2-piridil)-carbossamide)-1,1-diossido,suoi sali,procedimenti per ottenerli e preparati farmaceutici che li contengono come principi attivi
IT23432/81A IT1167488B (it) 1981-08-07 1981-08-07 Procedimento per la preparazione del 4-idrossi-2-metil-2h-1,2-benzotiazina-3-(n-(2-piridinil)carbossamide)-1,1-diossido e del suo estere fosforico

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2508042A1 true FR2508042A1 (fr) 1982-12-24
FR2508042B1 FR2508042B1 (fr) 1985-08-23

Family

ID=26328171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8210411A Expired FR2508042B1 (fr) 1981-06-17 1982-06-15 Procede pour preparer le 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-(n-(2-pyridinyl) carboxamide)-1,1-dioxide, son ester phosphorique et l'ester phosphorique obtenu

Country Status (5)

Country Link
US (3) US4474955A (fr)
CH (1) CH658456A5 (fr)
DE (1) DE3221745A1 (fr)
FR (1) FR2508042B1 (fr)
GB (3) GB2104506B (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474955A (en) * 1981-06-17 1984-10-02 Vincenzo Iannella Process for preparing 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-[N-(2-pyridinyl)carboxamide]-1,1-dioxide, and its phosphoric ester
US4460579A (en) * 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
YU42883B (en) * 1983-10-06 1988-12-31 Krka Novo Mesto Process for the manufacture of n-(2-pyridil)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide
US5022997A (en) 1989-12-18 1991-06-11 The Graver Company Method for treating aqueous solutions
CN108690078A (zh) * 2017-03-29 2018-10-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并塞嗪磷酸酯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH594650A5 (en) * 1976-01-12 1978-01-13 Pfizer Antiinflammatory (1,2)-benzothiazine derivs. prepn.
US4074048A (en) * 1976-05-10 1978-02-14 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
NL7200247A (fr) * 1971-01-11 1972-07-13
US3787324A (en) * 1971-03-01 1974-01-22 Warner Lambert Co 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production
US3704298A (en) * 1971-06-22 1972-11-28 Warner Lambert Co 4-acyloxy-3-(2-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides
US3925371A (en) * 1974-09-23 1975-12-09 Mcneilab Inc Benzothiazine-1,1-dioxides
US3891637A (en) * 1974-10-01 1975-06-24 Pfizer Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
DE2452996A1 (de) * 1974-11-08 1976-05-20 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h-naphtho- eckige klammer auf 2,1-e eckige klammer zu -1,2thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4100347A (en) * 1976-06-10 1978-07-11 Pfizer Inc. 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide
JPS5535050A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Sumitomo Chem Co Ltd Thio- or dithio-phosphoric acid ester, its preparation, and insecticide, miticide and nematicide containing the same
US4309427A (en) * 1981-01-15 1982-01-05 Pfizer Inc. Benzothiazine dioxide derivatives
US4474955A (en) * 1981-06-17 1984-10-02 Vincenzo Iannella Process for preparing 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-[N-(2-pyridinyl)carboxamide]-1,1-dioxide, and its phosphoric ester

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH594650A5 (en) * 1976-01-12 1978-01-13 Pfizer Antiinflammatory (1,2)-benzothiazine derivs. prepn.
US4074048A (en) * 1976-05-10 1978-02-14 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides

Also Published As

Publication number Publication date
CH658456A5 (fr) 1986-11-14
FR2508042B1 (fr) 1985-08-23
GB2104506B (en) 1985-11-06
GB2104506A (en) 1983-03-09
GB2145724B (en) 1985-10-30
US4680405A (en) 1987-07-14
GB2145724A (en) 1985-04-03
GB2145417B (en) 1985-11-06
US4587335A (en) 1986-05-06
US4474955A (en) 1984-10-02
DE3221745A1 (de) 1982-12-30
DE3221745C2 (fr) 1991-02-14
GB2145417A (en) 1985-03-27
GB8423695D0 (en) 1984-10-24
GB8423696D0 (en) 1984-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2055859A1 (fr) Derives d&#39;oxazolopyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0389370A1 (fr) Nouveaux stéroides 19-Nor 3-céto comportant une chaîne en 17 aminosubstituée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé,leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0114014B1 (fr) Dérivés de thiéno (2,3-b) pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0040573B1 (fr) Dérivés de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur préparation, leur application comme médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus
CA1097647A (fr) Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoleines et de leurs sels
EP0109866B1 (fr) Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0576619B1 (fr) Compositions therapeutiques a base de derives de 1,2-dithiole-3-thione
EP0533827B1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2508042A1 (fr) Procede pour preparer le 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-(n-(2-pyridinyl) carboxamide)-1,1-dioxide, son ester phosphorique et l&#39;ester phosphorique obtenu
CH631179A5 (fr) Tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines et leur procede de preparation.
CA2074365A1 (fr) Derives de l&#39;uree, leur preparation et les medicaments les contenant
CA1139763A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols
FR2556721A1 (fr) Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide d&#39;o amino-acides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2460934A1 (fr) Derives d&#39;isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2551063A1 (fr) Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0008259A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0214004B1 (fr) Dérivés de l&#39;acide 4-OH quinoléine carboxylique substitué en 2 par un groupement dihydroxylé éventuellement éthérifié ou estérifié, procédé et inter-médiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
CA1211105A (fr) Procede pour la preparation de derives de p-acylaminophenol et derives obtenus par ce procede
EP0176444B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de dérivés du 4 H-1,2-4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur applicication comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2547822A1 (fr) Acylpiperazinoquinazolines substituees utiles comme medicaments et procede pour leur preparation
EP0233801B1 (fr) Nouveaux amides substitués, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0404949A1 (fr) Derives d&#39;acetamide substitue, procede de preparation de tels derives et medicament antiulcereux les contenant
LU86706A1 (fr) Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0099822B1 (fr) Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thiénylalkylamido)phénoxy) 3-amino 2-propanols, leur préparation et leurs applications en thérapeutique
EP0728755A1 (fr) Nouveaux composés du thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
TP Transmission of property
ST Notification of lapse