Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Azine entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher eines der Symbole R1 und R2 l-Methylallyl oder 2-Propinyl und das andere Allyl, I-Methylallyl, 2-Propinyl oder Methyl, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, und X Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet.
Die neuen Azine der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel 11
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in welcher X, RX, R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder einen 2,5-Dithiobiharnstoff der allgemeinen Formel 111.
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in welcher Ra und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der mindestens äquimolaren bzw. mindestens doppeltmolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel IV R, -CO-CO-R, (IV) in welcher R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt die Verbindung der allgemeinen Formel I abtrennt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV enthält das niedere Alkyl R5 vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist z. B. Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Tert.butyl. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, z. B. von Glyoxylsäure, deren Tert.butylester, Brenztraubensäure oder deren Tert.butylester, mit Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel II wie auch mit 2,5-Dithiobiharnstoffen der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ungefähr 60 und 140 C und üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.
B. in einem Ikohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, in einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, in einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahyt drofuran, oder in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Atha nol oder Tert.butanol, durchgeführt. Die Umsetzungen werden vor allem bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, oder gegebenenfalls auch oberhalb dieser im geschlossenen Gefäss, durchgeführt. Die Glyoxylsäure und ihre
Ester können auch in Form ihrer Hydrate eingesetzt werden. Besonders in solchen Fällen kann, wenn erwünscht. die
Umsetzung durch die Verwendung eines Wasserabscheiders beschleunigt werden.
Die Trennung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I von gleichzeitig entstandenen tautomeren Verbindungen kann beispielsweise durch Chromatographie, z. B. an Silicagel, durchgeführt werden, doch lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I infolge ihrer guten Kristallisierbarkeit meist auch durch fraktionierte Kristallisation aus den sie enthaltenden Reaktionsgemischen abtrennen.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel II sind analog zu ähnlichen Thiosemicarbazonen, die als Ausgangsstoffe für entsprechende Azine z. B. in der schweizeri- schen Patentschrift Nr.511 878, der englischen Patentschrift Nr. 1 325 061 sowie der amerikanischen Patentschrift Nr. 3 699 116 beschrieben sind, herstellbar.
Die als weitere Ausgangsstoffe benötigten 2,5-Dithio-biharnstoffe der allgemeinen Formel III sind z. B. analog ähnlichen Verbindungen, die in der schweizerischen Patentschrift Nr.459 216, in der französischen Patentschrift Nr. 1 498 008.
in der britischen Patentschrift Nr. 1122 604 sowie in der amerikanischen Patentschrift Nn 3 699 116 beschrieben sind, herstellbar.
Die neuen Azine der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie das Wachstum von Tumoren, wie im Tierversuch bei oraler, subcutaner und intramuskulärer Applikation z. B.
am Walker-Carcinom der Ratte und am durch Dimethylbenzanthracen induzierten Mammacarcinom der Ratte festgestellt werden kann. Zugleich ist die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu ihrer tumorhemmenden Wirksamkeit gering, so dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung neoplastischer Krankheiten bei Warmblütern Verwendung finden können.
Die zur Behandlung von Neoplasien geeigneten täglichen Dosen von Azinen der allgemeinen Formel I liegen für Säugetiere zwischen 1 mg und 150 mg pro kg Körpergewicht und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler, insbesondere intramuskulärer oder subcutaner Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation. Die Azine der allgemeinen Formel I werden oral oder rektal vorzugsweise in Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees oder Kapseln bzw. Suppositorien, und parenteral als Injektionslösungen, Emulsionen oder Suspensionen angewendet.
Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20% und 900/0 eines Azins der allgemeinen Formel 1. Zur Herstellung der Doseneinheitsformen vermischt man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, und presst die Mischung zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispiels weise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Anstelle von Doseneinheitsformen kann man auch die Azine der allgemeinen Formel I als solche in geeigneter Kristall- bzw. Partikelgrösse, z. B. gemischt mit Nahrungsmitteln, insbesondere in Form von Milch-shakes, oral verabreichen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Azins der allgemeinen Formel I mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine I(ombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Als parenterale Applikationsformen kommen Ampullen mit wässrigen, mittels geeigneter Lösungsvermittler und/oder Emulgatoren hergestellten Dispersionen von Azinen der allgemeinen Formel I in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Azinen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen. Sie sollen den Umfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
24,3 g (0,10 Mol) 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4-(2-propi nylS3-thiosemicarbazon] und 9,1 g (0,10 Mol) Glyoxylsäure-hy drat werden in 300 ml Benzol unter Rühren und Verwen dung eines Wasserabscheiders 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach 15 Minuten haben sich bereits 3,4 ml Wasser abgeschieden. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Produkt abgenutscht und mit 50 ml Äther nachgewa schen. Das Nutschgut wird einmal aus Methylenchlorid-Hexan umkristalliert, wobei man das reine 2,2-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Propinyl > -5-hydroxy-2,4- thiazolidindion erhält.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) 29,4 g (0,20 Mol) 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon und 20 g (0,206 Mol) 2-Propinyl-isothiocyanat werden in 500 ml Methanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Methanol im Wasserstrahlvakuum abgedampft, wobei das 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4 (2-propinyl)-3-thiosemicarbazon] zurückbleibt.
b) Das bei a) benötigte 2-Propinyl-isothiocyanat wird wie folgt hergestellt:
5,5 g (0,10 Mol) 2-Propinylamin werden in 35 ml abs. Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 10-15 tropfenweise mit 7,6 g (0,10 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es 30 Mitiucten bei dieser Temperatur. Hierauf kühlt man es mittels eines Eiswasserbades auf 0-5" ab und versetzt es tropfenweise mit einer Lösung von 20,6 g (0,10 Mol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml abs. Methylenchlorid. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und belässt es 2 Stunden bei dieser Temperatur.
Dann versetzt man es mit 75 ml Pentan und nutscht anschliessend vom ausgefallenen 1,3-Dicyclohexyl-2-thioharnstoff ab. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 20 eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 2-Propinyl-isothiocyanat wird durch Destillation gereinigt, Kp.75-77 /55-60 Torr.
Beispiel 2
27,2 g (0,10 Mol) 3-( 1 -Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidin- dion-2-(4-methyl-3-thiosemicarbazon) und 10,1 g (0,11 Mol) Glyoxylsäure-hydrat werden in 300 ml Benzol unter Rühren und Verwendung eines Wasserabscheiders 60 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach 15 Minuten haben sich bereits 3,5 ml Wasser abgeschieden. Anschliessend dekantiert man die heisse Reaktionslösung von einer geringen Menge einer gelben Schmiere ab und lässt sie langsam abkühlen. Das auskristallisierte 2,2'-Azin des 3-( 1 -Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazo- lidindion und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion wird abgenutscht, mit 100 ml Äther nachgewaschen und 4 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei 50 getrocknet.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) 145 g 1 Mol) 4-(1-Methylallyl)-3-thiosemicarbazid, hergestellt nach G. Pulvermacher und H. Hempel, Be. 27, 625 (1894), werden in 1000 ml Chloroform gelöst und unter Rühren und Kühlen bei 25-30 mit 112 g (1.1 Mol) Acetanhydrid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Hierauf wird es in einem Eisbad auf 5 abgekühlt und mit 1000 ml Petroläther versetzt. Das ausgefallenen l-Acetyl-4-(1-methylallyl)-3-thiose- micarbazid wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und 20 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei 70" getrocknet, Smp. 132-133".
b) 74 g (0,40 Mol) 1-Acetyl-4-(1-methylallyl)-3-thiosemicarbazid, 68 g (0,445 Mol) 2-Brompropionsäure und 33 g (0,40 Mol) wasserfreies Natriumacetat werden in 400 ml abs.
Äthanol unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Anschliessend lässt man auf 20 abkühlen und filtriert von den ausgefallenen anorganischen Salzen ab. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Die zurückbleibende Schmiere wird in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 2-n. Natronlauge versetzt, bis der pH-Wert 8 beträgt.
Das Gemisch wird gut geschüttelt, dann die Methylenchloridlösung abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über 30 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses wird anschliessend abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man das 341-MethylallylS5-methyl-2,4-thiazolidindion-242-ace- tyl-hydrazon) erhält.
c) 65,5 g (0,27 Mol) 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazoli- dindion-2-(2-acetyl-hydrazon) werden in 200 ml abs. Methanol gelöst und unter Rühren bei 35 mit 120 ml einer 0,67-n.
ätherischen Salzsäurelösung versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei nach anderthalb Stunden ein ziemlich dicker Kristallbrei auszufallen beginnt. Dann wird das Gemisch mittels eines Eisbades auf 5 abgekühlt und 200 ml Petroläther (Kp. 40-60") zulaufen gelassen. Das ausgefallene 3-(1-Methylal lyl5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon-hydrochlond wird abgenutscht und mit 100 ml Äther nachgewaschen.
d) Zur Freisetzung der Base werden 52,4 g (0,222 Mol) 3-( 1 -Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon- hydrochlorid in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit Kaliumcarbonat gesättigt. Das sich abscheidende Öl wird in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Petroläther (Kp. 40-60") aufgenommen, von der wässrigen Phase abgetrennt und mit einer Lösung von 25 g Kaliumcarbonat in 75 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 3-(1-Methylallyl)5-me- thyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon als farbloses Öl.
e) 14,1 g (0,071 Mol) 3-(1-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon und 5,5 g (0,075 Mol) Methylisothiocyanat werden in 200 ml Methanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Methanol im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Chloroform-Hexan umkristallisiert. Man erhält 3(1-Methyl allyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-methyl-3-thiosemicarbazon)