DE69909273T2

DE69909273T2 - Phosphat-vermittelte cyclisierung

Info

Publication number: DE69909273T2
Application number: DE69909273T
Authority: DE
Inventors: D. Richard TILLYER; M. David TSCHAEN; Zhiguo Song; Mangzu Zhao
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1998-04-09
Filing date: 1999-04-05
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2019-04-06
Also published as: EP1070041B1; AU3383299A; JP2002511442A; EP1070041A4; EP1070041A1; DE69909273D1; CA2327928A1; AU747645B2; ATE244214T1; WO1999052851A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Cyclisierung eines Schlüssel-Zwischenprodukts bei der Synthese eines Endothelinantagonisten.
Die Endothelinantagonistverbindungen, die eine hohe Affinität für wenigstens eine von zwei Rezeptorunterarten haben, sind für die Dilation der Glattmuskulatur, wie z. B. Blutgefäße oder in der Trachea, verantwortlich. Die Endothelinantagonistverbindungen stellen ein möglicherweise neues therapeutisches Ziel zur Verfügung, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie, Pulmonalhypertonie, Raynaud-Krankheit, akutem Nierenversagen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Zerebralinfarkt, zerebralem Vasospasmus, Arteriosklerose, Asthma, gastrischen Geschwüren, Diabetes, Restenose, Prostatahypertrophie, Endotoxinschock, endotoxininduziertem/r mehrfachem Organversagen oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung und/oder cyclosporininduziertem/r Nierenversagen oder Hypertonie.
Endothelin ist ein Polypeptid, das aus Aminosäuren besteht, und es wird von vaskulären Endothelzellen des Menschen oder Schweins produziert. Endothelin hat eine starke Vasokonstriktorwirkung und eine anhaltende und starke blutdruckerhöhende Wirkung (Nature, 332, 411–415 (1988)).
Drei Endothelin-Isopeptide (Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3), deren Strukturen ähnlich sind, existieren in den Körpern von Tieren, einschließlich des Menschen, und diese Peptide haben Vasokonstriktions- und blutdruckerhöhende Wirkungen (Proc. Natl. Acad, Sci, USA, 86, 2863–2867 (1989)).
Wie berichtet, sind die Endothelinspiegel im Blut von Patienten mit essentieller Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, Pulmonalhypertonie, Raynaud-Krankheit, Diabetes oder Atherosklerose oder in den Waschfluiden der Atemwege oder im Blut von Patienten mit Status asthmaticus deutlich erhöht, verglichen mit normalen Spiegeln (Japan, J. Hypertension, 12, 79, (1989), J. Vascular medicine Biology, 2, 207 (1990), Diabetologia, 33, 306– 310 (1990), J. Am. Med. Association, 264, 2868 (1990), und The Lancet, ii, 747–748 (1989) und ii, 1144–1147 (1990)).
Darüber hinaus sind eine erhöhte Empfindlichkeit der zerebralen Blutgefäße auf Endothelin in einem Versuchsmodell für zerebralen Vasospasmus (Japan. Soc. Cereb. Blood Flow & Metabol., 1, 73 (1989)), eine verbesserte Nierenfunktion durch den Endothelin-Antikörper in einem Modell für akutes Nierenversagen (J. Clin, invest., 83, 1762–1767 (1989)) und die Inhibierung der Entwicklung gastrischer Geschwüre mit einem Endothelin-Antiköper in einem Model für gastrische Geschwüre (Extract of Japanese Society of Experimental Gastric Ulcer, 50 (1991)) berichtet worden. Daher wird angenommen, daß Endothelin einer der Mediatoren ist, die ein akutes Nierenversagen oder zerebralen Vasospasmus, dem eine subarachnoidale Hämorrhagie folgt, hervorrufen.
Ferner wird Endothelin nicht nur von Endothelzellen, sondern auch von trachealen Epithelzellen oder von Nierenzellen ausgesondert (FEBS Letters, 255, 129–132 (1989) und FEBS Letters, 249, 42–46 (1989)).
Ebenso ist gefunden worden, daß Endothelin die Freisetzung von physiologisch wirksamen endogenen Substanzen, wie z. B. Renin, atrialem natriuretischem Peptid, endothelialem vasodilatierendem Faktor (endothelium-derived relaxing factor, EDRF), Thromboxan A₂, Prostacyclin, Noradrenalin, Angiotensin II und Substanz P, steuert (Biochem. Biophys, Res. Commun., 157, 1164–1168 (1988); Biochem. Biophys, Res. Commun., 155, 20 167–172 (1989); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85 1 9797–9800 (1989); J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, S89-S92 (1989); Japan. J. Hypertension, 12, 76 (1989) und Neuroscience Letters, 102, 179–184 (1989)). Ferner bewirkt Endothelin die Kontraktion der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltrakts und der glatten Uterusmuskulatur (FEBS Letters, 247, 337–340 (1989); Eur. J. Pharmacol., 154, 227–228 (1988); und Biochem. Biophys Res. Commun., 159, 317–323 (1989)). Ferner wurde gefunden, daß Endothelin das Wachstum von vaskulären glatten Muskelzellen von Ratten fördert, was eine mögliche Relevanz bezüglich arterieller Hypertrophie nahelegt (Atherosclerosis, 78, 225–228 (1989)). Da die Endothelin-Rezeptoren in hoher Dichte nicht nur in den peripheren Geweben, sondern auch im Zentralnervensystem vorhanden sind und die zerebrale Verabreichung von Endothelin Verhaltens änderungen bei Tieren hervorruft, spielt Endothelin wahrscheinlich ferner eine wichtige Rolle bei der Steuerung von Nervenfunktionen (Neuroscience Letters, 97, 276–279 (1989)). Insbesondere wird vermutet, daß Endothelin einer der Mediatoren für Schmerz ist (Life Sciences, 49, PL61-PL65 (1991)).
Eine interne hyperplastische Reaktion wurde durch Rattenkarotidarterienballonendothelfreilegung hervorgerufen. Endothelin verursacht eine wesentliche Verschlechterung der internen Hyperplasie (J. Cardiovasc. Pharmacol., 22, 355–359 & 371–373 (1993)). Diese Daten beweisen eine Rolle von Endothelin bei der Pathogenese vaskulärer Restenose. Kürzlich ist berichtet worden, daß sowohl ET_A- als auch ET_B-Rezeptoren in der menschlichen Prostata existieren und Endothelin eine starke Kontraktion dieser erzeugt. Diese Ergebnisse legen die Möglichkeit nahe, daß Endothelin bei der Pathophysiologie von benigner Prostatahyperplasie beteiligt ist (J. Urology, 151, 763–766 (1994), Molecular Pharmocol., 45, 306– 311 (1994)).
Andererseits ist Endotoxin einer von potentiellen Kandidaten, um die Endothelinfreisetzung zu fördern. Eine bemerkenswerte Erhöhung der Endothelinspiegel im Blut oder in dem Kulturüberstand von Endothelzellen wurde beobachtet, wenn Endotoxin exogen an Tiere verabreicht bzw. zu den Kultur-Endothelzellen hinzugegeben wurde. Diese Entdeckungen legen nahe, daß Endothelin ein wichtiger Mediator für endotoxininduzierte Erkrankungen ist (Biochem. Biophys. Commun., 161, 1220–1227 (1989); und Acta Physiol. Scand., 13, 317–318 (1989)).
Ferner wurde berichtet, daß Cyclosporin die Endothelinsekretion in der Nierenzellenkultur (LLC-PKL-Zellen) bedeutend erhöhte (Eur. J. Pharmacol., 180, 191–192 (1990)). Ferner verringerte die Verabreichung von Cyclosporin an Ratten die glomeruläre Filtrationsrate und erhöhte den Blutdruck, verbunden mit einem bedeutenden Anstieg des Spiegels an zirkulierendem Endothelin. Dieses cyclosporininduzierte Nierenversagen kann durch die Verabreichung von Endothelin-Antikörper unterdrückt werden (Kidney Int., 37, 1487–1491 (1990)). Daher wird angenommen, daß Endothelin wesentlich bei der Pathogenese der cyclosporininduzierten Erkrankungen beteiligt ist.
Solche verschiedenen Wirkungen von Endothelin werden durch die Bindung von Endothelin an Endothelinrezeptoren, die in vielen Geweben weit verbreitet sind, verursacht (Am. J. Physiol., 256, R856-R866 (1989)).
Es ist bekannt, daß die Vasokonstriktion durch die Endotheline durch wenigstens zwei Unterarten von Endothelinrezeptoren verursacht wird (J. Cardiovasc. Pharmacol., 17(Suppl.7), S119–S121 (1991)). Einer der Endothelinrezeptoren ist ET_A-Rezeptor, der für ET-1 und nicht für ET-3 selektiv ist, und der andere ist ET_B-Rezeptor, der für ET-1 und ET-3 gleich wirksam ist. Es wird berichtet, daß diese Rezeptorproteine voneinander verschieden sind (Nature, 348, 730–735 (1990)).
Diese zwei Unterarten von Endothelinrezeptoren sind in den Geweben unterschiedlich verteilt. Es ist bekannt, daß der ET_A-Rezeptor hauptsächlich in kardiovaskulären Geweben vorliegt, wohingegen der ET_B-Rezeptor in verschiedenen Geweben, wie z. B. in Hirn-, Nieren-, Lungen-, Herz- und Gefäßgeweben, weit verbreitet ist.
Substanzen, die die Bindung von Endothelin an die Endothelinrezeptoren spezifisch inhibieren, antagonsieren vermutlich verschiedene pharmakologische Aktivitäten von Endothelin und sind vermutlich als Arzneistoff auf breitem Gebiet geeignet. Da die Wirkung der Endotheline nicht nur durch den ET_A-Rezeptor, sondern auch durch den ET_B-Rezeptor verursacht wird, sind neue nichtpeptidische Substanzen mit ET-Rezeptorantagonisierungswirkung auf beide Rezeptorunterarten erwünscht, um die Aktivitäten der Endotheline bei verschiedenen Erkrankungen wirksam zu blockieren.
Endothelin ist eine endogene Substanz, die direkt oder indirekt (durch Steuerung der Freisetzung verschiedener endogener Substanzen) eine anhaltende Kontraktion oder Relaxation vaskulärer oder nichtvaskulärer Glattmuskulatur induziert, und es wird angenommen, daß dessen übermäßige Produktion oder übermäßige Sekretion eine der Pathogenesen für Hypertonie, Pulmonalhypertonie, Raynaud-Krankheit, Bronchialasthma, gastrische Geschwüre, Diabetes, Arteriosklerose, Restenose, akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebralen Vasospasmus und Zerebralinfarkt ist. Darüber hinaus wird vermutet, daß Endothelin als ein wichtiger Mediator dient, der bei Erkrankungen wie Restenose, Prostatahypertrophie, Endotoxinschock, endotoxininduzier te(s) mehrfaches Organversagen oder disseminierte intravaskuläre Gerinnung und cyclosporininduzierte(s) Nierenversagen oder Hypertonie, beteiligt ist.
Zwei Endothelinrezeptoren, ET_A und ET_B, sind bislang bekannt, und es wurde gezeigt, daß Antagonisten dieser Rezeptoren potentielle Arzneistoffziele sind. Die EP 0526708 Al und die WO 93/08799 A1 sind repräsentative Beispiele für Patentanmeldungen, die nichtpeptidische Verbindungen mit angeblicher Wirkung als Endothelinrezeptorantagonisten offenbaren.
Die PCT-Veröffentlichung WO 98/06700, eingereicht von Merck & Co., Inc. und Banyu Pharmaceutical Co., offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung. Das Verfahren offenbart ein Verfahren zur Oxidation des Hydroxy-Analogon 18 (Schema 6, Seite 31) zum Ketoester 19, welcher eine Aldolreaktion eingeht, um eine 1 : 1-Mischung der tertiären Alkohole 20 zu ergeben (Schema 7, Seite 32). Die Alkohole werden stereoselektiv deoxygeniert, um den erwünschten Heterocyclus 21 zu ergeben.
Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
umfassend die Umsetzung einer Lösung einer Verbindung der Formel II
mit einem Chlordi(C₁-C₄)alkylphosphat und einer Base, um die Verbindung der Formel I zu cyclisieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I

a) ein 5- oder 6gliedriges Heterocyclyl, das eine, zwei oder drei Doppelbindungen, wenigstens jedoch eine Doppelbindung, und 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei das Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl , CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,
b) ein 5- oder 6gliedriges Carbocyclyl, das eine oder zwei Doppelbindungen, wenigstens jedoch eine Doppelbindung, enthält, wobei das Carbocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N (R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂ ,
c) Aryl, wobei Aryl wie nachstehend definiert ist, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,

Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, welches unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃ N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO (CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, oder die, wenn Aryl an benachbarten Kohlenstoffen substituiert ist, einen 5- oder 6gliedrigen kondensierten Ring mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, bilden können, wobei dieser Ring am Kohlenstoff oder Stickstoff unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, OH, CO₂R⁶, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁷)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, substituiert ist,
R¹ ist:

a) C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
b) Aryl oder
c) Heteroaryl,

Heteroaryl als ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Ring definiert ist, der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N, und S, enthält, und welcher unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl , CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, R² ist: OR⁴ oder N(R⁵)₂, R³ ist:

a) H,
b) C₁-C₈-Alkyl,
c) C₂-C₈-Alkenyl,
d) C₂-C₈-Alkinyl,
e) C₁-C₈-Alkoxyl,
f) C₃-C₇-Cycloalkyl,
g) S(O)_tR⁵,
h) Br, Cl, F, I,
i) Aryl,
j) Heteroaryl,
k) N(R⁵)₂,
l > NH₂ ,
m) -CHO,
n) -CO-C₁-C₈-Alkyl,
o) -CO-Aryl,
p) -CO-Heteroaryl oder
q) -CO₂R⁴,

n ist: 0 bis 5,
t ist: 0, 1 oder 2,
R⁴ ist: C₁-C₈-Alkyl,
R⁵ ist: C₁-C₈-Alkyl oder Aryl,
R⁶ ist : H, C₁-C₈-Alkyl oder Aryl und
R⁷ ist: H, C₁-C₈-Alkyl, Aryl, wobei Alkyl und Aryl unsubstituiert oder substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl , CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, oder, wenn sich zwei R⁷-Substituenten am selben Stickstoff befinden, können sie verbunden sein, um einen Ring aus 3 bis 6 Atomen zu bilden, umfassend die folgenden Schritte:

1) Zugabe von Chlordi(C₁-C₄)alkylphosphat zu einer Mischung aus einer Verbindung der Formel II und einem ersten Lösungsmittel bei einer Temperatur von –30°C bis etwa
2) Zugabe einer Aufschlämmung einer Base in einem zweiten Lösungsmittel zu der phosphathaltigen Lösung, während die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen –78°C und 25°C gehalten wird, um die Verbindung der Formel I zu erzeugen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I

a) ein 5- oder 6gliedriges Heterocyclyl, das eine, zwei oder drei Doppelbindungen, wenigstens jedoch eine Doppelbindung, und 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei das Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl , CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,
b) ein 5- oder 6gliedriges Carbocyclyl, das eine oder zwei Doppelbindungen, wenigstens jedoch eine Doppelbindung, enthält, wobei das Carbocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,
c) Aryl, wobei Aryl wie nachstehend definiert ist, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,
Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, welches unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, oder die, wenn Aryl an benachbarten Kohlenstoffen substituiert ist, einen 5- oder 6gliedrigen kondensierten Ring mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, bilden können, wobei dieser Ring am Kohlenstoff oder Stickstoff unsubstituiert oder mit einem, zwei oder, drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, OH, CO₂R⁶, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁷)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, sub stituiert ist,

R¹ ist:

Heteroaryl als ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Ring definiert ist, der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N, und S, enthält, und welcher unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂ ,
R² ist : OR⁴ oder N (R⁵)₂,
R³ ist:

a) H,
b) C₁-C₈-Alkyl,
c) C₂-C₈-Alkenyl,
d) C₂-C₈-Alkinyl,
e) C₁-C₈-Alkoxyl,
f) C₃-C₇-Cycloalkyl,
g) S(O)_tR⁵,
h) Br, Cl, F, I,
i) Aryl,
j) Heteroaryl,
k) N (R⁵)₂,
l) NH₂ ,
m) -CHO,
n) -CO-C₁-C₈-Alkyl,
o) -CO-Aryl,
p) -CO-Heteroaryl,
q) -CO₂R⁴,

n ist: 0 bis 5,
t ist: 0, 1 oder 2,
R⁴ ist: C₁-C₈-Alkyl,
R⁵ ist: C₁-C₈-Alkyl oder Aryl,
R⁶ ist : H, C₁-C₈-Alkyl oder Aryl und
R⁷ ist: H, C₁-C₈-Alkyl, Aryl, wobei Alkyl und Aryl unsubstituiert oder substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus : OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂ C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl , CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCHN₂(R⁵)₂, oder, wenn sich zwei R⁷-Substituenten am selben Stickstoff befinden, können sie verbunden sein, um einen Ring aus 3 bis 6 Atomen zu bilden,
umfassend die folgenden Schritte:

1) Zugabe von Chlordi(C₁-C₄)alkylphosphat zu einer Mischung aus einer Verbindung der Formel II und einem ersten Lösungsmittel bei einer Temperatur von –30°C bis etwa 0°C
2) Zugabe einer Aufschlämmung einer Base in einem zweiten Lösungsmittel zu der phosphathaltigen Lösung, während die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen –78°C und 25°C gehalten wird, um die Verbindung der Formel I zu erzeugen.

Das wie oben beschriebene Verfahren, wobei das erste Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, MTBE (Methyl-t-butylether), Toluol, Benzol, Hexan, Pentan und Dioxan oder einer Mischung aus diesen Lösungsmitteln. Das wie oben beschriebene Verfahren, wobei das bevorzugte erste nichtsauere aprotische Lösungsmittel Toluol ist.
Das wie oben beschriebene Verfahren, wobei das Chlordi(C₁-C₄)alkylphosphat in etwa 1,0 bis etwa 2,0 Äquivalenten verwendet wird, vorzugsweise etwa 1,5 Äquivalenten.
Das wie oben beschriebene Verfahren, wobei das zweite Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, MTBE (Methyl-t-butylether), Toluol, Benzol, Hexan, Pentan und Dioxan oder einer Mischung aus diesen Lösungsmitteln. Das wie oben beschriebene Verfahren, wobei das bevorzugte zweite Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Das wie oben beschriebene Verfahren wobei die Base ausgewählt ist aus Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithiumdimethylamid und Lithiumhexamethyldisilazid.
Das wie oben beschriebene Verfahren, wobei die Base in einem Verhältnis von etwa 2,0 bis etwa 4,0 Äquivalenten Base pro Äquivalent des Chlordi(C₁-C₄)alkylphosphats, vorzugsweise etwa 3,0 Äquivalenten Base pro Äquivalent Chlordi(C₁-C₄)alkylphosphat, eingesetzt wird.
Das wie oben beschriebene Verfahren, wobei der Temperaturbereich bei den Schritten 2 und 3 bei etwa –78°C bis etwa 25°C und vorzugsweise bei etwa –15°C bis etwa 10°C liegt.
Das wie oben beschriebene Verfahren, das die folgenden zusätzlichen Schritte umfaßt:

3) Altern der Reaktionsmischung etwa 2 bis etwa 12 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 25°C, um die Verbindung der Formel I zu erzeugen,
4) Quenchen der Reaktionsmischung durch Zugabe von Wasser und einer Säure, während die Temperatur der Reaktionsmischung bei weniger als 30°C gehalten wird, wodurch eine zweiphasige Lösung erzeugt wird, die aus einer wäßrigen Schicht und einer organischen Schicht, welche die Verbindung der Formel I enthält, besteht,
5) Trennen der zweiphasigen Lösung, um die organische Schicht, welche die Verbindung der Formel I in (einem) organischen Lösungsmittel(n) enthält, von der wäßrigen Schicht zu isolieren, und
6) Abdampfen des organischen Lösungsmittels aus der organischen Schicht, um die Verbindung der Formel I zu isolieren.

Ferner ist zu verstehen, daß die oben angegebenen Substituenten die nachstehend angegebenen Definitionen umfassen würden.
Die oben angegebenen Alkylsubstituenten bedeuten gerad- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffe mit der angegebenen Länge, wie z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Neopentyl, Isopentyl usw.
Die Alkenylsubstituenten bedeuten wie oben beschriebene Alkylgruppen, welche so modifziert wurden, daß jede davon eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie z. B. Vinyl, Allyl und 2-Butenyl, enthält.
Cycloalkyl bedeutet Ringe, die aus 3 bis 8 Methylengruppen bestehen, wobei jeder davon substituiert oder unsubstituiert sein kann mit anderen Kohlenwasserstoffsubstituenten, und umfaßt zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 4-Methylcyclohexyl.
Der Alkoxysubstituent bedeutet eine wie oben beschriebene Alkylgruppe, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden ist.
Der Arylsubstituent bedeutet Phenyl und 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, einschließlich Aryl, das mit einem 5- oder 6gliedrigen kondensierten Ring substituiert sind, wie z. B. ein unsubstituierter und substituierter Methylendioxy-, Oxazolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylring.
Der Heteroarylsubstituent bedeutet ein Carbazolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Purinyl.
Der Heterocyclylsubstituent bedeutet Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Pyrrolidinyl.
Jeder der obigen Substituenten (Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl) kann entweder unsubstituiert oder substituiert sein, wie es in der Beschreibung definiert ist.
Die Informationen, die von hier an bis zum Ende der Seite 20, womit die Schemata 1 bis 5 umfaßt sind, und auf den Seiten 23– 34, womit die Beispiele 1–9 umfaßt sind, angegeben sind, beschreiben die Herstellung des Ausgangsmaterials zur Verwendung bei dem beanspruchten Verfahren, und auf Seite 21, Zeilen 4–6, Seite 22, womit das Schema 7 umfaßt ist, und die Seiten 37, Zeile 14, bis 40, womit das Beispiel 11 umfaßt ist, beschreiben Verfahren für einen nachfolgenden Schritt, der zur Herstellung der Zielverbindung verwendet wird.
Der/Das α,β-ungesättigte Ester oder Amid
kann allgemein in zwei Schritten hergestellt werden:

1) eine Kupplungsreaktion an der Eins-Stellung von Ring A
wobei R³ CHO ist, Z eine Abgangsgruppe ist, wie z. B.
Br, Cl, I, OTriflyl, OTosyl oder OMesyl, und R² OR⁴ oder N(R⁵)₂ ist, und
2) die Umwandlung des Aldehyds (R³=CHO) in das erwünschte chirale Hilfsmittel (R³), wobei R³
bedeutet, X und Y unabhängig sind: O, S oder NR⁵, R⁴ C₁- C₈-Alkyl ist, R⁵ ist : C₁-C₈-Alkyl oder Aryl, R^c, R^d, R^e und R^f unabhängig sind: H, C₁-C₈-Alkyl und Aryl, so daß entweder R^c und R^d nicht gleich sind und/oder Re und Rf nicht gleich sind oder R^c und R^e oder R^d und R^f sich verbinden können, um einen 5- oder 6gliedrigen Ring zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, und n 0 bis 5 ist.

Im Handel erhältliches Pyridon 1 wird über dessen Dianion mit Propylbromid alkyliert, und das Produkt wird anschließend unter Verwendung eines Bromierungsmittels, wie z. B. PBr₃, in das Brompyridin 3a umgewandelt. Das Nitril 3a wird dann unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) zum Aldehyd 3 reduziert. Mit dem Aldehyd findet dann eine Heck-Reaktion mit t-Butylacrylat statt, wobei NaOAc, (Allyl)₂PdCl₂, Tri-o-tolylphosphin, Toluol, Rückfluß verwendet wird, um den ungesättigten Ester 4a in hoher Ausbeute zu ergeben. Der ungesättigte Ester 4a wird dann mit Pseudoephedrin oder alternativ N-Methyl-cis-aminoindanol (in den Schemata nicht gezeigt) und Essigsäure in Toluol erwärmt, um den geschützten Aldehyd 5 zu ergeben.
Schema 1
Im Handel erhältliche Säure 10 wird mit In-situ-Boran (NaBH₄/ BF₃·Et₂O) zum Alkohol 11 reduziert, welcher dann durch Behandlung mit SOCl₂ in Dimethylformamid (DMF) in das Chlorid 13 umgewandelt wird.
Schema 2
Im Handel erhältliches 1,2-Aminoindanol 7 wird acyliert (Propionylchlorid, K₂CO₃), um Amid 8 zu ergeben, das dann in das Acetonid 9 (2-Methoxypropenpyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS)) umgewandelt wird. Acetonid 9 wird dann mit Benzylchlorid 13 alkyliert, (LiHMDS) um 14 zu ergeben, das dann hydrolysiert wird (6 N HCl, Dioxan), um die Carbonsäure 15 zu ergeben. Die Reduktion (NaBH₄/BF₃·Et₂O) der Säure ergibt den Alkohol 16 in hoher Ausbeute und optischer Reinheit. Der Schutz des Alkohols 16 (TBSCl, Imidazol) liefert Bromid 17, den Vorläufer für das Organolithium 17a.
Schema 3
Verbindung 17a wird zu dem α,β-ungesättigten Ester, der ein Pseudoephedrin 5 trägt (oder das chirale N-Methyl-cis-aminoindanol-Hilfsmittel, nicht gezeigt), bei –78°C bis –50°C zugegeben. Die Aufarbeitung mit Säure, THF und Wasser (um den Hilfsstoff zu entfernen) ergibt Verbindung 6 in hoher Ausbeute und guter Stereoselektivität. Man beachte bitte, daß andere chirale Hilfsgruppen bei dieser asymmetrischen Addition verwendet werden können. Siehe WO 98/06698, veröffentlicht von der World Intellectual Property Organization am 19. Februar 1998.
Schema 4
Die Zugabe des Grignard-Reagenzes (hergestellt aus dem Arylbromid und Magnesium) zur Verbindung 6 bei –78°C bis etwa –60°C in THF ergibt Verbindung 7 in quantitativer Ausbeute und guter Stereoselektivität.
Schema 5
Die Cyclisierung von Verbindung 7 durch Behandlung mit Diethylchlorphosphat und Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LHMDS) bei etwa –15°C bis etwa 10°C ergibt Verbindung 8. Die Entfernung der Schutzgruppe durch Behandlung mit HCl in Acetonitril, gefolgt von der Aufarbeitung und Reinigung durch Kristallisation seines Benzylaminsalzes, ergibt das vorletzte Schlüssel-Zwischenprodukt 9.
Schema 6
Die Salzabspaltung, gefolgt von der Oxidation des primären Alkohols 9 gemäß der vorliegenden Erfindung, ergibt die Dicarbonsäure 10 in hoher Ausbeute.
Schema 7
Die vorliegende Erfindung kann durch die folgenden Beispiele, die keine Einschränkung der Erfindung darstellen, besser verstanden werden.
REFERENZBEISPIEL 1 Herstellung von 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol
Natriumborhydrid (8,6 g) wird in THF (150 ml, KF = 150 μg/ml) in einem Rundkolben, der mit einem Thermoelement, einem Zugabetrichter, einem Stickstoffeinlaß, einem mechanischen Rührer und einem Kühlbad ausgestattet ist, aufgeschlämmt. 2-Brom-5-methoxybenzoesäure (50 g) wird in THF (100 ml, KF = 150 μg/ml) aufgelöst und innerhalb von 45 Minuten zu der Natriumborhydridaufschlämmung gegeben, wobei die Temperatur bei 20–25°C gehalten wird. Die Reaktion muß durch zwischenzeitliches Kühlen und durch genaue Überwachung der Zugabegeschwindigkeit gesteuert werden. Die Mischung wird 30 Minuten lang bei 20–25°C gealtert. Bortrifluorid-Etherat (36,9 g) wird innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten bei 30–35°C zugegeben.
Die Zugabe von Bortrifluor-Etherat erzeugt eine verzögerte Exotherme, und die Zugabe sollte langsam erfolgen, um die Reaktionstemperatur zu steuern. Die resultierende weiße Aufschlämmung wird 1 Stunde lang bei 30–35°C gealtert und anschließend eine Probe für die HPLC-Analyse genommen. Ein Peak bei RT = 8,7 Minuten ist eine Verunreinigung, die mit dem Ausgangsmaterial verwandt ist. Die Säure ist bei RT = 9,1 Minuten.
Die Reaktionsmischung wird auf 15°C abgekühlt und vorsichtig in eine kalte (10°C) gesättigte Ammoniumchloridlösung (150 ml) gequencht, wobei die Temperatur < 25°C gehalten wird.
Ethylacetat (500 ml) wird zugegeben, und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser (100 ml) gewaschen und anschließend in einen zur Destillation ausgestatteten 1-1-Rundkolben überführt. Die Lösung wurde eingeengt und mit frischem Ethylacetat beschickt. Dies wird wiederholt, bis eine Lösung mit einem Volumen von 200 ml einen KF-Wert von < 200 μg/ml hat. Anschließend wird das Lösungsmittel auf DMF umgestellt, um das Endvolumen von 200 ml mit einem KF-Wert von < 200 μg/ml zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 2 Herstellung von 2-Brom-S-methoxybenzylchlorid
Die DMF-Lösung des Benzylalkohols (91,3 g in 400 ml, KF = 300 μg/ml) wird in einen 2-1-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement, einem N₂-Einlaß und einem Kühlbad ausgestattet ist, gegeben. Die Lösung wird auf 0–5°C abgekühlt und der Zugabetrichter mit Thionylchlorid (55,0 g) beschickt. Das Thionylchlorid wird innerhalb eines Zeitraums von 45 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei 5–10°C beibehalten wird. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei 5°C gealtert und durch HPLC untersucht.
Der Zugabetrichter wird mit Wasser (400 ml) beschickt, welches innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten tropfenweise zu der Reaktionsmischung hinzugegeben wird, wobei die Temperatur bei < 15°C gehalten wird. Die Temperatur wird durch Kühlen und Überwachen der Zugabegeschwindigkeit gesteuert. Die anfängliche Zugabe von Wasser ist stark exotherm. Die Verwendung eines großen Überschusses an Thionylchlorid führt zu einem exothermeren Quenchen. Wenn die Quenchtemperatur nicht kontrolliert wird, kann eine Hydrolyse des Benzylchlorids zurück zum Alkohol stattfinden.
Die resultierende dicke weiße Aufschlämmung wird 1 Stunde lang bei 0–5°C gealtert. Das Benzylchlorid wird durch Filtration isoliert. Der Kuchen wird mit (1 : 1) DMF : H₂O (100 ml) und dann Wasser (200 ml) gewaschen. Der Feststoff wird im Vakuum getrock net, um 93 g des Benzylchlorids (94% Ausbeute, 96 Flächen-%) zu ergeben.
HPLC-Analyse: Säule: Waters Symmetry C8, 4,6 × 250 mm; W-Detektion: 220 nm, Säulentemperatur: 25°C; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/ Minute; Elutionsmittel: CH₃CN : H₂O: 0,1% HP₃O₄ (70 : 30); RT (Benzylalkohol) = 3,9 Minuten; RT (Benzylchlorid) = 7,3 Minuten und RT (DMF) = 2,6 Minuten.
REFERENZBEISPIEL 3 Herstellung des Acetonids von N-Propanoyl-(1R,2S)-cis-aminoindanol
Ein 5-1-3-Hals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem N₂-Einlaß, einer Thermoelementsonde, einem Heizmantel und einem Zugabetrichter ausgestattet ist, wird mit (1R,2S)-cis-Aminoindanol (100 g), Tetrahydrofuran (1,2 l, KF 120 mg/ml) und Triethylamin (96 ml, KF 500 μg/ml) beschickt. Die resultierende Aufschlämmung wird unter einer N₂-Atmosphäre auf 40–45°C erwärmt, wobei eine gelbe Lösung erhalten wird. Propionylchlorid (59 ml) wird in einen Zugabetrichter gegeben und zu der Lösung hinzugegeben, wobei die Temperatur bei 45–50°C gehalten wird.
Die Temperatur wird durch die Propionylchlorid-Zugabegeschwindigkeit und ein Kühlbad gesteuert. Die HPLC-Analyse zeigt > 99% gebildetes Amid. Methansulfonsäure (3 ml) wird zu der Reaktionsaufschlämmung hinzugegeben. 2-Methoxypropen (140 ml) wird in einen Zugabetrichter gegeben und innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur von 50°C zugegeben.
Die Zugabe von 2-Methoxypropen ist schwach exotherm. Die Temperatur wird durch die Zugabegeschwindigkeit und durch einen Heizmantel aufrechterhalten. Die Reaktion bleibt eine Aufschlämmung, wird jedoch weniger dick.
Die Reaktionsaufschlämmung wird 1–2 Stunden lang bei 50°C gealtert. Die HPLC-Analyse an diesem Punkt zeigt, daß < 0,5 Flächen-% des Amids verblieben waren. Das Amid wird bei der Isolierung nicht entfernt, so daß es wichtig ist, die Reaktion bis zur Vollständigkeit weiterzuführen. Die Reaktionsaufschlämmung wird auf 0–5°C abgekühlt und durch die Zugabe von 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung (1 l) und Heptan (1 l) gequencht. Die Schichten werden gerührt und getrennt, und die organische Phase wird mit Wasser (300 ml) gewaschen.
Die HPLC-Analyse an diesem Punkt zeigt das Acetonid in > 98 Flächen-% und > 90% Ausbeute. Die Acetonid/THF/Heptan-Lösung wird in einen 2-1-Rundkolben filtriert und die Lösung bis zu einem Endvolumen von 700 ml destilliert. Heptan (1 l) wird zugegeben und die Lösung bis zu einem Endvolumen von 700 ml destilliert. Die Destillation wird unter Teilvakuum bei –50°C durchgeführt. Die NMR-Analyse an diesem Punkt zeigt < 2 Mol-% THF. Man läßt die Lösung abkühlen und impft sie mit Acetonid bei 35–40°C an. Die dicke Aufschlämmung wird 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gealtert, dann auf 0–5°C abgekühlt und 1 Stunde lang gealtert. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Kuchen mit kaltem Heptan (200 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um Acetonid als einen kristallinen weißen Feststoff (141,1 g, 85% Ausbeute, 99,6 Flächen-%) zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 4 Alkylierung des Acetonids mit 2-Brom-5-methoxybenzylchlorid.
Eine THF-Lösung (2 l, KF < 200 μg/ml) des Acetonids (252 g) und des Benzylchlorids (255 g) wird auf –10°C abgekühlt. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,45 l) wird innerhalb von 5 Stunden tropfenweise bei 0–2°C zugegeben. Anschließend wird die Mischung 1,5 Stunden lang gealtert und durch HPLC analysiert.
Die Reaktion wird durch Zugabe von wäßriger gesättigter Ammoniumchloridlösung (1 l) gequencht. Die anfängliche Zugabe des Ammoniumchlorids sollte langsam erfolgen, um das Schäumen zu kontrollieren. Die Geschwindigkeit kann erhöht werden, wenn das Schäumen nachläßt.
Die gequenchte Reaktion wird dann in eine Mischung aus wäßrigem Ammoniumchlorid (1,5 l), Wasser (0,5 l) und Ethylacetat (3 l) überführt. Anschließend wird die Mischung 15 Minuten lang gerührt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser (1 l) und Salzlösung (0,5 l) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird auf ein geringes Volumen eingeengt und das Lösungsmittel auf 1,4-Dioxan umgestellt. Die Dioxanlösung wird auf ein Endvolumen von 1,8 l eingestellt.
Die Dioxanlösung des gekuppelten Produkts wird in einen 12-1-Rundkolben gegeben und mit 6 M HCl (1,5 l) beschickt. Die Mischung wird zum Rückfluß erhitzt und durch HPLC überwacht.
Die Mischung wird auf 20°C abgekühlt und mit MTBE (3 l) versetzt. Die Mischung wird 15 Minuten lang gerührt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser (1 l) gewaschen. Die MTBE-Lösung der rohen Säure wird mit 0,6 M Natriumhydroxid (2 l) extrahiert. Die wäßrige Lösung des Natriumsalzes der Säure wird mit MTBE (2,5 l) versetzt und auf 10°C abgekühlt.
Die zweiphasige Mischung wird mit 5,4 M Schwefelsäure (250 ml) angesäuert, 15 Minuten lang gerührt, und die Schichten werden getrennt. Die MTBE-Lösung der Säure wird mit Wasser (0,5 l) gewaschen. Die MTBE-Lösung der Säure wird durch Destillation getrocknet und anschließend das Lösungsmittel auf THF umgestellt. Das Endvolumen des THF beträgt 2 l mit einem KF < 250 μg/ml. HPLC-Analyse: Säule: Waters Symmetry; Elutionsmittel: Acetonitril : Wasser : Phosphorsäure (70 : 30 : 0,1); Fließgeschwindigkeit : 1 ml/Minute; RT (Acetonid) = 4,5 Minuten; RT (Benzylchlorid) = 7,5 Minuten; RT (gekuppeltes Produkt) = 11,5 Minuten; RT (Aminoindanol) = 1,7 Minuten; RT (Hydroxyamid) = 1,7 Minuten und RT (Säure) = 4,5 Minuten.
REFERENZBEISPIEL 5 Herstellung von 3-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-2-methylpropanol
Natriumborhydrid (33 g) wird in THF (0,5 l, KF = 200 mg/ml) in einem Rundkolben aufgeschlämmt. Die THF-Lösung (2 l) der Säure wird innerhalb von 1 Stunde zu der Natriumborhydrid-Aufschlämmung zugegeben, wobei die Temperatur bei 20–25°C gehalten wird.
Die Reaktion wird mit einem Kühlbad und durch genaues Überwachen der Zugabegeschwindigkeit gesteuert. Ein Stickstoffstrom und eine richtige Abführung des Wasserstoffs sind ebenfalls wichtig.
Die Mischung wird 30 Minuten lang bei 20–25°C gealtert. Bortrifluorid-Etherat (152 g) wird innerhalb von 1 Stunde bei 30– 35°C zugegeben. Die Zugabe erzeugt eine verzögerte Exotherme und sollte genau überwacht werden, um die Reaktionstemperatur zu steuern. Die resultierende milchig weiße Aufschlämmung wird 1 Stunde lang bei 30°C gealtert, und für die HPLC-Analyse werden Proben genommen.
Die Reaktionsmischung wird auf 15°C abgekühlt und vorsichtig in einer kalten (10°C) Ammoniumchloridlösung (1,5 l) gequencht, während die Temperatur bei 25°C gehalten wird. Die Wasserstoffentwicklungsrate wird durch die Zugabegeschwindigkeit der Mischung zum Ammoniumchlorid gesteuert. Die gequenchte Mischung wird im Vakuum destilliert, um das THF zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird mit MTBE (1,5 l) extrahiert und die organische Schicht durch Spülen mit zusätzlichem MTBE getrocknet. Bei der MTBE-Lösung wird dann das Lösungsmittel auf Hexane umgestellt und ihr Volumen auf 350 ml eingestellt und sie angeimpft. Die Aufschlämmung wird 2 Stunden lang bei 20°C gealtert und dann auf 0–5°C abgekühlt, 1 Stunde lang gealtert und filtriert. Der Kuchen wird mit kalten Hexanen (200 ml) gewaschen. Der Feststoff wird unter einem Stickstoffstrom getrocknet. Der isolierte Feststoff (164 g) ist gemäß HPLC 99 Flächen-% und hat einen Enantiomerenüberschuß von > 99%. HPLC: Säule: Waters Symmetry C8; Lösungsmittel: Acetonitril: Wasser : Phosphorsäure (50 : 50 : 0,1); Fließgeschwindigkeit: 1 ml/ Minute; Detektion: 220 nm; RT (Säure) = 10,2 Minuten; RT (Alkohol) = 10,7 Minuten.
Chirale HPLC: Säule: Chiracel OD-H; Hexan : 2-Propanol (97 : 3); Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Minuten; Detektion: 220 nm; RT Nebenisomer = 21 Minuten; und RT Hauptisomer = 23 Minuten.
REFERENZBEISPIEL 6 Herstellung von 3-(2-Brom-S-methoxyphenyl)-2-methylpropyl-t-butyldimethylsilylether
Imidazol (1,6 g, 0,023 mol) wird zu einer Lösung des Alkohols (5,0 g, 0,019 mol) in DMF (15 ml) bei 20°C zugegeben. Die Zugabe des Imidazols ist endotherm und führt zu einem Temperaturabfall von 4–5°C. TBSCl (3,0 g, 0,020 mol) wird in DMF (5 ml) gelöst und langsam zu der obigen Lösung hinzugegeben, wobei die Temperatur durch Verwendung eines Kühlbades bei 20–25°C gehalten wird. Die Reaktion wird durch HPLC überwacht.
MTBE (50 ml) wird zusammen mit Wasser (50 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser (50 ml) gewaschen und anschließend auf ein Gesamtvolumen von 10 ml eingeengt und das Lösungsmittel zur Vorbereitung auf den nächsten Schritt auf THF umgestellt. Die NMR-Analyse der organischen Schicht nach dem zweiten Mal Waschen mit Wasser zeigt kein restliches DMF an.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,41 (d, J = 8,74, 1H), 6,77 (d, J = 3,04, 1H), 6,63 (dd, J = 8,73, 3,06, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (d, J = 5,75, 2H), 2,89 (dd, J = 13,31, 6,15, 1H), 2,45 (dd, J = 13,30, 8,26, 1H), 2,03 (m, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,92 (d, J = 5,01, 3H), 0,07 (s, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 159,1, 141,6, 133,2, 117,0, 115,4, 113,2, 67,4, 55,4, 39,7, 36,3, 26,0 (3C), 18,4, 16,5, –5,3 (2C).
HPLC-Analyse: Säule, Zorbax Rx C8 (4,6 × 250 mm); Lösungsmittel: Acetonitril : Wasser : Phosphorsäure 90 : 10 : 0,1; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Minute; W-Detektion: 220 nm; Retentionszeiten: RT (Alkohol) = 3,08 Minuten; RT (DMF) = 3,17 Minuten; und RT (Produkt) = 7,7 Minuten.
REFERENZBEISPIEL 7 Pseudoephedrinacetalbildung von t-Butyl-3-(6-n-butyl-3-formylpyridyl)-2-prop-2-enoat
Zu einer Lösung von Heck-Produkt 4a (2,907 kg) in Toluol (7,049 kg) wird festes (1S,2S)-(+)-Pseudoephedrin (1,74 kg) zugegeben, gefolgt von Essigsäure (2,87 ml). Die Reaktionsmischung wird anschließend zum Rückfluß erhitzt. Das Toluol/Wasser-Azeotrop beginnt bei einer Topftemperatur von 87°C zu refluxieren. Im Verlauf von 40 Minuten steigt die Topftemperatur auf 110°C an. Zu diesem Zeitpunkt waren etwa 160 ml Wasser in der Dean-Stark-Falle gesammelt.
Eine HPLC-Analyse eines Aliquots zeigt, daß das gesamte Heck-Ausgangsprodukt verbraucht worden war.
Die Reaktion wird dann auf 40°C abgekühlt und in einen 50 l Extraktor gepumpt und mit MTBE (10,67 kg) verdünnt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem NaHCO₃ (12,10 kg) und dann mit Wasser (23,64 kg) gewaschen. Die organische Schicht wird auf ein Volumen von < 10 l und einen KF < 120 μg/ml eingeengt. Das MTBE wird vor dem Spülen mit Toluol entfernt. Typischerweise werden 8–10 l Toluol als Spülmittel benötigt, um den erwünschten KF-Wert zu erhalten. Die trockene Toluollösung wurde, bis sie benötigt wurde, unter Stickstoff aufbewahrt.
HPLC-Analyse: Säule: Zorbax Rx-C8 4,6 × 250 mm; Lösungsmittel: Acetonitril : Wasser 95 : 5; Fluß: 1,0 ml/Minute; W-Detektion: 220 nm; RT (Toluol) = 3,2 Minuten; RT (Heck-Produkt) = 3,9 Minuten; und RT (N,O, Acetal) = 5,3 Minuten.
REFERENZBEISPIEL 8 Konjugierte Addition-Hydrolyse
Zu einer Lösung von Arylbromid (4,08 kg) in THF (7,34 kg, KF < 150 μg/ml) bei –82°C wird eine 2,25 M Lösung von n-BuLi in Hexanen (4,87 l) zugegeben. Die Zugabe dauert 2 Stunden, und die Innentemperatur wird unter –72°C gehalten.
Die HPLC-Analyse zeigt, daß die Lithiierung nach der Zugabe des n-BuLi vollständig ist. Die Lithiierungsreaktion findet bei der Reaktionstemperatur sofort statt. Der Zweck des Überprüfens eines Aliquots ist, sicherzustellen, daß die richtige Menge n-BuLi zugegeben wird. Zu der obigen Lösung (wieder auf etwa –80°C abgekühlt) wird die vorgekühlte (etwa –65°C) Toluollösung (KF < 150 μg/ml) des Enoats zugegeben. Die Zugabe erfolgt sehr rasch mit Hilfe einer Pumpe (Zugabezeit < 5 Minuten), und die Reaktion verläuft typischerweise exotherm bis –32°C.
Um ein wirksames Pumpen sicherzustellen, wurde die Enoatlösung mit zusätzlichen 3-4 l Toluol verdünnt.
Die Reaktion wird wieder auf –60°C abgekühlt und vorsichtig mit 2,9 l Essigsäure gequencht (Warnung: exotherme Reaktion!). Die Reaktion verläuft exotherm bis etwa –20°C. Die gequenchte Re aktionsmischung wird anschließend in einen 100-l-Extraktor gepumpt. Anschließend wird eine Citronensäurelösung (4,82 kg Citronensäure in 8 kg Wasser) zugegeben und die zweiphasige Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur rasch gerührt. Die HPLC-Analyse zeigt, daß die N,O-Acetal-Hydrolyse vollständig ist.
Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Schicht mit MTBE (14,23 kg) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten werden zweimal mit 5%igem NaHCO₃ (2 × 23 kg) gewaschen. Anschließend wird die organische Schicht mit Wasser (20,55 kg) gewaschen. Der pH-Wert der Wasserwaschlösung sollte neutral bis leicht basisch sein. Die organische Schicht wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von < 7 l und einen KF von < 100 μg/ml getrocknet. Das MTBE wird vor dem Spülen mit Toluol entfernt. Etwa 30 kg Toluol werden als Spüllösung benötigt, um den erwünschten KF-Wert zu erhalten. Die trockene Toluollösung wird dann in einen Kunststoffballon gepumpt. Der 100-l-Extraktor und die Pumpe werden anschließend mit 2,5 kg THF gespült. Die HPLC-Analyse zeigt eine Ausbeute von 4,2 kg (72% vom Heck-Produkt, 3 Schritt). Ein Enantiomerenüberschuß des Produkts von 92% wird festgestellt. HPLC-Analyse: Säule: Zorbax Rx-C8 4,6 × 250 mm; Lösungsmittel: Acetonitril : Wasser 95 : 5; Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute; W-Detektion: 220 nm; RT (Toluol) = 3,2 Minuten; RT (ArH) = 5,5 Minuten; RT (ArBr) = 6,5 Minuten; RT (ArBu) = 8,2 Minuten; RT (Aldehydprodukt) = 9,5 Minuten; und RT (N,O-Acetal-Produkt) = 18,2 Minuten.
Chirale HPLC-Analyse: Säule: Whelk-O; Lösungsmittel: 97 : 3 Hexan/ IPA; Fließgeschwindigkeit = 1,0 ml/Minute; RT (Toluol) = 3,1 Minuten; RT (Nebenisomer) = 6,8 Minuten; und RT (Hauptisomer) = 7,5 Minuten.
REFERENZBEISPIEL 9 Grignardzugabe
Schritt A: Herstellung des Grignardreagenzes
Ein 22-l-Reaktionskolben, der mit einem wirksamen Kühler ausgestattet ist, wird mit Mg (240 g, 9,87 mol) und trockenem THF (8,2 l, KF < 100 μg/ml) beschickt. Die Mischung wurde nach dem Entgasen durch zwei Vakuum/N₂-Zyklen auf 50°C erwärmt. Anschließend wird das Arylbromid (1,89 kg, 9,40 mol) vorsichtig zugegeben!
Aufgrund der Induktionszeit und der sehr exothermen Reaktion sollte das ArBr sehr vorsichtig zugegeben werden! Nicht mehr als 10% des ArBr sollten zugegeben werden, bevor die Reaktion anspringt, was durch die Exotherme (die Chargentemperatur wird höher sein als die des Bades) und die Farbänderung von farblos nach blaßgelb angezeigt wird. Eine Kühlung kann erforderlich sein, um die Reaktionstemperatur zu steuern. Sobald die Reaktion angesprungen ist, wird das Erwärmen gestoppt und das restliche ArBr langsam zugegeben, wobei ein leichter Rückfluß beibehalten wird. Die Reaktionsmischung wird anschließend 2 Stunden lang bei 50°C gealtert, um eine Lösung von ArMgBr (~9,4 l, 1,0 M) zu ergeben. Die Reaktion wird durch HPLC überwacht. Zorbax SB-C8 4,6 × 250 mm, 30°C; 1,50 ml/Minute; linearer Gradient: MeCN 40–70% in 15 Minuten, 0,1% H₃PO₄; 220 nm; Retentionszeit (Minuten): ArBr, 6,2; ArH, 9,2 Minuten.
Schritt B: Zugabe des Grignard-Reagenzes zum Aldehyd
Eine trockene Lösung des rohen Michael-Additionsprodukts (4,22 kg in ~4,7 l Toluol und 2,5 l THF, KF < 200 μg/ml) wird in einen 72-l-Kolben gegeben. Trockenes THF (20 l, KF < 100 μg/ml) wird zugegeben und die Mischung durch einen Vakuum/N₂-Zyklus entgast. Nachdem die Charge mit einem Trockeneis/Methanol-Bad auf –75°C abgekühlt worden ist, wird das oben hergestellte ArMgBr langsam zugegeben, wobei die Charge unter –65°C gehalten wird. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei –70°C gealtert, und das Ende der Reaktion wird durch HPLC bestätigt (< 1 Flächen-% Aldehyd). Die Reaktionsmischung wird zwei weitere Stunden lang gealtert, dann in wäßriges NH₄Cl (14 l, 20 Gew.-%) gepumpt, um die Reaktion zu quenchen. Toluol (14 l) wird zugegeben und die Mischung auf 20°C erwärmt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Salzlösung (14 l) gewaschen, um eine Lösung des rohen Grignard-Additionsprodukts (50,11 kg) zu ergeben.
Die Untersuchung durch HPLC zeigt die Gegenwart von 4,67 kg (91% Ausbeute) des Produkts in Lösung an. Es wird mit ~2 kg wasserfreiem Na₂SO₄ über Nacht getrocknet, um den Großteil des Wassers zu entfernen, und anschließend filtriert und unter Vakuum auf 15 l eingeengt.
HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB-C8 4,6 × 250 mm; Temperatur: 30°C; Lösungsmittel: CH₃CN : H₂O : 0,1 HP₃O₄ 80 : 20 : 0,1-Gradient auf 100 : 0 : 0,1 innerhalb von 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/Minute; RT (Aldehyd) = 12,15 Minuten; RT (Haupt-Stereoisomer) = 9,93 Minuten; RT (Neben-Stereoisomer) = 10,65 Minuten. Das Diastereomerenverhältnis betrug etwa 93 : 7 Haupt- zu Nebenstereoisomer.
BEISPIEL 10 Cyclisierung-Schutzgruppenentfernung
Das Grignard-Additionsprodukt in Toluol (~15 l, KF = 130 μg/ml) wird auf –15°C abgekühlt und mit dem Diethylchlorphosphat (1,65 kg, 9,6 mol, 1,45 Äquiv.) versetzt. Anschließend wird LiN(TMS)₂ in THF (1,0 M, 28,75 l, 4,35 Äquiv.) zugegeben, wobei die Temperatur < 5°C gehalten wird. Die Aufschlämmung wird bei 0– 10°C 4 Stunden lang gealtert. Nach Bedarf können weiteres Diethylchlorphosphat und LiN(TMS)₂ zugegeben werden, um die Reaktion abzuschließen. Die Reaktion wird durch HPLC überwacht. Typischerweise ist die Reaktion nach 3 Stunden beendet. Nach dem Reaktionsende (SM < 1%) werden Wasser (17 ml) und Essigsäure (4,5 kg, exotherm!) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur < 30°C gehalten wird.
Die Temperatur wird durch Steuerung der Zugabegeschwindigkeit und durch Verwendung eines Kühlbades gesteuert. Nachdem die zwei Schichten getrennt sind, wird die organische Schicht mit 14 l Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird unter Vakuum eingeengt, um das Volumen auf 10–12 l einzuengen, und mit 20 l Acetonitril vermischt und dann auf 0°C abgekühlt. Konzentrierte HCl (13,2 kg) wird langsam zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur < 25°C gehalten wird. Die Mischung wird über Nacht bei 20–25°C gealtert.
Das Produkt ist eine Mischung aus dem Säurealkohol und dem Lacton. HPLC (gleiche Säule und Elutionsmittel) Zeit 0 A/B 50/50, 10 Minuten A/B 90/10, 15 Minuten 90/10. Retentionszeit t-Butylesteralkohol 6,4 Minuten, Lacton 4,7 Minuten, Säurealkohol 2,9 Minuten.
Wenn der t-Butylesteralkohol verbraucht ist (19 Stunden), wird die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und mit 40% Gew./Gew.
NaOH (~12,4 kg, bis pH = 3–5) versetzt, wobei die Temperatur bei < 25°C gehalten wird. Wasser (6 1) wird ebenfalls zugegeben. Wenn der pH-Wert der wäßrigen Schicht 3 erreicht, werden die zwei Schichten getrennt. Die obere organische Schicht wird dann mit 3,3 kg 40%igem NaOH (5 Äquiv.) und 12 l Wasser vermischt. Die Mischung wird 3 Stunden lang kräftig gerührt, bis das gesamte Lacton verbraucht ist (Probe der organischen Schicht). Die zwei Schichten werden anschließend getrennt und die organische Schicht mit 20 l MTBE und 20 l Wasser und 200 g 40%igem NaOH versetzt. Nach dem Vermischen werden die zwei Schichten erneut getrennt. Die organische Schicht wird mit 100 g 40%igem NaOH, 10 l Wasser und 20 l Heptan vermischt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht verworfen.
Zu der vereinten wäßrigen Schicht werden HP₃O₄ (85%, 4,6 kg, 6 Äquiv.) bis pH = 3-4 (exotherm, Temperatur < 25°C halten) und MTBE (12 l) zugegeben. Nachdem die zwei Schichten getrennt sind, wird die wäßrige Schicht mit 20 l Toluol extrahiert. Die vereinte organische Schicht wird mit 1,5 kg Na₂SO₄ getrocknet und anschließend unter Vakuum auf ein Volumen von ~10 l eingeengt. Sie wurde mit 5 l Toluol gespült, um KF = 450 μg/ml zu erreichen. Der Rückstand wird anschließend mit 50 1 MTBE vermischt. Benzylamin (0,85 kg, 1,2 Äquiv.) wird als eine Lösung in 3 l MTBE zugegeben. Zunächst werden nur 1,5 l dieser Lösung zugegeben, und die Charge wird mit 0,5 g L-321865-Benzylaminsalz angeimpft. Die Charge wird eine Stunde lang gealtert, damit das Salz ausfällt. Der Rest der Benzylaminlösung wird innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Zusätzliche 7 l MTBE werden zum Spülen verwendet. Die Charge wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gealtert. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit 3 × 4 l MTBE gewaschen, bis die Waschlösung nahezu farblos ist. Die Charge wird durch einen Stickstoffstrom und durch Saugen getrocknet, Gew. 2,96 kg (72% Ausbeute). Die HPLC zeigte ~95 Gew.-% Reinheit und 98,5 Flächen-%. HPLC: Säule: Zorbax SB C-B-Säule 4,6 × 250 mm Größe; Lösungsmittel: Elutionsmittel: A: MeCN und B: 0,1% HP₃O₄; Gradient: Zeit 0 A/B 80/20, 10 Minuten 95/5; 20 Minuten A/B 98/2; 25 Minuten 98/2; Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/Minute; UV-Detektion: 220 nm; RT (Grignardprodukt) = 10,9 Minuten; RT (Zwischenprodukt) = 11,7 Minuten; RT (Zwischenprodukt) = 13,2 Minuten; RT (Produkt) = 12,2 Minuten.
REFERENZBEISPIEL 11 Oxidation des primären Alkohols Alternative A - Periodsäure und Chromtrioxid
Eine Lösung von H₅IO₆/CrO₃ wird durch Zugabe von Wasser (1,1 ml) und MeCN zu 15,95 g H₅IO₆ bis zu einem Volumen von 160 ml hergestellt. Anschließend wird eine wäßrige CrO₃-Lösung (0,16 ml 200 mg/ml) zugegeben und die Mischung gerührt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist.
Eine Mischung aus dem Benzylaminsalz der Hydroxysäure (12,50 g, 20,0 mmol) in MTBE (100 ml) und Wasser (50 ml) wird mit 2,0 N HCl (~10 ml) bis zu einem pH-Wert = 3–4 behandelt. Die organische Schicht wird mit Wasser (3 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann auf ~30 ml eingeengt. Sie wird mit Acetonitril (100 ml) gespült, dann mit MeCN (auf 100 ml) verdünnt. Anschließend wird Wasser (0,75 ml) zugegeben und die Mischung auf –5°C abgekühlt. Ein Teil der H₅IO₆/CrO₃-Lösung (50 ml, 1,1 Moläquiv.) wird in ~5–10 Minuten zugegeben. Der restliche Teil (110 ml) wird in 30–60 Minuten zugegeben, wobei die Chargentemperatur bei –3 bis 0°C gehalten wird.
Die Mischung wird 0,5 Stunden lang bei 0°C gealtert und das Ende der Reaktion durch HPLC (< 2 Flächen-% des Ausgangsmaterials) nachgewiesen. Die Reaktion wird mit Na₂HPO₄-Lösung (8,52 g in 150 ml H₂O), dann Salzlösung (50 ml), gequencht. Es verbleibt etwas anorganischer Feststoff, und dieser wird abfiltriert.
Der pH-Wert der wäßrigen Schicht sollte 3–4 betragen. Toluol (150 ml) wird zugegeben und die organische Schicht abgetrennt und mit einer 1 : 1-Salzlösung-Wasser-Mischung (2 × 100 ml), dann wäßrigem NaHSO₃ (1,15 g in 50 ml H₂O), gewaschen. Die organische Schicht wird auf 160 ml eingeengt, um den Großteil des Acetonitrils zu entfernen (40 mm Hg, 30°C-Bad).
Die Mischung wird 0,5 Stunden lang mit 0,30 N NaOH (150 ml) behandelt und die organische Schicht abgetrennt und verworfen. MTBE (100 ml) wird zu der wäßrigen Schicht zugegeben und die Mischung mit 2,0 N HCl (~22,5 ml) auf pH = 3,5 angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann eingeengt, um das Rohprodukt als einen braunen Schaum zu ergeben.
HPLC-Bedingungen: Säule: YMC-ODS AM 4,6 × 250 mm; Lösungsmittel: CH₃CN : H₂O : 0,1 HP₃O₄, Gradient von 80 : 20 : 0,1 auf 100 : 09 : 0,1 innerhalb von 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute; Temperatur: 30°C; W-Detektion: 220 nm; RT (Hydroxysäure) = 5,8 Minuten und RT (Disäure) = 7,8 Minuten.
Alternative B - TEMPO-Oxidation
Eine Mischung des Benzylaminsalzes der Hydroxysäure (25,0 g, 40,0 mmol) in MTBE (300 ml) und Wasser (100 ml) wird mit 2,0 N HCl (~20 ml) behandelt, bis der pH = 3–4. Die organische Schicht wird mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, dann mit NaOH (140 ml, 0,63 N NaOH) extrahiert. Zu dem NaOH-Extrakt werden MeCN (200 ml) und NaHP₂O₄ (13,80 g, 100 mmol) zugegeben und die Mischung auf 35°C erwärmt. Der pH-Wert der Mischung sollte 6,7 betragen. TEMPO (436 mg, 2,8 mmol) wird zugegeben, gefolgt von einer gleichzeitigen Zugabe (innerhalb von 2 Stunden) einer Lösung von Natriumchlorit (9,14 g, 80%ig, 80,0 mmol in 40 ml Wasser) und verdünnter Bleiche (1,06 ml, 5,25%ige Bleiche, verdünnt auf 20 ml, 2,0 Mol-%).
Die Natriumchloritlösung und die Bleiche sollten nicht vor der Zugabe vermischt werden, da die Mischung instabil zu sein scheint. Die Zugabe sollte wie folgt durchgeführt werden: etwa 20% der Natriumchloritlösung werden zugegeben, gefolgt von 20% der verdünnten Bleiche. Dann werden der Rest der NaClO₂-Lösung und die verdünnte Bleiche gleichzeitig innerhalb von 2 Stunden zugegeben.
Die Mischung wird bei 35°C gealtert, bis die Reaktion beendet ist (< 2 Flächen-% Ausgangsmaterial, 2–4 Stunden). Die Charge wird auf RT abgekühlt, Wasser (300 ml) wird zugegeben und der pH mit 2,0 N NaOH (~48 ml) auf 8,0 eingestellt. Die Reaktion wird durch Gießen in kalte (0°C) Na₂SO₃-Lösung (12,2 g in 200 ml Wasser), die bei < 20°C gehalten wird, gequencht.
Der pH-Wert der wäßrigen Schicht sollte 8,5–9,0 betragen. Nach dem 0,5stündigen Altern bei Raumtemperatur wird MTBE (200 ml) unter Rühren zugegeben. Die organische Schicht wird verworfen, und die wäßrige Schicht wird mit 2,0 N HCl (~100 ml) auf pH = 3–4 angesäuert, wonach weiteres MTBE (300 ml) zugegeben wird. Die organische Schicht wird mit Wasser (2 × 100 ml), Salzlösung (150 ml) gewaschen, um eine Lösung der rohen Dicarbonsäure in 90–95% Ausbeute (19,1–20,2 g) zu ergeben.
HPLC-Bedingungen: Säule: YMC-ODS AM 4,6 × 250 mm; Fließgeschwindigkeit: 1,00 ml/Minute; Lösungsmittel: MeCN 50–80% in 15 Minuten, 0,1% HP₃O₄; Temperatur: 30°C; W-Detektion: 220 nm; RT (Hydroxysäure) = 5,8 Minuten; RT (Dicarbonsäure) = 7,8 Minuten.

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
a) ein 5- oder 6gliedriges Heterocyclyl, das eine, zwei oder drei Doppelbindungen, wenigstens jedoch eine Doppelbindung, und 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei das Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO (CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, b) ein 5- oder 6gliedriges Carbocyclyl, das eine oder zwei Doppelbindungen, wenigstens jedoch eine Doppelbindung, enthält, wobei das Carbocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N (R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO (CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, c) Aryl, wobei Aryl wie nachstehend definiert ist, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus : OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, welches unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)₂CH₂N(R⁵)₂, oder die, wenn Aryl an benachbarten Kohlenstoffen substituiert ist, einen 5- oder 6gliedrigen kondensierten Ring mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, bilden können, wobei dieser Ring am Kohlenstoff oder Stickstoff unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, OH, CO₂R⁶, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁷)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, substituiert ist, R¹ ist a) C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, b) Aryl oder c) Heteroaryl, Heteroaryl als ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Ring definiert ist, der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N, und S, enthält, und welcher unsub stituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ und CO(CH₂)_nCHN₂(R⁵)₂, R² ist: OR⁴ oder N(R⁵)₂, R³ ist: a) H, b) C₁-C₈-Alkyl, c) C₂-C₈-Alkenyl, d) C₂-C₈-Alkinyl, e) C₁-C₈-Alkoxyl, f) C₃-C₇-Cycloalkyl, g) S(O)_tR⁵, h) Br, Cl, F, I, i) Aryl, j) Heteroaryl, k) N(R⁵)₂, l) NH₂, m) -CHO, n) -CO-C₁-C₈-Alkyl, o) -CO-Aryl, p) -CO-Heteroaryl oder q) -CO₂R⁴, n ist: 0 bis 5, t ist: 0, 1 oder 2, R⁴ ist: H oder C₁-C₈-Alkyl, R⁵ ist: H, C₁-C₈-Alkyl oder Aryl, R⁶ ist: H, C₁-C₈-Alkyl oder Aryl und R⁷ ist: H, C₁-C₈-Alkyl, Aryl, wobei Alkyl und Aryl unsubstituiert oder substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)₂, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl, CO (CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, oder, wenn sich zwei R⁷-Substituenten am selben Stickstoff befinden, können sie verbunden sein, um einen Ring aus 3 bis 6 Atomen zu bilden, umfassend die folgenden Schritte: 1) Zugabe von Chlordi(C₁-C₄)alkylphosphat zu einer Mischung aus einer Verbindung der Formel II und einem ersten Lösungsmittel bei einer Temperatur von –30°C bis 0°C,
2) Zugabe einer Aufschlämmung einer Base in einem zweiten Lösungsmittel zu der phosphathaltigen Lösung, während die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen –78°C und 25°C gehalten wird, um die Verbindung der Formel I zu erzeugen.
Das wie in Anspruch 1 aufgeführte Verfahren, wobei das erste nichtsaure aprotische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Tetrahydrofuran, Diethylether, MTBE (Methyl-t-butylether), Toluol, Benzol, Hexan, Pentan und Dioxan oder einer Mischung aus diesen Lösungsmitteln.
Das wie in Anspruch 2 aufgeführte Verfahren, wobei das Chlordi(C₁-C₄)alkylphosphat in 1,0 bis 2,0 Äquivalenten verwendet wird.
Das wie in Anspruch 3 aufgeführte Verfahren, wobei das zweite nichtsaure aprotische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Tetrahydrofuran, Diethylether, MTBE (Methyl-t-butylether), Toluol, Benzol, Hexan, Pentan und Dioxan oder einer Mischung aus diesen Lösungsmitteln.
Das wie in Anspruch 4 aufgeführte Verfahren, wobei die Base ausgewählt ist aus Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithiumdimethylamid und Lithiumhexamethyldisilazid.
Das wie in Anspruch 5 aufgeführte Verfahren, das die folgenden zusätzlichen Schritte umfaßt: 3) Altern der Reaktionsmischung 2 bis 12 Stunden lang bei einer Temperatur von –78°C bis 25°C, um die Verbindung der Formel I zu erzeugen, 4) Quenchen der Reaktionsmischung durch Zugabe von Wasser und einer Säure, während die Temperatur der Reaktionsmischung bei weniger als 30°C gehalten wird, wodurch eine zweiphasige Lösung erzeugt wird, die aus einer wäßrigen Schicht und einer organischen Schicht, welche die Verbindung der Formel I enthält, besteht, 5) Trennen der zweiphasigen Lösung, um die organische Schicht, welche die Verbindung der Formel I in (einem) organischen Lösungsmittel(n) enthält, von der wäßrigen Schicht zu isolieren, und 6) Abdampfen des organischen Lösungsmittels aus der organischen Schicht, um die Verbindung der Formel I zu isolieren.
Das wie in Anspruch 6 aufgeführte Verfahren, wobei die Base in einem Verhältnis von 2,0 bis 4,0 Äquivalenten Base pro Äquivalent des Chlordi(C₁-C₄)alkylphosphats eingesetzt wird.
Das wie in Anspruch 7 aufgeführte Verfahren, wobei das erste Lösungsmittel Toluol ist.
Das wie in Anspruch 8 aufgeführte Verfahren, wobei das Chlordi(C₁-C₄)alkylphosphat in 1,5 Äquivalenten eingesetzt wird.
Das wie in Anspruch 9 aufgeführte Verfahren, wobei das zweite Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Das wie in Anspruch 10 aufgeführte Verfahren, wobei die Base in einem Verhältnis von 3,0 Äquivalenten Base pro Äquivalent des Chlordi(C₁-C₄)alkylphosphats eingesetzt wird.
Das wie in Anspruch 11 aufgeführte Verfahren, wobei der Temperaturbereich bei den Schritten 2 und 3 –15°C bis 10°C beträgt.