CH591505A5 - Heterocycloyloxy-substd. alkanoic acids prodn. - by hydro(geno)lysis of carboxy protected derivs., useful as antibiotic intermediates - Google Patents

Heterocycloyloxy-substd. alkanoic acids prodn. - by hydro(geno)lysis of carboxy protected derivs., useful as antibiotic intermediates

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CH591505A5 CH1617773A CH1617773A CH591505A5 CH 591505 A5 CH591505 A5 CH 591505A5 CH 1617773 A CH1617773 A CH 1617773A CH 1617773 A CH1617773 A CH 1617773A CH 591505 A5 CH591505 A5 CH 591505A5
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Essigsäurederivaten der Formel
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 worin T einen   Qs-Alkyl    oder -Alkenylrest oder den Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Cyclopentylrest und A Furyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, 1-Oxidopyridyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet und wobei die Reste A durch Halogen, Oxo, Hydroxy, Amino,   C1¯3-Alkoxy,      Cl-Alkoxycarbonyl,      C13-    Alkanoylamino und/oder gegebenenfalls substituiertes   C1-3-    Alkyl substituiert sein können.



   Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Fluor, Chlor und Brom in Betracht.   C1¯3-Alkyl-,    Alkoxy-, Alkoxycarbonyl und Alkanoylaminogruppen sind solche, in denen der Alkylteil 1-3 C-Atome enthält. Eine Alkyl- oder Alkenylgruppe im Substituenten T kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele von solchen Gruppen sind Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, Neopentyl bzw. Vinyl, Allyl, Methallyl, Butenyl und Pentenyl.



   Bevorzugte Gruppen A in der Formel I der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind 3 -Pyridyl, 2-Methyl-4pyridyl, 3-Isoxazolyl, 4-Oxazolyl, 2-Oxo-2-pyrrolidinyl, Pyrazinyl, Tetrahydro-2-furyl, 2-Acetamido-4-thiazolyl, 1,5   Dimethyl-3 -pyrazolyl,    Tetrahydro-4-pyranyl, 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, 2-Furyl oder 4-Pyridyl.



   Bevorzugte Gruppen T in der Formel I der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 4 bis 5 C-Atomen. Bevorzugte Verbindungen sind ausserdem diejenigen, die in der weiter unten angegebenen Tabelle aufgeführt sind. Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel I, worin A 2-Furyl und T 2-Methylpropyl bedeutet, d. h. das 1-(2-Furoyloxy)-3-methylbutyl-penicillin, insbesondere die R-Form und dessen Salze.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Säuren der Formel I können in optisch einheitlicher Form oder auch als Racemate eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendet man die R-Enantiomeren.



   Die genannten Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung der Formel
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 worin B eine durch eine katalytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützte Carboxylgruppe darstellt, die Schutzgruppe entweder durch katalytische Hydrierung oder hydrolytisch abspaltet.



   Die geschützte Carboxylgruppe B kann eine leicht spaltbare Estergruppe, beispielsweise die Benzyl- oder die tert. Butylestergruppe, sein. Die Überführung der geschützten Carboxylgruppe B in die freie Carboxylgruppe kann im Falle des Benzylesters durch katalytische Hydrierung mittels eines Edelmetallkatalysators, z. B. Palladium-Kohle, im Falle des tert.-Butylesters durch Behandlung mit Säure, z. B. mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit Trifluoressigsäure, erfolgen.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II kann man in an sich bekannter Weise dadurch erhalten, dass man die Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel
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 schützt, beispielsweise durch Bildung des Benzylesters oder des tert.-Butylesters, und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel A-COOH umsetzt, beispielsweise unter Vermittlung von Benzolsulfochlorid.



   Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Antibiotika, beispielsweise die Penicilline der in der schweizerischen Patentschrift   Nr. 580    631 angeführten Formel I.



   Beispiel 1
55,5 g (R)-2-(2-Furoyloxy)-isocapronsäurebenzylester werden in 400 ml Alkohol nach Zusatz von 5 g Palladiumkohle (Sproz.) bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck bei   40"C    eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 250 ml 8proz. Natriumbicarbonatlösung gelöst und zweimal mit je 80 ml Äther gewaschen. Die Bicarbonatlösung wird mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetlösungen werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck   bei 450    eingedampft.

  Die als   Ö1    zurückbleibende (R)2-(2-Furoyloxy)-isocapronsäure wird 2 Stunden bei 0,4 Torr und   40     getrocknet.   [a]D25    =   +7,0     (c = 4,0 in Alkohol).



   Der hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(2 Furoyloxy)-isocapronsäurebenzylester ist wie folgt zugänglich:
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und   Rückflusskühler    mit Calciumchloridrohr werden 264 g (R)-2 Hydroxyisocapronsäure in 1,8 Liter absolutem Dioxan gelöst und nacheinander mit 285 ml Triäthylamin und 236 ml Benzylchlorid versetzt und 20 Stunden unter Rühren in einem Ölbad auf   100"    Innentemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und mit 500 ml Äthylacetat gewaschen.

  Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei   50     eingedampft, das zurückbleibende Öl in 800 ml Äthylacetat gelöst und zweimal mit je 150 ml 3n Salzsäure, zweimal mit je 100 ml   5proz.    Natriumchloridlösung, zweimal mit je 150 ml   10pro.    Kaliumbicarbonatlösung und zweimal mit je 100 ml Sproz. Natriumchloridlösung gewaschen. Nach jeder dieser Waschungen wird mit 200 ml Äthylacetat nachgewaschen. Die Äthylacetatlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei   50     eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird bei 0,3 Torr   (112-115 )    destilliert. Man erhält (R)-2-Hydroxyisocapronsäurebenzylester, [a]D25 = +   18,00    (c = 1 in Methanol); nD23 =   ,498.   



   Zu einer Lösung von 23,6 g Furan-2-carbonsäure in 100 ml Pyridin werden bei   25"    unter Rühren innerhalb 20 Minuten 27 ml Benzolsulfochlorid getropft. Anschliessend wird 30 Minuten bei   25     gerührt. Dann werden unter Rühren 44,4 g (R)-2-Hydroxy-isocapronsäurebenzylester zugetropft. Die Lösung wird entweder 2 Stunden auf   60     erwärmt oder 20 Stunden bei   25     gerührt.



   Das Pyridin wird unter vermindertem Druck bei   30-50"    abdestilliert. Der Rückstand wird unter Eiszusatz in 600 ml 3n Salzsäure gelöst und zweimal mit je 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit 100 ml 3n Salzsäure, zweimal mit je 100 ml Wasser, zweimal mit je 100 ml   5proz.    Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck bei   40     abdestilliert und das verbleibende   Öl 60    Minuten unter vermindertem Druck bei   60     getrocknet. Man erhält (R)-2-(2 Furoyloxy)-isocapronsäurebenzylester, [a]D25 =   +9,0    (c = 4,0 in Alkohol).

 

   Beispiel 2
Die R-2-(Isonicotinoyloxy)-isocapronsäure, Smp. 138 bis   139 ,    [a]D25 =   +22,3     (c = 3 in Äthanol), wird über ihren   Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 3
14,2 g (S)-Pyroglutaminsäure werden in 60 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 15,4 ml Triäthylamin in Lösung gebracht.   Bei 600    gibt man unter Rühren innert 20 Minuten 52 ml einer 5,2molaren Lösung von Phosgen in Toluol zu und nach weiteren 5 Minuten unter starkem Rühren eine auf -40   bis -50"    vorgekühlte Lösung von 22,2 g (R)-2-Hydroxyisocapronsäurebenzylester in 80 ml Pyridin zu. Danach belässt man 16 Stunden bei   2-4"    und dampft unter vermindertem Druck bei trockeneisgekühlter Vorlage ein. Den Rückstand nimmt man in Äther auf und wäscht je dreimal mit in Salzsäure, Wasser,   10pro.    Kaliumbicarbonat und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.

  Der den   (R)-2-[(S)-Pyroglutamoyloxy]-isocapronsäure-    benzylester enthaltende Rückstand wird in   Eisessigfwasser      (95 :5)    mit   5proz.    Palladiumkohle hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat/Petroläther erhält man 11 g   (R)-2-[(S)-Pyroglutamoyloxy-isocapron-    säure vom Smp.   148-150     (nach Umwandlung bei   80 );    [a]D25 =   +20,4     (c = 1,0 in Methanol).



   Beispiel 4
Die (R)-2-(5-Brom-2-furoyloxy)-isocapronsäure kann über ihren tert.-Butylester in Analogie zu den in Beispiel 14 enthaltenen Angaben erhalten werden.



   Beispiel 5
Die (R)-2-(2,6-Dimethoxyisonicotinoyloxy)-isocapronsäure, Smp.   79-81",    [a]D25 =   +12,2     (c = 2 in Äther), wird über den entsprechenden Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 6
Die (R)-2-(5-Methyl-2-furoyloxy)-isocapronsäure wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 7
Die (R)-2-(2-Benzoylfuroyloxy)-isocapronsäure wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 8
Die   (R)-2-(3-Methyl-5-isoxazolyl-carbonyloxy)-iso-    capronsäure, Smp.   59-62",    [a]D25 =   +13     (c = 2 in Äthanol), wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 9
Die (RS)-2-(3-Furoyloxy)-isocapronsäure, Smp. 85 bis   87 ,    wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten.



   Beispiel 10
Die (S)-2-(2-Furoyloxy)-isocapronsäure,   [an25      = -70    (c = 4 in Äthanol), wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 11
Die   (R)-2-[(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyr-      imidinyl)-carbonyloxy]-isocapronsäure,    Smp.   94960,      [a]D25    =   +15,5     (c = 2 in Methanol), wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 12
Die   (R)-2-(1-Methyl-4-imidazolylcarbonyloxy)-iso-    capronsäure wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 13
Die   (R)-2-(4-Isochinolylcarbonyloxy)-isocapronsäure    wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 14
13,0 g 1,2,3-Thiadiazol-4-carbonsäure werden in 100 ml Pyridin suspendiert und bei   25-35"    tropfenweise und unter Rühren innerhalb 20 Minuten mit 12,8 ml Benzolsulfochlorid versetzt. Es wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Unter weiterem Rühren gibt man anschliessend innert 20 Minuten 17,9 g (R)-a-Hydroxyisovaleriansäure-tert.-butylester zu, wobei die Temperatur auf etwa   40     steigt. Nach zweistündigem Rühren bei   60"    wird unter vermindertem Druck eingedampft, in 200 ml Äthylacetat suspendiert und abgenutscht. Der Niederschlag wird mit Äthylacetat zweimal gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden dreimal rasch mit eiskalter verd.

  Salzsäure, einmal mit Eiswasser und dreimal mit 10proz.   Kaliumcarbonat-    lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den den (R)-2-(1,2,3   Thiadiazol-4-yl-carbonyloxy) -isocapronsäure-tert.-Butylester    enthaltende Rückstand übergiesst man mit 100 ml Trifluoressigsäure und dampft nach einer halben Stunde unter vermindertem Druck ab, nimmt in Äther auf und extrahiert erschöpfend mit   10proz.    Kaliumbicarbonat. Die vereinigten Bicarbonatauszüge werden auf Kongorot angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleiben 19 g eines kristallisierenden Öls.

  Aus Isopropanol erhält man 12 g (R)-2-(1,2,3 Thiadiazol-4-yl-carbonyloxy)-isocapronsäure vom Smp. 104 bis   105 ,    [a]D25 =   +20,0     (c = 1 in Methanol).



   Beispiel 15
Die (R)-2-(Tetrahydropyran-4-yl-carbonyloxy)-isocapronsäure wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 16
19,2 g 1,5-Dimethylpyrazol-3-carbonsäure werden mit 80 ml Thionylchlorid 20 Minuten am Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck vom überschüssigen Thionylchlorid befreit. Es wird noch zweimal mit Toluol unter vermindertem Druck eingedampft, danach in 100 ml Toluol aufgenommen und bei   0"    unter Rühren zu 22,4 g (R)-a-Hydroxyisocapronsäure-tert. -butylester in 80 ml Pyridin getropft.



  Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Äther aufgenommen und mit Wasser und 10proz. Kaliumbicarbonat je dreimal gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein unter Petroläther kristallisierender Rückstand von 25,5 g; Smp.   69-71".    Dieser den (R)-2-(1,4-Dimethyl   pyrazol-3-ylcarbonyloxy)-isocapronsäure-tert.-butylester    enthaltende Rückstand wird mit 50 ml Trifluoressigsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und nach Abdampfen im Vakuum in Äther gelöst und erschöpfend mit   10pro.   

 

  Kaliumbicarbonat extrahiert. Nach   Ansäuem    der Bicarbonatauszüge auf Kongorot wird mit Äther extrahiert, und der Äther wird nach Waschen und Trocknen- unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus Äthyl  acetat umkristallisiert: 16 g (R)-2-(1,5-Dimethylpyrazol-3ylcarbonyloxy)-isocapronsäure; Smp.   155-161",      [am25    =   +13,1     (c= 1,0 in Methanol).



   Beispiel 17
14,4 g 2-Acetamido-4-thiazolcarbonsäure, suspendiert in 200 ml Dimethylformamid, werden mit 11,9 ml Triäthylamin in Lösung gebracht. Bei   160    und starkem Rühren wird langsam mit 38,1 ml einer 2,86molaren Lösung von Phosgen in Toluol versetzt, und danach wird eine auf   ca. 50    vorgekühlte Lösung von 14,6 g (R) -2-Hydroxyisocapronsäure-tert.-butylester in 50 ml Pyridin in einem Guss zugesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung Raumtemperatur angenommen hat, wird sie unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und je dreimal mit Wasser und   10proz.   



  Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck wiederum eingedampft. Es verbleiben 26   g kristalline    Masse, welche den (R)-2-(2-Acetamido-4   thiazolcarbonyloxy) -isocapronsäure-tert.-butylester    enthält.



  Diese Masse wird mit 100 ml Trifluoressigsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt man in Äther auf und extrahiert erschöpfend mit   10pro.    Kaliumbicarbonatlösung. Nach Ansäuern der wässrigen Lösung auf pH 3 wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Die (R)-2-(2-Acetamido-4thiazolcarbonyloxy)-isocapronsäure verbleibt dabei als nichtkristallisierendes Harz.



   Beispiel 18
Die   (R)-2-[(RS)-(Tetrahydro-2-furoyloxyj-isocapron-    säure, [a]D25   = -7"    (c = 4 in Äthanol), wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 19
Die (RS)-2-(2-Furoyloxy)-valeriansäure, Smp.   53-56",    wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 35 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 20
Die   (RS)-2-(1 ,6-Dihydro-6-oxonicotionyloxy)-isocapron-    säure, Smp.   167-170",    wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 35 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 21
Die   (R) -2-(Pyrazinylcarb onyloxy) -isocapronsäure    wird über ihren tert.-Butylester in Analogie zu den in Beispiel 17 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 22
17,8 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid werden in 150 ml Pyridin und 50 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren langsam bei maximal   15"    mit 22,2 g (R)-2-Hydroxyisovaleriansäurebenzylester [hergestellt durch Umsetzung von (R)-2-Hydroxyisovaleriansäure und Benzylchlorid analog zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 1] versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Äther auf, wäscht dreimal mit Wasser und extrahiert sechsmal mit eiskalter 3n Salzsäure. Die salzsauren Phasen werden sofort in gesättigte Kaliumbicarbonatlösung einlaufengelassen, und die so freigesetzte Base wird dreimal mit Äther extrahiert.



  Nach Waschen und Trocknen wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 27 g eines den (R)-2-(Nicotinoyloxy)-isocapronsäurebenzylester enthaltenden Harzes erhält.



  Dieses wird in 200 ml Äthanol mit 2 g Sproz. Palladiumkohle bis zur Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasserstoff hydriert.



  Nach Nutschen und Eindampfen wird in 10proz. Kaliumbicarbonat aufgenommen, zweimal mit Äther gewaschen und mit Citronensäure auf pH 3 gestellt. Nach Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen und Eindampfen des Extrakts erhält man ein kristallisierendes Öl. Aus Essigester/Petroläther kristallisieren 14 g (R)-2-(Nicotinoyloxy)-isocapronsäure vom Smp.   101-103 ,    [a]D25 =   +18,8     (c = 1,0 in Methanol).



   Das N-Oxid erhält man aus 26,4 g der Säure in 70 ml Eisessig durch dreistündiges Behandeln mit 11 ml 30proz.



  Wasserstoffperoxid bei   70-80 .    Nach weiterer Zugabe von 8 ml 30proz. Wasserstoffperoxid wird über Nacht bei derselben Temperatur belassen. Unter vermindertem Druck wird vorsichtig eingedampft und zweimal mit je 50 ml Wasser abgedampft, wobei nie bis zur Trockene eingedampft werden darf. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf, wäscht viermal mit Wasser, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Aus Äthylacetat kristallisieren 19 g (R)-2-Nicotinoyloxy-isocapronsäure-N-oxid vom Smp.   132134o,      [ai25    =   +20,8     (c = 1,0 in Methanol).



   Beispiel 23
Die (R)-2-(4-Chlorpicolinoyloxy)-isocapronsäure, Smp.



     120-122",    wird über ihren tert.-Butylester in Analogie zu den in Beispiel 17 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 24
Die   (R)-2-(2,6-Dichlorisonicotinoyloxy)-isocapronsäure,    Smp.   79-81"    (Zersetzung), wird über ihren tert.-Butylester in Analogie zu den in Beispiel 16 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 25
Die   (R)-2-(4-Oxazolylcarbonyloxy) -isocapronsäure    wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 26
Die   (R) -2-(2-Methylisonicotinoyloxy)-isocapronsäure    wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 27
Die (R)-2-(3-Isoxazolylcarbonyloxy)-isocapronsäure wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 28
Die   (R)-2-(3 -Indolylcarbonyloxy)-isocapronsäure    wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.

 

   Beispiel 29
Die (S)-2-(Isonicotionyloxy)-isocapronsäure, Smp. 138 bis   139 ,    [a]D25 =   +22,3     (c = 2 in Äthanol) erhält man über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben.



   Beispiel 30
Die (RS)-2-(2,6-Dimethylisonicotinoyloxy)-isocapronsäure, Smp.   95-96 ,    erhält man über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 35 enthaltenen Angaben.



   Beispiel 31
Die verwendete (R) -2-(Cinchoninoyloxy) -isocapronsäure erhält man über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben.



   Beispiel 32
Die   (R) -2-(7-Chlorcinchoninoyloxy) -isocapronsäure    wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.  



   Beispiel 33
Die (R)-2-(2-Chlornicotinoyloxy)-isocapronsäure, Smp.



     64-67 ,    [a]D25 =   +17,5     (c = 1 in Methanol) wird über ihren tert.-Butylester in Analogie zu den in Beispiel 16 enthaltenen Angaben über die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten.



   Beispiel 34
Die (R)-2-(Chinaldoyloxy)-isocapronsäure wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 35
Zu einer Lösung von 12,8 g Isonicotinsäure in einem Gemisch von 60 ml Dimethylformamid und 14,8 ml Triäthylamin werden bei   60     unter Rühren innerhalb 15 Minuten 29,5 g (RS)-a-Bromisocapronsäurebenzylester zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei   90"    gerührt. Das Triäthylaminhydrobromid wird abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck bei   60     eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat gelöst, filtriert und das Filtrat dreimal mit je 15 ml   1n    Kaliumbicarbonatlösung und zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei   45"    eingedampft. Der RS-2-(Isonicotinoyloxy)-isocapronsäurebenzylester wird als Öl erhalten.



   Zur Reinigung wird dieser Ester in 10 ml Äthylacetat gelöst, mit einer Lösung von 19 g p-Toluolsulfonsäure in 35 ml Äthylacetat vermischt und während 2 Stunden bei   0     kristallisiert. Das (RS)-2- (Isonicotinoyloxy) -isocapronsäurebenzylester-p-toluolsulfonat wird abgesaugt, mit 100 ml Äther gewaschen und unter vermindertem Druck bei   60     getrocknet; Smp.   136".    Das p-Toluolsulfonat wird in 30 ml Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat auf pH 9 gestellt und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei   40     eingedampft.

  Das Öl ergibt nach Kristallisation aus tiefsiedendem Petroläther den (RS)-2-(Isonicotinoyloxy)-isocapronsäurebenzylester, Smp.   49-50 .   



   8,2 g   (RS)-2-(Isonicotinoyloxy)-lsocapronsäurebenzyl-    ester werden in 50 ml Alkohol nach Zusatz von 800 mg Palladiumkohle (5proz.) bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei   45"    eingedampft. Das Öl wird in überschüssiger Natriumbicarbonatlösung gelöst, dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert und die Bicarbonatlösung mit 3n Salzsäure auf pH 2,5 gestellt. Die saure Lösung wird zweimal mit je 70 ml Äthylacetat extrahiert. Nach zweimaligem Waschen mit je 20 ml Sproz. Natriumchloridlösung wird die Äthylacetatlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck bei   45"    eingedampft und das zurückbleibende Öl aus Äther-Petroläther kristallisiert.

  Man erhält   (RS)-2-(Isonicotinoyloxy)-iso-    capronsäure, Smp.   98-100".   



   Beispiel 36
Die (RS)-2-(Isonicotinoyloxy)-valeriansäure (Smp. 152 bis   153 )    wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 35 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 37
Die (R)-2-(Nicotinoyloxy)-isocapronsäure wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 38
Die (R)-2-(2-Thenoyloxy)-isocapronsäure [[a]D25 =    t 13,70    (c = 2 in Äthanol)] wird über ihren tert.-Butylester in
Analogie zu den in Beispiel 16 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 39
Die 2-(2-Pyrrolylcarbonyloxy)-isocapronsäure wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 35 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 40
Die (R)-2-(1-Oxido-isonicotinoyloxy)-isocapronsäure [Smp.   168-169 ,    [a]D25 =   +4,2     (c = 2 in Äthanol)] erhält man über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben.



   Beispiel 41
Die   (R) -2-(2,4-Dimethyl-5 -pyrimidinylcarbonyloxy)-    isocapronsäure, eine ölige Substanz, wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 42
Die (R)-2-(5-Pyrimidinylcarbonyloxy)-isocapronsäure, eine ölige Substanz, wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 43
Die (R)-2-(2-Methoxycarbonyl-nicotinoyloxy)-isocapronsäure [Smp.   63-65 ,    [a]D25 =   +27,1     (c = 1 in Me   thanol)]    wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 3 enthaltenen Angaben erhalten.

 

   Beispiel 44
Die (R)-2-(5-Methoxymethyl-2-furoyloxy)-isocapronsäure (Smp.   73-74 )    wird über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben erhalten.



   Beispiel 45
Die (R)-2-[(S)-5-Oxotetrahydro-2-furoyloxy]-isocapronsäure [Smp.   115-116 ;      [a]D25    =   +23,4     (c = 0,5 in Dioxan)] erhält man über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben.



   Beispiel 46
Die (R)-2-[(R)-5-Oxotetrahydro-2-furoyloxy]-isocapronsäure, eine ölige Substanz, erhält man über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen An gaben.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Essigsäure derivaten der Formel EMI4.1 worin T einen C5-Alkyl- oder -Alkenylrest oder den Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylrest oder Cyclopentylrest und A Furyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, 1-Oxidopyridyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet und wobei die Reste A durch Halogen, Oxo, Hydroxy, Amino, C13-Alkoxy, C13-Alkoxycarbonyl, Ca¯3¯ Alkanoylamino und/oder gegebenenfalls substituiertes C13- Alkyl substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet,
    dass man in einer Verbindung der Formel EMI4.2 worin B eine durch eine katalytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützte Carboxylgruppe darstellt, die Schutzgruppe entweder durch katalytische Hydrierung oder hydrolytisch abspaltet.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin A 3-Pyridyl, 2-Methyl-4-pyAdyl,3-Isoxazolyl, 4-Oxazolyl, 2-Oxo-2-pyrrolidinyl, Pyrazinyl, Tetrahydro-2furyl, 2-Acetamido-4-thiazolyl, 1,5-Dimethyl-3-pyrazolyl, Tetrahydro-4-pyranyl, 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, 2-Furyl, oder 4-Pyndyl darstellt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin T eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 4 oder 5 C-Atomen ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin T Isobutyl ist.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin A 2-Furyl und T Isobutyl ist.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit R-Konfiguration verwendet.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0176217A1 (de) * 1984-08-20 1986-04-02 Unilever Plc Pyroglutaminsäureester, ihre Synthese und Verwendung in Produkten zur lokalen Anwendung

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