JP2002511442A - ホスフェート介在の環化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）のエンドテリン拮抗薬製造での重要な中間体の製造において有用な環化方法に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、エンドテリン拮抗薬合成における重要な中間体の環化に関する。

【０００２】 （背景技術） ２種類の受容体サブタイプのうちの１以上に対して高い親和性を有するエンド
テリン拮抗薬化合物は、血管または気管などの平滑筋拡張を起こす。エンドテリ
ン拮抗薬化合物は、特に高血圧、肺高血圧、レイノルズ病、急性腎不全、心筋梗
塞、狭心症、脳梗塞、脳血管痙攣、アテローム性動脈硬化、喘息、胃潰瘍、糖尿
病、再狭窄、プロスタタウキセ（prostatauxe）エンドトキシンショック、エン
ドトキシン誘発多臓器不全または汎発性血管内凝固、および／またはシクロスポ
リン誘発の腎不全または腎性高血圧の治療用の、新たな治療標的を提供するもの
である。

【０００３】 エンドテリンは、アミノ酸からなるポリペプチドであり、それはヒトまたはブ
タの血管内皮細胞によって産生される。エンドテリンは強力な血管収縮薬効果お
よび強力な昇圧作用を有する（Nature, 332, 411-415 (1988)）。

【０００４】 互いに構造的に類似している３種類のエンドテリンイソペプチド（エンドテリ
ン−１、エンドテリン−２およびエンドテリン−３）がヒトなどの動物の身体に
存在し、これらのペプチドは血管収縮効果および昇圧効果を有する（Proc. Natl
. Acad. Sci. USA, 86, 2863-2867 (1989)）。

【０００５】 報告のように、本態性高血圧、急性心筋梗塞、肺高血圧、レイノルズ病、糖尿
病またはアテローム性動脈硬化患者の血液、あるいは喘息（asthmaticus）患者
の気道洗液または血液中では、正常レベルと比較して、エンドテリンレベルが明
瞭に上昇している（Japan, J. Hypertension, 12, 79, (1989), J. Vascular me
dicine Biology, 2, 207 (1990), Diabetologia, 33, 306-310 (1990), J. Am.
Med. Association, 264, 2868 (1990), and The Lancet, ii, 747-748 (1989) a
nd ii, 1144-1147 (1990)）。

【０００６】 さらに、脳血管痙攣の実験モデルでの脳血管のエンドテリンへの感受性上昇（
Japan Soc. Cereb. Blood Flow & Metabol., 1, 73 (1989)）、急性腎不全モデ
ルでのエンドテリン抗体による腎機能改善（J. Clin. invest., 83, 1762-1767
(1989)）および胃潰瘍モデルでのエンドテリン抗体による胃潰瘍成長の阻害（Ex
tract of Japanese Society of Experimental Gastric Ulcer, 50 (1991)）が報
告されている。従ってエンドテリンは、急性腎不全またはクモ膜下出血互の脳血
管痙攣を起こす介在物質の一つであると仮定される。

【０００７】 さらにエンドテリンは、内皮細胞だけでなく、気管上皮細胞や腎臓細胞によっ
ても分泌される（FEBS Letters, 255, 129-132 (1989), and FEBS Letters, 249 , 42-46 (1989)）。

【０００８】 エンドテリンはさらに、レニン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、血管内皮細
胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、トロンボキサンＡ_２、プロスタサイクリン、ノル
アドレナリン、アンギオテンシンＩＩおよびサブスタンスＰなどの生理活性内因
性物質の放出を抑制することも認められている（Biochem. Biophys. Res. Commu
n., 157, 1164-1168 (1988); Biochem. Biophys. Res. Commun., 155, 20 167-1
72 (1989); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1 9797-9800 (1989); J. Cardio
vasc. Pharmacol., 13, S89-S92 (1989); Japan. J. Hypertension, 12, 76 (19
89) and Neuroscience Letters, 102, 179-184 (1989)）。さらにエンドテリン
は、消化管平滑筋および子宮平滑筋の収縮を引き起こす（FEBS Letters, 247, 3
37-340 (1989); Eur. J. Pharmacol., 154, 227-228 (1988); and Biochem. Bio
phys. Res. Commun., 159, 317-323 (1989)）。さらにエンドテリンは、ラット
血管平滑筋細胞の増殖を促進することが認められており、動脈肥大との関連性が
示唆される（Atherosclerosis, 78, 225-228 (1989)）。さらに、エンドテリン
受容体は、末梢組織だけでなく、中枢神経系においても高密度で存在し、エンド
テリンの脳投与によって動物において行動変化が誘発されることから、エンドテ
リンは神経機能制御において重要な役割を果たすと考えられる（Neuroscience L
etters, 97, 276-279 (1989)）。特に、エンドテリンは、疼痛介在物質の一つで
あることが示唆されている（Life Sciences, 49, PL61-PL65 (1991)）。

【０００９】 ラット頸動脈バルーン内皮剥落によって、内部過形成応答が誘発された。エン
ドテリンは、内部過形成を大幅に悪化させる（J. Cardiovasc. Pharmacol., 22,
355-359 & 371-373 (1993)）。これらのデータは、血管再狭窄の病因における
エンドテリンの役割を裏付けるものである。最近、ＥＴ_Ａ受容体およびＥＴ_Ｂ受
容体の両方がヒト前立腺に存在し、エンドテリンがそれの強力な収縮を起こすこ
とが報告されている。これらの結果から、エンドテリンが良性前立腺過形成の病
態生理学に関与していることが示唆される（J. Urology, 151, 763-766 (1994),
Molecular Pharmocol., 45, 306-311 (1994)）。

【００１０】 他方エンドトキシンは、エンドテリン放出を促進する候補薬の一つである。エ
ンドトキシンを動物に体外から投与した場合、あるいは培養内皮細胞に加えた場
合、それぞれ血液中または内皮細胞の培養上清におけるエンドテリンレベルの顕
著な上昇が認められた。これらの所見は、エンドテリンがエンドトキシン誘発疾
患の重要な介在物質であることを示唆するものである（Biochem. Biophys. Comm
un., 161, 1220-1227 (1989); and Acta Physiol. Scand., 137, 317-318 (1989
)）。さらに、シクロスポリンが腎臓細胞培養物（LLC-PKL細胞）におけるエンド
テリン分泌を顕著に増加させたことが報告されている（Eur. J. Pharmacol., 18 0 , 191-192 (1990)）。さらに、ラットへのシクロスポリンの投与によって、循
環エンドテリンレベルにおける顕著な上昇を伴って、糸球体濾過率が低下し、血
圧が上昇した。このシクロスポリン誘発腎不全は、エンドテリン抗体の投与によ
って抑制することができる（Kidney Int., 37, 1487-1491 (1990)）。そこで、
シクロスポリン誘発疾患の病因にエンドテリンが大きく関与していることが仮定
される。

【００１１】 このようなエンドテリンの各種効果は、多くの組織に広く分布したエンドテリ
ン受容体へのエンドテリンの結合によって引き起こされる（Am. J. Physiol., 2 56 , R856-R866 (1989)）。

【００１２】 エンドテリン類による血管収縮は、少なくとも２種類のエンドテリン受容体サ
ブタイプを介して引き起こされることが知られている（J. Cardiovasc. Pharmac
ol., 17 (Suppl. 7), S119-S121 (1991)）。そのエンドテリン受容体の一方はＥ
Ｔ−３よりＥＴ−１に対して選択的なＥＴ_Ａ受容体であり、他方はＥＴ−１とＥ
Ｔ−３に対して同等に活性であるＥＴ_Ｂ受容体である。これらの受容体蛋白は、
互いに異なっていることが報告されている（Nature, 348, 730-735 (1990)）。

【００１３】 これら２種類のエンドテリン受容体サブタイプは、組織において異なった分布
を有する。ＥＴ_Ａ受容体は主として心血管組織に存在するが、ＥＴ_Ｂ受容体は脳
、腎臓、肺、心臓および血管組織などの各種組織に広く分布することが知られて
いる。

【００１４】 エンドテリン受容体へのエンドテリンの結合を特異的に阻害する物質は、エン
ドテリンの各種薬理活性に拮抗し、広い分野で医薬品として有用であると考えら
れる。エンドテリン類の作用は、ＥＴ_Ａ受容体だけでなくＥＴ_Ｂ受容体を介して
も引き起こされることから、各種疾患において効果的にエンドテリン類の活性を
遮断する上で、いずれかの受容体サブタイプに対してＥＴ受容体拮抗活性を有す
る新規な非ペプチド系物質が望まれる。

【００１５】 エンドテリンは、血管または血管以外の平滑筋の持続的な収縮または弛緩を直
接または間接に（各種内因性物質の放出を制御することで）誘発する内因性物質
であり、それの過剰産生または過剰分泌は、高血圧、肺高血圧、レイノルズ病、
気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、アテローム性動脈硬化、再狭窄、急性腎不全、心
筋梗塞、狭心症、脳血管痙攣および脳梗塞の病因の一つであると考えられる。さ
らに、エンドテリンは、再狭窄、プロスタタウキセ、エンドトキシンショック、
エンドトキシン誘発多臓器不全または汎発性血管内凝固、およびシクロスポリン
誘発の腎不全または腎性高血圧などの疾患に関与する重要な介在物質として働く
ことが示唆される。

【００１６】 現在までのところ２種類のエンドテリン受容体ＥＴ_ＡおよびＥＴ_Ｂが知られて
おり、これら受容体の拮抗薬は、医薬品として有望であることが示されている。
ＥＰ０５２６７０８Ａ１およびＷＯ９３／０８７９９Ａ１は、エンドテリン受容
体拮抗薬としての活性を有すると述べられている非ペプチド系化合物を開示して
いる特許出願の代表例である。

【００１７】 本発明は、下記式Ｉの化合物

【００１８】

【化４】 の製造方法であって、下記式ＩＩの化合物

【００１９】

【化５】 の溶液を、クロロジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルホスフェートおよび塩基と反応さ
せて、式Ｉの化合物を環化させる段階を有する方法を開示するものである。

【００２０】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ｉの化合物

【００２１】

【化６】 ［式中、

【００２２】

【化７】 は、 ａ）１個、２個もしくは３個の二重結合、ただし１個以上の二重結合ならびに
Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５
員もしくは６員の複素環であって、未置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、
Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ _８ アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロ
アルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２ からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている複素
環、 ｂ）１個もしくは２個の二重結合、ただし１個以上の二重結合を有する５員も
しくは６員の炭素環であって、未置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ
、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８ア
ルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアル
キル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２から
なる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている炭素環、 ｃ）以下に定義されるアリールを表し； Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜
Ｃ_８アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、未置換であるかあるいはＯ
Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アル
コキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ _２ ）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択される１個、２個または３個の置
換基で置換されており； アリールは、未置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ
、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜
Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＣＨ_３、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択され
る１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルで
あると定義されるか、あるいはアリールが隣接する炭素で置換されている場合、
それらがＯ、ＮおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を
有する５員もしくは６員の融合環を形成していることができ、その環は未置換で
あるかあるいは炭素または窒素上で、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^６、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、
Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２ 〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（
ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選
択される１個、２個または３個の置換基で置換されており； Ｒ^１は、 ａ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ _３ 〜Ｃ_８シクロアルキル、 ｂ）アリール、または ｃ）ヘテロアリール であり； ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘ
テロ原子を有する５または６員の芳香環であって、未置換であるかあるいはＯＨ
、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコ
キシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ _３ 〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ _２ Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換
されているものと定義され； Ｒ^２はＯＲ^４またはＮ（Ｒ^５）_２であり； Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、 ｃ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、 ｄ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、 ｅ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシル、 ｆ）Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、 ｇ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^５、 ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、 ｉ）アリール、 ｊ）ヘテロアリール、 ｋ）Ｎ（Ｒ^５）_２、 ｌ）ＮＨ_２、 ｍ）−ＣＨＯ、 ｎ）−ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、 ｏ）−ＣＯ−アリール、 ｐ）−ＣＯ−ヘテロアリールまたは ｑ）−ＣＯ_２Ｒ^４ であり； ｎは０〜５であり； ｔは０、１または２であり； Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり； Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_８アルキルまたはアリールであり； Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはアリールであり； Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、アリール、アルキルであり；アリールは未
置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ ^５ ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、
Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、
ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択される１個、２個また
は３個の置換基で置換されており、あるいは２個のＲ^７置換基が同一窒素上にあ
る場合は、それらが一体となって３〜６個の原子の環を形成していることができ
る。］ の製造方法において、 １）下記式ＩＩの化合物

【００２３】

【化８】 と第１の溶媒の混合物に、約−３０℃〜約０℃の温度で、クロロジ（Ｃ_１〜Ｃ_４ ）−アルキルホスフェートを加える段階；および ２）反応混合物の温度を約−７８℃〜約２５℃に維持しながら前記ホスフェー
ト含有溶液に第２の溶媒中の塩基を加えることで、式Ｉの化合物を生成する段階 を有することを特徴とする方法を開示するものである。

【００２４】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、下記式Ｉの化合物

【００２５】

【化９】 ［式中、

【００２６】

【化１０】 は、 ａ）１個、２個もしくは３個の二重結合、ただし１個以上の二重結合ならびに
Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５
員もしくは６員の複素環であって、未置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、
Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ _８ アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロ
アルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２ からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている複素
環、 ｂ）１個もしくは２個の二重結合、ただし１個以上の二重結合有する５員もし
くは６員の炭素環であって、未置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、
Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アル
キル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキ
ル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からな
る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている炭素環、 ｃ）以下に定義されるアリールを表し； Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜
Ｃ_８アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、未置換であるかあるいはＯ
Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アル
コキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ _２ ）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択される１個、２個または３個の置
換基で置換されており； アリールは、未置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ
、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜
Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＣＨ_３、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択され
る１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルで
あると定義されるか、あるいはアリールが隣接する炭素で置換されている場合、
それらがＯ、ＮおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を
有する５員もしくは６員の融合環を形成していることができ、その環は未置換で
あるかあるいは炭素または窒素上で、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^６、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、
Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２ 〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（
ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選
択される１個、２個または３個の置換基で置換されており； Ｒ^１は、 ａ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ _３ 〜Ｃ_８シクロアルキル、 ｂ）アリール、または ｃ）ヘテロアリール であり； ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘ
テロ原子を有する５または６員の芳香環であって、未置換であるかあるいはＯＨ
、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコ
キシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ _３ 〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ _２ Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換
されているものと定義され； Ｒ^２はＯＲ^４またはＮ（Ｒ^５）_２であり； Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、 ｃ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、 ｄ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、 ｅ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシル、 ｆ）Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、 ｇ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^５、 ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、 ｉ）アリール、 ｊ）ヘテロアリール、 ｋ）Ｎ（Ｒ^５）_２、 ｌ）ＮＨ_２、 ｍ）−ＣＨＯ、 ｎ）−ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、 ｏ）−ＣＯ−アリール、 ｐ）−ＣＯ−ヘテロアリール、 ｑ）−ＣＯ_２Ｒ^４ であり； ｎは０〜５であり； ｔは０、１または２であり； Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり； Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_８アルキルまたはアリールであり； Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはアリールであり； Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、アリール、アルキルであり；アリールは未
置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ ^５ ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、
Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、
ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択される１個、２個また
は３個の置換基で置換されており、あるいは２個のＲ^７置換基が同一窒素上にあ
る場合は、それらが一体となって３〜６個の原子の環を形成していることができ
る。］ の製造方法において、 １）下記式ＩＩの化合物

【００２７】

【化１１】 と第１の溶媒の混合物に、約３０℃〜約０℃の温度で、クロロジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）
−アルキルホスフェートを加える段階；および ２）第２の溶媒中の塩基を、反応混合物の温度を約−７８℃〜約２５℃に維持
しながら前記ホスフェート含有溶液に加えることで、式Ｉの化合物を生成する段
階 を有することを特徴とする方法を開示するものである。

【００２８】 前記第１の溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（メチ
ルｔ−ブチルエーテル）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタンおよびジオ
キサンあるいはそれら溶媒の混合物からなる群から選択される前述の方法も開示
される。好ましくは、前記第１の非酸性・非プロトン性溶媒がトルエンである前
述の方法も開示される。

【００２９】 クロロジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルホスフェートを、約１．０〜約２．０当量
、好ましくは約１．５当量で使用する前述の方法も開示される。

【００３０】 前記第２の溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（メチ
ルｔ−ブチルエーテル）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタンおよびジオ
キサンあるいはそれら溶媒の混合物からなる群から選択される前述の方法も開示
される。好ましくは、前記第１の溶媒がテトラヒドロフランである前述の方法も
開示される。

【００３１】 前記塩基が、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジ
エチルアミド、リチウムジメチルアミドおよびリチウムヘキサメチルジシラジド
から選択される前述の方法も開示される。

【００３２】 塩基を、クロロジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルホスフェート１当量当たり塩基約
２．０〜約４．０当量の比で、好ましくはクロロジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルホ
スフェート１当量当たり塩基約３．０当量の比で使用する前述の方法も開示され
る。

【００３３】 段階２および３で、前記温度範囲が約−７８℃〜約２５℃であり、好ましくは
約−１５℃〜約１０℃である前述の方法も開示される。

【００３４】 さらに、 ３）約−７８℃〜約２５℃の温度で、前記反応混合物を約２〜約１２時間熟成
させて、式Ｉの化合物を生成する段階； ４）反応混合物の温度を３０℃未満に維持しながら水および酸を加えることで
反応混合物を反応停止して、水層と式Ｉの化合物を含む有機層からなる二相溶液
を得る段階； ５）前記二相溶液を分液して、前記水層から有機溶媒中に式Ｉの化合物を含む
前記有機層を単離する段階；ならびに ６）前記有機層から前記有機溶媒を留去することで、式Ｉの化合物を単離する
段階 を有する前述の方法も開示される。

【００３５】 さらに理解しておくべき点として、前述の置換基は下記の定義を含むものと考
えられる。

【００３６】 前述のアルキル置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチルなど、指定された長さの直鎖および
分岐炭化水素を指す。

【００３７】 前記アルケニル置換基は、ビニル、アリルおよび２−ブテニルなど、それぞれ
が炭素−炭素二重結合を有するよう変化した前述のアルキル基を指す。

【００３８】 シクロアルキルは、それぞれが未置換であるか他の炭化水素置換基で置換され
ていても良い３〜８個のメチレン基を有する環を指し、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび４−メチルシクロヘキシ
ルなどがある。

【００３９】 前記アルコキシ置換基とは、酸素架橋を介して結合した前述のアルキル基を表
す。

【００４０】 前記アリール置換基とは、未置換および置換メチレンジオキシ、オキサゾリル
、イミダゾリルまたはチアゾリル環などの５員または６員の融合環で置換された
アリールを含む、フェニルおよび１−ナフチルもしくは２−ナフチルを表す。

【００４１】 前記ヘテロアリール置換基は、カルバゾイル、フラニル、チエニル、ピロリル
、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジルまたはプリニルを表す。

【００４２】 前記複素環置換基は、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル
、チアゾリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニルまたはピロリジニルを表す。

【００４３】 上記各置換基（アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、
ヘテロアリールまたは複素環）は、未置換であるかあるいは本明細書の記載内で
定義されるように置換されていても良い。

【００４４】 α，β−不飽和エステルまたはアミド

【００４５】

【化１２】 は、 １）環Ａの１個の位置でのカップリング反応

【００４６】

【化１３】 ［式中、Ｒ^３はＣＨＯであり；ＺはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｏトリフリル、Ｏトシル
またはＯメシルであり；Ｒ^２はＯＲ^４またはＮ（Ｒ^５）_２である。］、ならびに ２）アルデヒド（Ｒ^３＝ＣＨＯ）の所望のキラル補助部分（Ｒ^３）への変換［
Ｒ^３は、

【００４７】

【化１４】 を表し；ＸおよびＹは独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５であり；Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_８ア
ルキルであり；Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_８アルキルまたはアリールであり；Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは独立、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルおよびアリールであって、Ｒ^ｃ およびＲ^ｄが同一でないかないしはＲ^ｅとＲ^ｆが同一でないかであり；あるいは
Ｒ^ｃとＲ^ｅまたはＲ^ｄとＲ^ｆが一体となって、未置換であるかあるいはＯＨ、Ｃ
Ｏ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ
、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、または
Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２ Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換さ
れている５員環または６員環を形成しており；ｎは０〜５である。］ という２段階で製造することができる。

【００４８】 市販のピリドン１を、それのジアニオンを介して臭化プロピルでアルキル化し
、生成物を、ＰＢｒ_３などの臭素化剤を用いてブロモピリジン３ａに変換する。
次にニトリル３ａを、水素化アルミニウムジイソプロピル（ＤＩＢＡＬ）を用い
てアルデヒド３に還元する。次にアルデヒドについて、ＮａＯＡｃ、（アリル） _２ ＰｄＣｌ_２、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トルエン、還流を用い、アクリル
酸ｔ−ブチルでのヘック（Heck）反応を行って、高収率で不飽和エステル４ａを
得る。次に不飽和エステル４ａを、トルエン中で、シュードエフェドリンあるい
はＮ−メチル−シス−アミノインダノール（図式には示していない）および酢酸
とともに加熱して、保護アルデヒド５を得る。

【００４９】

【化１５】

【００５０】 市販の酸１０を、in situのボラン（ＮａＢＨ_４／ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）で還元
してアルコール１１とし、それを次に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中ＳＯ
Ｃｌ_２で処理することで、塩化物１３に変換する。

【００５１】

【化１６】

【００５２】 市販の１，２−アミノインダノール７をアシル化（塩化プロピオニル、Ｋ_２Ｃ
Ｏ_３）してアミド８を得て、それを次にアセトニド９に変換する（２−メトキシ
プロペン、ｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ））。次に、アセ
トニド９をベンジルクロライド１３（ＬｉＨＭＤＳ）でアルキル化して１４を得
て、それを加水分解して（６ＮＨＣｌ、ジオキサン）、カルボン酸１５を得る。
酸を還元することで（ＮａＢＨ_４／ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）、アルコール１６を高収
率および高光学純度で得た。アルコール１６の保護（ＴＢＳＣｌ、イミダゾール
）によって、有機リチウム１７ａに対する前駆体である臭化物１７を得た。

【００５３】

【化１７】

【００５４】 シュードエフェドリン５（またはＮ−メチル−シス−アミノインダノールキラ
ル補助部分、不図示）を有するα，β−不飽和エステルに−７８℃〜−５０℃で
、化合物１７ａを加える。酸、ＴＨＦおよび水による後処理（補助部分を除去す
るため）によって、化合物６を高収率および良好な選択性で得る。留意すべき点
として、この不斉付加では、キラル補助基を用いることができる。１９８８年２
月１９日に、世界知的所有権機構によって公開されたＷＯ９８／０６６９８を参
照する。

【００５５】

【化１８】

【００５６】 ＴＨＦ中、−７８℃〜約−６０℃で、化合物６にグリニャル試薬（臭化アリー
ルとマグネシウムから製造）を加えることで、定量的収率および良好な立体選択
性で、化合物７を得る。

【００５７】

【化１９】

【００５８】 約−１５℃〜約１０℃で、ジエチルクロロホスフェートおよびリチウムビス（
トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）で処理することで化合物７を環化させ
て、化合物８を得る。アセトニトリル中でのＨＣｌ処理による脱保護とそれに続
く後処理およびそれのベンジルアミン塩の結晶化による精製によって、最後から
２番目の重要な中間体９を得る。

【００５９】

【化２０】

【００６０】 塩解離とそれに続く本発明による１級アルコール９の酸化によって、ジカルボ
ン酸１０を高収率で得る。

【００６１】

【化２１】

【００６２】 以下の実施例によって、本発明についての理解を深めることができるが、本発
明はこれらによって限定されるものではない。

【００６３】 実施例１ ２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコールの製造

【００６４】

【化２２】

【００６５】 熱電対、滴下漏斗、窒素導入管、撹拌機および冷却浴を取り付けた丸底フラス
コで、水素化ホウ素ナトリウム（８．６ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ、ＫＦ＝１５
０μｇ／ｍＬ）中でスラリーとする。２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（５０
ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ、ＫＦ＝１５０μｇ／ｍＬ）に溶かしたものを、温度
を２０〜２５℃に維持しながら、４５分間かけて水素化ホウ素ナトリウムスラリ
ーに加える。間欠的に冷却し、添加速度を注意深くモニタリングすることで、反
応を制御しなければならない。混合物を２０〜２５℃で３０分間熟成させる。三
フッ化ホウ素エーテラート（３６．９ｇ）を３０〜３５℃で３０分間かけて加え
る。

【００６６】 三フッ化ホウ素エーテラートを加えると遅れて発熱が生じることから、その添
加はゆっくり行って、反応温度を制御しなければならない。得られた白色スラリ
ーを３０〜３５℃で１時間熟成し、ＨＰＬＣアッセイ用にサンプリングする。Ｒ
Ｔ＝８．７分でのピークは、原料に関係する不純物である。酸は、ＲＴ＝９．１
分である。

【００６７】 反応混合物を冷却して１５℃とし、温度を＜２５℃に維持しながら、冷（１０
℃）飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）に投入して反応停止する。

【００６８】 酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、分液を行う。有機層を水（１００ｍＬ）で
洗浄してから、蒸留管を取り付けた１リットル丸底フラスコに移し入れる。溶液
を濃縮し、新鮮な酢酸エチルを加える。容量２００ｍＬの溶液がＫＦ＜２００μ
ｇ／ｍＬを有するまで、それを繰り返す。溶媒をＤＭＦに切り換えて、ＫＦ＜２
００μｇ／ｍＬで２００ｍＬの最終容量とする。

【００６９】 実施例２ ２−ブロモ−５−メトキシベンジルクロライドの製造

【００７０】

【化２３】

【００７１】 撹拌機、熱電対、Ｎ_２導入管および冷却浴を取り付けた２リットルフラスコに
、ベンジルアルコールのＤＭＦ溶液（４００ｍＬ中９１．３ｇ、ＫＦ＝３００μ
ｇ／ｍＬ）を入れる。溶液を冷却して０〜５℃とし、滴下漏斗に塩化チオニル（
５５．０ｇ）を入れる。温度を５〜１０℃に維持しながら、塩化チオニルを４５
分間かけて加える。混合物を５℃で１時間熟成させ、ＨＰＬＣによって分析する
。

【００７２】 滴下漏斗に水（４００ｍＬ）を入れ、それを温度を＜１５℃に維持しながら３
０分間かけて反応混合物に滴下する。温度は、冷却と滴下速度のモニタリングに
よって制御する。水滴下の最初ではかなりの発熱がある。大過剰の塩化チオニル
を用いると、反応停止の発熱がより大きくなる。反応停止温度を制御しないとベ
ンジルクロライドの加水分解によって、アルコールに戻る場合がある。

【００７３】 得られる濃厚白色スラリーを０〜５℃で１時間熟成させる。ベンジルクロライ
ドを濾過によって単離する。濾過ケーキを（１：１）ＤＭＦ：Ｈ_２Ｏ（１００ｍ
Ｌ）および次に水（２００ｍＬ）で洗浄する。固体を真空乾燥して、ベンジルク
ロライド９３ｇを得る（収率９４％、９６Ａ％）。

【００７４】 ＨＰＬＣ分析：カラム：ウォーターズ・シンメトリー（Waters Symmetry）Ｃ
８、４．６×２５０ｍｍ；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；カラム温度：２５℃；流量：
１ｍＬ／分；溶離液：ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ：０．１％Ｈ_３ＰＯ_４（７０：３０）
；ＲＴ（ベンジルアルコール）＝３．９分；ＲＴ（ベンジルクロライド）＝７．
３分；およびＲＴ（ＤＭＦ）＝２．６分。

【００７５】 実施例３ Ｎ−プロパノイル（１Ｒ，２Ｓ）−シス−アミノインダノールのアセトニドの
製造

【００７６】

【化２４】

【００７７】 撹拌機、Ｎ_２導入管、熱電対、加熱マントルおよび滴下漏斗を取り付けた５リ
ットルの三頸丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−アミノインダノール（１
００ｇ）、テトラヒドロフラン（１．２Ｌ、ＫＦ１２０μｇ／ｍＬ）およびトリ
エチルアミン（９６ｍＬ、ＫＦ５００μｇ／ｍＬ）を入れる。得られるスラリー
をＮ_２雰囲気下に４０〜４５℃まで加熱して黄色溶液を得る。プロピオニルクロ
ライド（５９ｍＬ）を滴下漏斗に入れ、温度を４５〜５０℃に維持しながら、そ
れを前記溶液に加える。

【００７８】 温度の制御は、プロピオニルクロライド添加の速度と冷却浴によって行う。Ｈ
ＰＬＣ分析から、＞９９％アミドが形成されることが明らかである。メタンスル
ホン酸（３ｍＬ）を反応スラリーに加える。２−メトキシプロペン（１４０ｍＬ
）を滴下漏斗に入れ、温度５０℃で、３０分間かけて加える。

【００７９】 ２−メトキシプロペンの添加は軽度に発熱的である。温度は、添加速度および
加熱マントルによって維持する。反応液はスラリーのままであるが、粘稠性が低
下する。

【００８０】 反応スラリーを５０℃で１〜２時間熟成させる。この時点でのＨＰＬＣ分析で
は、残留アミドが＜０．５Ａ％であることが明らかである。そのアミドは単離で
除去されないことから、反応を完結させることが重要である。反応スラリーを冷
却して０〜５℃とし、５％炭酸ナトリウム水溶液（１リットル）およびヘプタン
（１リットル）を加えることで反応停止する。２層を撹拌し、分液し、有機層を
水（３００ｍＬ）で洗浄する。

【００８１】 この時点でのＨＰＬＣ分析では、アセトニドが＞９８Ａ％で、収率＞９０％で
あることが示される。アセトニド／ＴＨＦ／ヘプタン溶液を２リットル丸底フラ
スコに濾過して入れ、溶液を蒸留して最終容量７００ｍＬとする。ヘプタン（１
リットル）を加え、溶液を蒸留して最終容量７００ｍＬとする。その蒸留は、約
５０℃で、部分真空下に行う。この時点でのＮＭＲ分析では、＜２モル％ＴＨＦ
であることが示される。溶液を放冷し、３５〜４０℃でアセトニドのシードを加
える。濃厚スラリーを室温で１時間熟成させ、冷却して０〜５℃とし、１時間熟
成させる。スラリーを濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し
、風乾して、アセトニドを結晶白色固体（１４１．１ｇ、収率８５％、９９．６
Ａ％）として得る。

【００８２】 実施例４ ２−ブロモ−５−メトキシベンジルクロライドによるアセトニドのアルキル化

【００８３】

【化２５】

【００８４】 前記アセトニド（２５２ｇ）のＴＨＦ溶液（２リットル、ＫＦ＜２００μｇ／
ｍＬ）および塩化ベンジル（２５５ｇ）を冷却して−１０℃とする。リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（１．４５リットル）を０〜２℃で５時間かけて
滴下する。混合物を１．５時間熟成させ、ＨＰＬＣによって分析する。

【００８５】 飽和塩化アンモニウム水溶液（１リットル）を加えることで反応停止する。塩
化アンモニウムの最初の添加はゆっくり行って、発泡を抑えるようにしなければ
ならない。発泡が止んだら、速度を上げることができる。

【００８６】 反応停止した反応液を、塩化アンモニウム水溶液（１．５リットル）、水（０
．５リットル）および酢酸エチル（３リットル）の混合物に移し入れる。混合物
を１５分間撹拌し、分液を行う。有機層を水（１リットル）およびブライン（０
．５リットル）で洗浄する。酢酸エチル溶液を少量となるまで濃縮し、溶媒を１
，４−ジオキサンに切り換える。ジオキサン溶液の最終容量を１．８リットルに
調節する。

【００８７】 カップリング生成物のジオキサン溶液を１２リットル丸底フラスコに入れ、６
ＭＨＣｌ（１．５リットル）を入れる。混合物を加熱還流し、ＨＰＬＣによって
モニタリングする。

【００８８】 混合物を冷却して２０℃とし、ＭＴＢＥ（３リットル）を加える。混合物を１
５分間撹拌し、分液を行う。有機層を水（１リットル）で洗浄する。粗酸のＭＴ
ＢＥ溶液を０．６Ｍ水酸化ナトリウム（２リットル）で抽出する。酸のナトリウ
ム塩の水溶液をＭＴＢＥ（２．５リットル）と合わせ、冷却して１０℃とする。

【００８９】 得られる２相混合物を５．４Ｍ硫酸（２５０ｍＬ）で酸性とし、１５分間撹拌
し、静置し、分液を行う。酸のＭＴＢＥ溶液を水（０．５リットル）で洗浄する
。酸のＭＴＢＥ溶液を蒸留によって脱水し、溶媒をＴＨＦに切り換える。ＴＨＦ
の最終容量は、ＫＦ＜２５０μｇ／ｍＬで２リットルとする。

【００９０】 ＨＰＬＣ分析：カラム：ウォーターズ・シンメトリー；溶離液：アセトニトリ
ル：水：リン酸（７０：３０：０．１）；流量：１ｍＬ／分；ＲＴ（アセトニド
）＝４．５分；ＲＴ（ベンジルクロライド）＝７．５分；およびＲＴ（カップリ
ング生成物）＝１１．５分；ＲＴ（アミノインダノール）＝１．７分；ＲＴ（ヒ
ドロキシアミド）＝１．７分；およびＲＴ（酸）＝４．５分。

【００９１】 実施例５ ３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノールの製造

【００９２】

【化２６】

【００９３】 丸底フラスコ中、水素化ホウ素ナトリウム（３３ｇ）をＴＨＦ（０．５リット
ル、ＫＦ＝２００ｍｇ／ｍＬ）中でスラリーとする。酸のＴＨＦ溶液（２リット
ル）を、温度を２０〜２５℃に維持しながら、１時間かけて水素化ホウ素ナトリ
ウムスラリーに加える。

【００９４】 冷却浴および添加速度の注意深いモニタリングによって、反応を制御する。窒
素吹き込みと水素の適切な排気も重要である。

【００９５】 混合物を２０〜２５℃で３０分間熟成させる。三フッ化ホウ素エーテラート（
１５２ｇ）を３０〜３５℃で１時間かけて加える。その添加によって、遅れて発
熱が生じることから、注意深くモニタリングして、反応温度を制御しなければな
らない。得られるミルク状白色スラリーを３０℃で１時間熟成し、ＨＰＬＣ分析
によってサンプリングする。

【００９６】 反応混合物を冷却して１５℃とし、温度を２５℃に維持しながら、冷（１０℃
）塩化アンモニウム溶液（１．５リットル）に注意深く入れて反応停止する。塩
化アンモニウムへの混合物の添加速度によって、水素発生速度を制御する。反応
停止した混合物を減圧下に蒸留して、ＴＨＦを除去する。水層をＭＴＢＥ（１．
５リットル）で抽出し、追加のＭＴＢＥでフラッシュする（flushing）ことで有
機層を脱水する。ＭＴＢＥ溶液の溶媒をヘキサンに切り換え、容量を３５０ｍＬ
に調節し、シードを入れる。スラリーを２０℃で２時間熟成させ、冷却して０〜
５℃とし、１時間熟成させ、濾過する。ケーキを冷ヘキサン（２００ｍＬ）で洗
浄する。固体を窒素気流下で乾燥させる。単離固体（１６４ｇ）はＨＰＬＣによ
って９９Ａ％であり、＞９９％ｅｅである。

【００９７】 ＨＰＬＣ分析：カラム：ウォーターズ・シンメトリーＣ８；溶媒：アセトニト
リル：水：リン酸（５０：５０：０．１）；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎ
ｍ；ＲＴ（酸）＝１０．２分；ＲＴ（アルコール）＝１０．７分。

【００９８】 キラルＨＰＬＣ：カラム：キラセル（Chiracel）ＯＤ−Ｈ；ヘキサン：２−プ
ロパノール（９７：３）；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍ；少量異性体の
ＲＴ＝２１分；および主異性体のＲＴ＝２３分。

【００９９】 実施例６ ３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−メチルプロピルｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテルの製造

【０１００】

【化２７】

【０１０１】 アルコール（５．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に２０
℃で、イミダゾール（１．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を加える。イミダゾールの
添加は吸熱的であるために、温度は４〜５℃だけ低下する。ＴＢＳＣｌ（３．０
ｇ、０．０２０ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、冷却浴を用いて温度を２
０〜２５℃に維持しながら、上記溶液に加える。反応はＨＰＬＣによってモニタ
リングする。

【０１０２】 ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を、水（５０ｍＬ）とともに反応混合物に加え、２相を
分液する。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して総容量１０ｍＬとし、溶
媒をＴＨＦに切り換えて、次の段階に備える。２回目の水洗後の有機層について
のＮＭＲ分析では残留ＤＭＦは示されない。

【０１０３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７４、１Ｈ）、６．
７７（ｄ、Ｊ＝３．０４、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、J=８．７３，３．０６、１
Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．７５、２Ｈ）、２．８９
（ｄｄ、Ｊ＝１３．３１，６．１５、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、J=１３．３０，
８．２６，１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９２（
ｄ、J=５．０１、３Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。

【０１０４】 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１５９．１、１４１．６、１３３．２、１
１７．０、１１５．４、１１３．２、６７．４、５５．４、３９．７、３６．３
、２６．０（３Ｃ）、１８．４、１６．５、−５．３（２Ｃ）。

【０１０５】 ＨＰＬＣ分析：カラム、ゾルバックス（Zorbax）ＲｘＣ８（４．６×２５０ｍ
ｍ）；溶媒：アセトニトリル：水：リン酸９０：１０：０．１；流量：１ｍＬ／
分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ（アルコール）＝３．０８分；ＲＴ
（ＤＭＦ）＝３．１７分；およびＲＴ（生成物）＝７．７分。

【０１０６】 実施例７ ３−（６−ｎ−ブチル−３−ホルミルピリジル）−２−プロプ−２−エン酸ｔ
−ブチルのシュードエフェドリンアセタール形成

【０１０７】

【化２８】

【０１０８】 ヘック生成物４ａ（２．９０７ｋｇ）のトルエン（７．０４９ｋｇ）溶液に、
固体の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−シュードエフェドリン（１．７４ｋｇ）を加え
、次に酢酸（２．８７ｍＬ）を加える。反応混合物を加熱還流する。トルエン／
水の共沸を開始し、浴温８７℃で還流させる。４０分かけて、浴温を上昇させて
１１０℃とする。その時点で、水約１６０ｍＬが、ディーン・スタークトラップ
で回収されている。

【０１０９】 少量のＨＰＬＣ分析で、原料のヘック生成物が全て消費されていることが示さ
れる。

【０１１０】 次に、反応液を冷却して４０℃とし、５０リットル抽出器にポンプ送りし、Ｍ
ＴＢＥ（１０．６７ｋｇ）で希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１２．１０
ｋｇ）と次に水（２３．６４ｋｇ）で洗浄する。有機層を濃縮して＜１０リット
ルの容量およびＫＦ＜１２０μｇ／ｍＬとする。ＭＴＢＥを除去してから、トル
エンでフラッシュする。代表的には、所望のＫＦを得るには、８〜１０リットル
のトルエンをフラッシュする必要がある。脱水トルエン溶液を、用時まで窒素下
に保存する。

【０１１１】 ＨＰＬＣ分析：カラム、ゾルバックスＲｘ−Ｃ８（４．６×２５０ｍｍ）；溶
媒：アセトニトリル：水９５：５；流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎ
ｍ；ＲＴ（トルエン）＝３．２分；ＲＴ（ヘック生成物）＝３．９分；およびＲ
Ｔ（Ｎ，Ｏ、アセタール）＝５．３分。

【０１１２】 実施例８ 共役付加−加水分解

【０１１３】

【化２９】

【０１１４】 アリールブロマイド（４．０８ｋｇ）のＴＨＦ（７．３４ｋｇ、ＫＦ＜１５０
μｇ／ｍＬ）の溶液を−８２℃とし、それにｎ−ＢｕＬｉの２．２５Ｍヘキサン
溶液（４．８７Ｌ）を加える。添加には２時間をかけ、内部温度は−７２℃に維
持する。

【０１１５】 ＨＰＬＣ分析によって、リチウム化がｎ−ＢｕＬｉ添加後に完了していること
が示される。その反応温度では、リチウム化反応は直ちに起こる。少量サンプル
を調べる目的は、適切な量のｎ−ＢｕＬｉが添加されるようにすることにある。
上記の溶液（再度約−８０℃まで冷却）に、予め冷却した（約−６５℃）エノエ
ートのトルエン溶液（ＫＦ＜１５０μｇ／ｍＬ）を加える。添加はポンプを用い
て非常に急速に行い（添加時間＜５分）、反応は代表的には発熱的で、−３２℃
まで上昇する。

【０１１６】 十分なポンプ送りを確保するため、エノエート溶液を追加のトルエン３〜４リ
ットルで希釈する。

【０１１７】 反応液を再度冷却して−６０℃とし、酢酸２．９リットルで注意深く反応停止
する（警告：発熱反応）。反応は発熱反応で、約−２０℃まで上昇する。反応停
止した反応混合物を１００リットル抽出器にポンプ送りする。クエン酸溶液（ク
エン酸４．８２ｋｇの水（８ｋｇ）溶液）を加え、２相混合物を室温で１６時間
高撹拌する。ＨＰＬＣ分析では、Ｎ，Ｏアセタール加水分解が完了していること
が示される。

【０１１８】 ２相を分液し、水層をＭＴＢＥ（１４．２３ｋｇ）で抽出する。合わせた有機
層を５％ＮａＨＣＯ_３で２回洗浄する（２３ｋｇで２回）。有機層を水（２０．
５５ｋｇ）で洗浄する。水洗浄液のｐＨは中性ないしわずかに塩基性でなければ
ならない。有機層を減圧下に脱水して、容量＜７リットルおよびＫＦ＜１００μ
ｇ／ｍＬとする。ＭＴＢＥを除去してから、トルエンによるフラッシュを行う。
所望のＫＦ値を得るには、フラッシュとしてトルエン約３０ｋｇが必要である。
脱水トルエン溶液をプラスチック製カーボイにポンプ送りする。１００リットル
抽出器とポンプをＴＨＦ２．５ｋｇでフラッシュする。ＨＰＬＣ分析で、収量４
．２ｋｇ（ヘック生成物から７２％、３段階）であることが示される。生成物の
ｅｅを求めると、９２％である。

【０１１９】 ＨＰＬＣ分析：カラム：ゾルバックスＲｘ−Ｃ８ ４．６×２５０ｍｍ；溶媒
：アセトニトリル：水９５：５；流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
；ＲＴ（トルエン）＝３．２分；ＲＴ（ＡｒＨ）＝５．５分；およびＲＴ（Ａｒ
Ｂｒ）＝６．５分；ＲＴ（ＡｒＢｕ）＝８．２分；ＲＴ（アルデヒド生成物）＝
９．５分；およびＲＴ（Ｎ，Ｏアセタール生成物）＝１８．２分。

【０１２０】 キラルＨＰＬＣ分析：カラム：ウェルク（Whelk）−Ｏ；溶媒：９７：３ヘキ
サン／ＩＰＡ；流量：１．０ｍＬ／分；ＲＴ（トルエン）＝３．１分；ＲＴ（少
量成分）＝６．８分；およびＲＴ（主成分）＝７．５分。

【０１２１】 実施例９ グリニャル付加

【０１２２】

【化３０】

【０１２３】 段階Ａ：グリニャル試薬の調製 有効な冷却器を取り付けた２２リットル反応フラスコに、Ｍｇ（２４０ｇ、９
．８７ｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（８．２リットル、ＫＦ＜１００μｇ／ｍＬ）
を入れる。２回の真空／Ｎ_２サイクルによって脱気を行った後、混合物を加熱し
て５０℃とする。アリールブロマイド（１．８９ｋｇ、９．４０ｍｏｌ）を注意
深く加える。

【０１２４】 誘導期間と非常に発熱的な反応のため、ＡｒＢｒの添加はかなり注意深く行わ
なければならない。発熱（バッチ温度が浴温より高くなる）および無色から淡黄
色への色変化によって示される反応開始前には、ＡｒＢｒの添加は１０％以下と
しなければならない。反応温度を制御するために、冷却が必要になる場合がある
。反応が開始すると加熱を停止し、緩やかな還流を維持しながら、残りのＡｒＢ
ｒをゆっくり加える。反応混合物を５０℃で２時間熟成させて、ＡｒＭｇＢｒ溶
液を得る（約９．４リットル、１．０Ｍ）。ＨＰＬＣによって反応をモニタリン
グする。ゾルバックスＳＢ−Ｃ８ ４．６×２５０ｍｍ、３０℃；１．５０ｍＬ
／分；直線勾配：１５分間でＭｅＣＮ４０％から７０％、０．１％Ｈ_３ＰＯ_４；
２２０ｎｍ；保持時間（分）：ＡｒＢｒ、６．２分；ＡｒＨ、９．２分。

【０１２５】 段階Ｂ：アルデヒドへのグリニャル試薬の付加 粗マイケル付加生成物の脱水溶液（トルエン約４．７リットルおよびＴＨＦ２
．５リットル中４．２２ｋｇ、ＫＦ＜２００μｇ／ｍＬ）を７２リットルフラス
コに入れる。脱水ＴＨＦ（２０リットル、ＫＦ＜１００μｇ／ｍＬ）を加え、混
合物を真空／Ｎ_２サイクルによって脱気する。バッチをドライアイス−メタノー
ル浴で−７５℃まで冷却した後、浴温を−６５℃以下に維持しながら、上記で調
製したＡｒＭｇＢｒをゆっくり加える。混合物を−７０℃で１時間熟成させ、反
応完了をＨＰＬＣによって確認する（＜１Ａ％アルデヒド）。反応混合物をさら
に２時間熟成させ、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１４リットル、２０重量％）にポンプ送
りして、反応停止する。

【０１２６】 ＨＰＬＣ分析で、溶液中に生成物４．６７ｋｇ（収率９１％）が存在すること
が示される。それを無水Ｎａ_２ＳＯ_４約２ｋｇで終夜脱水して水分を除去し、濾
過し、減圧下に濃縮して１５リットルとする。

【０１２７】 ＨＰＬＣ条件：カラム：ゾルバックスＳＢ−Ｃ８ ４．６×２５０ｍｍ；温度
：３０℃；溶媒：１５分かけてのＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ：０．１％Ｈ_３ＰＯ_４８０
：２０：０．１から１００：０：０．１への勾配；流量：１．５ｍＬ／分；ＲＴ
（主立体異性体）＝９．９３分；ＲＴ（少量立体異性体）＝１０．６５分。ジア
ステレオマー比は約９３：７主立体異性体：少量立体異性体であった。

【０１２８】 実施例１０ 環化−脱保護

【０１２９】

【化３１】

【０１３０】 グリニャル付加生成物のトルエン溶液（約１５リットル、ＫＦ＝１３０μｇ／
ｍＬ）を冷却して−１５℃とし、クロロリン酸ジエチル（１．６５ｋｇ、９．６
ｍｏｌ、１．４５当量）を加える。次に、温度を＜５℃に維持しながら、ＬｉＮ
（ＴＭＳ）_２のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２８．７５リットル、４．３５当量）を
加える。スラリーを０〜１０℃で４時間熟成させる。必要に応じて、追加のクロ
ロリン酸ジエチルおよびＬｉＮ（ＴＭＳ）_２を加えて反応を完結させることがで
きる。ＨＰＬＣによって反応をモニタリングする。３時間後には、反応が完結し
ているのが普通である。反応完結後（原料＜１％）、反応温度を＜３０℃に維持
しながら、水（１７リットル）および酢酸（４．５ｋｇ、発熱的）を加える。

【０１３１】 温度制御は、添加速度の制御および冷却浴使用によって行う。２層を分液した
後、有機層をブライン１４リットルで洗浄する。有機層を減圧下に濃縮して１０
〜１２リットルという少量とし、アセトニトリル２０リットルと混合し、冷却し
て０℃とする。反応温度を＜２５℃に維持しながら、濃ＨＣｌ（１３．２ｋｇ）
をゆっくり加える。混合物を２０〜２５℃で終夜熟成させる。

【０１３２】 生成物は、酸アルコールとラクトンの混合物である。ＨＰＬＣ（同一のカラム
および溶離液）時間０でＡ／Ｂ５０／５０、１０分でＡ／Ｂ９０／１０、１５分
で９０／１０。保持時間：ｔ−ブチルエステルアルコール６．４分、ラクトン４
．７分、酸アルコール２．９分。

【０１３３】 ｔ−ブチルエステルアルコールが消費されたら（１９時間）、反応混合物を冷
却して０℃とし、温度を＜２５℃に維持しながら、４０重量%ＮａＯＨ（ｐＨ＝
３〜５まで約１２．４ｋｇ）を加える。水層のｐＨが３に達したら、２層を分液
する。上の有機層を４０％ＮａＯＨ３．３ｋｇ（５当量）および水１２リットル
と混合する。全てのラクトンが消費されるまで（有機層サンプル）、混合物を３
時間高撹拌する。２層を分液し、有機層にＭＴＢＥ２０リットルおよび水２０リ
ットルと４０％ＮａＯＨ２００ｇを加える。混合後、再度２層を分液する。有機
層を４０％ＮａＯＨ１００ｇ、水１０リットルおよびヘプタン２０リットルと混
合する。分液を行い、有機層を廃棄する。

【０１３４】 合わせた水層に、ｐＨ＝３〜４となるまでＨ_３ＰＯ_４（８５％、４．６ｋｇ、
６当量）を加え（発熱的、温度を＜２５℃に維持する）、ＭＴＢＥ（１２リット
ル）を加える。２層を分液後、水層をトルエン２０リットルで抽出する。合わせ
た有機層をＮａ_２ＳＯ_４１．５ｋｇで脱水し、減圧下に濃縮して、約１０リット
ルの容量とする。それをトルエン５リットルでフラッシュして、ＫＦ＝４５０μ
ｇ／ｍＬとする。次に、残留物をＭＴＢＥ５０リットルと混合する。ベンジルア
ミン（０．８５ｋｇ、１．２当量）を、ＭＴＢＥ（３リットル）溶液として加え
る。その溶液の１．５リットルのみを最初に加え、バッチにＬ−３２１８６５ベ
ンジルアミンエン０．５ｇをシードとして入れる。バッチを１時間熟成させて、
塩を沈殿させる。残りのベンジルアミン溶液を３０分間かけて加える。追加でＭ
ＴＢＥ７リットルを用いて洗浄を行う。バッチを室温で終夜熟成させる。固体を
濾取し、洗浄液がほぼ無色となるまで、ＭＴＢＥ４リットルで３回洗浄する。バ
ッチを窒素気流および吸引下に脱水して、２．９６ｋｇ（収率７２％）を得る。
ＨＰＬＣから、約９５重量％の純度および９８．５面積％であることが示された
。ＨＰＬＣ：カラム：ゾルバックスＳＢ−Ｃ８カラム４．６×２５０ｍｍの大き
さ；溶媒：溶離液Ａ：ＭｅＣＮおよびＢ：０．１％Ｈ_３ＰＯ_４；勾配：時間０で
Ａ／Ｂ８０／２０、１０分で９５／５、２０分でＡ／Ｂ９８／１２、２５分で９
８／２；流量：１．５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；ＲＴ（グリニャル生成
物）＝１０．９分；ＲＴ（中間体）＝１１．７分；ＲＴ（中間体）＝１３．２分
；ＲＴ（生成物＝１２．２分。

【０１３５】 実施例１１ 一級アルコールの酸化

【０１３６】 別法Ａ−過ヨウ素酸および三酸化クロム

【０１３７】

【化３２】

【０１３８】 Ｈ_５ＩＯ_６１５．９６ｇに水（１．１ｍＬ）およびＭｅＣＮを加えて１６０ｍ
Ｌとすることで、Ｈ_５ＩＯ_６／ＣｒＯ_３の溶液を調製する。ＣｒＯ_３水溶液（０
．１６ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ）を加え、固体が全て溶解するまで混合物を撹拌
する。

【０１３９】 ヒドロキシ酸のベンジルアミン塩（１２．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＭＴ
ＢＥ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中混合物を、ｐＨ＝３〜４となるまで
、２．０Ｎ ＨＣｌ（約１０ｍＬ）で処理する。有機層を水（５０ｍＬで３回）
、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して約３０ｍＬとする。それをアセトニ
トリル（１００ｍＬ）でフラッシュし、ＭｅＣＮで希釈する（１００ｍＬまで）
。水（０．７５ｍＬ）を加え、混合物を冷却して−５℃とする。Ｈ_５ＩＯ_６／Ｃ
ｒＯ_３溶液少量（５０ｍＬ、１．１モル当量）を約５〜１０分間で加える。残り
の部分（１１０ｍＬ）は、バッチ温度を−３〜０℃に維持しながら、３０〜６０
分間で加える。

【０１４０】 混合物を０℃で０．５時間熟成させ、反応完結をＨＰＬＣによって確認する（
原料＜２Ａ％）。Ｎａ_２ＨＰＯ_４溶液（８．５２ｇのＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）溶液
）と次にブライン（５０ｍＬ）によって反応を停止する。少量の無機固体が残り
、それを濾去する。

【０１４１】 水層のｐＨは３〜４としなければならない。トルエン（１５０ｍＬ）を加え、
有機層を分液し、１：１ブライン−水混合液（１００ｍＬで２回）、次にＮａＨ
ＳＯ_３水溶液（２．１５ｇのＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）溶液）で洗浄する。有機層を１
６０ｍＬまで濃縮することで、ほとんどのアセトニトリルを除去する（４０ｍｍ
Ｈｇ、浴３０℃）。

【０１４２】 混合物を０．３０Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で０．５時間処理し、有機層を
分液・廃棄する。水層にＭＴＢＥを加え（１００ｍＬ）、混合物を２．０Ｎ Ｈ
Ｃｌ（約２２．５ｍＬ）でｐＨ＝３．５の酸性とする。有機層を分液し、水（５
０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、粗生成物を褐色泡
状物として得る。

【０１４３】 ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ ＡＭ４．６×２５０ｍｍ；溶媒：１
５分間かけてのＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ：０．１Ｈ_３ＰＯ_４８０：２０：１から１０
０：０：０．１への勾配；流量：１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２
２０ｎｍ；ＲＴ（ヒドロキシ酸）＝５．８分；およびＲＴ（二酸）＝７．８分。

【０１４４】 別法Ｂ−ＴＥＭＰＯ酸化

【０１４５】

【化３３】

【０１４６】 ヒドロキシ酸のベンジルアミン塩（２５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＭＴＢ
Ｅ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中混合物を、ｐＨ＝３〜４となるまで
２．０Ｎ ＨＣｌ（約２０ｍＬ）で処理する。有機層を水で洗浄し（１００ｍＬ
で２回）、ＮａＯＨ（０．６３Ｎ ＮａＯＨ１４０ｍＬ）で抽出する。ＮａＯＨ
抽出液にＭｅＣＮ（２００ｍＬ）およびＮａＨ_２ＰＯ_４（１３．８０ｇ、１００
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して３５℃とする。混合物のｐＨは６．７とし
なければならない。ＴＥＭＰＯ（４３６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、次に次
亜塩素酸ナトリウム溶液（９．１４ｇ、８０％、８０．０ｍｍｏｌの水（４０ｍ
Ｌ）溶液）および希さらし粉溶液（２０ｍＬに希釈した５．２５％さらし粉液１
．０６ｍＬ、２．０６モル％）を同時に加える。

【０１４７】 次亜塩素酸ナトリウム溶液とさらし粉液は、その混合物が不安定であるように
思われることから、加える前に混合してはならない。添加は次のように行う必要
がある。次亜塩素酸ナトリウム溶液約２０％を加え、次に希さらし粉液２０％を
加える。次に、残りのＮａＣｌＯ_２溶液と希さらし粉液を２時間かけて同時に加
える。

【０１４８】 反応が完了するまで（＜２Ａ％原料、２〜４時間）、混合物を３５℃で熟成さ
せる。バッチを冷却して室温とし、水（３００ｍＬ）を加え、２．０Ｎ ＮａＯ
Ｈ（約４８ｍＬ）でｐＨを８．０に調節する。＜２０℃に維持した冷（０℃）Ｎ
ａ_２ＳＯ_３溶液（１２．２ｇの水（２００ｍＬ）溶液）に投入することで反応停
止する。

【０１４９】 水層のｐＨは８．５〜９．０でなければならない。室温で０．５時間熟成させ
た後、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を撹拌しながら加える。有機層を廃棄し、追加の
ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた後に、２．０Ｎ ＨＣｌ（約１００ｍＬ）で水
層をｐＨ＝３〜４の酸性とする。有機層を水（１００ｍＬで２回）、ブライン（
１５０ｍＬ）で洗浄して、収率９０〜９５％（１９．１ｇ〜２０．２ｇ）で粗ジ
カルボン酸の溶液を得る。

【０１５０】 ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ ＡＭ４．６×２５０ｍｍ；流量：１
．０ｍＬ／分；溶媒：１５分間でのＭｅＣＮ５０％から８０％、０．１％Ｈ_３Ｐ
Ｏ_４；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；ＲＴ（ヒドロキシ酸）＝５．８分
；ＲＴ（二カルボン酸）＝７．８分。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 チエン，デイビツド・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ソン，チグオ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チヤオ，マンツー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 CC52 CC81 DD12 DD17 EE05

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物 【化１】 ［式中、 【化２】 は、 ａ）１個、２個もしくは３個の二重結合、ただし１個以上の二重結合ならびに
   Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５
   員もしくは６員の複素環であって、未置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、
   Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ _８ アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロ
   アルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２ からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている複素
   環、 ｂ）１個もしくは２個の二重結合、ただし１個以上の二重結合を有する５員も
   しくは６員の炭素環であって、未置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ
   、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８ア
   ルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアル
   キル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２から
   なる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている炭素環、 ｃ）以下に定義されるアリールを表し； Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜
   Ｃ_８アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、未置換であるかあるいはＯ
   Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アル
   コキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ _２ ）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択される１個、２個または３個の置
   換基で置換されており； アリールは、未置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ
   、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜
   Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ
   Ｈ_２）_ｎＣＨ_３、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択され
   る１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルで
   あると定義されるか、あるいはアリールが隣接する炭素で置換されている場合、
   それらがＯ、ＮおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を
   有する５員もしくは６員の融合環を形成していることができ、その環は未置換で
   あるかあるいは炭素または窒素上で、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^６、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、
   Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２ 〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（
   ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選
   択される１個、２個または３個の置換基で置換されており； Ｒ^１は、 ａ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ _３ 〜Ｃ_８シクロアルキル、 ｂ）アリール、または ｃ）ヘテロアリール であり； ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘ
   テロ原子を有する５または６員の芳香環であって、未置換であるかあるいはＯＨ
   、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコ
   キシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ _３ 〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ _２ Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換
   されているものと定義され； Ｒ^２はＯＲ^４またはＮ（Ｒ^５）_２であり； Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、 ｃ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、 ｄ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、 ｅ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシル、 ｆ）Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、 ｇ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^５、 ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、 ｉ）アリール、 ｊ）ヘテロアリール、 ｋ）Ｎ（Ｒ^５）_２、 ｌ）ＮＨ_２、 ｍ）−ＣＨＯ、 ｎ）−ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、 ｏ）−ＣＯ−アリール、 ｐ）−ＣＯ−ヘテロアリールまたは ｑ）−ＣＯ_２Ｒ^４ であり； ｎは０〜５であり； ｔは０、１または２であり； Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり； Ｒ^５はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはアリールであり； Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはアリールであり； Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、アリール、アルキルであり；アリールは未
   置換であるかあるいはＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ ^５ ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、
   Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、
   ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２からなる群から選択される１個、２個また
   は３個の置換基で置換されており、あるいは２個のＲ^７置換基が同一窒素上にあ
   る場合は、それらが一体となって３〜６個の原子の環を形成していることができ
   る。］ の製造方法において、 １）下記式ＩＩの化合物 【化３】 と第１の溶媒の混合物に、約−３０℃〜約０℃の温度で、クロロジ（Ｃ_１〜Ｃ_４ ）−アルキルホスフェートを加える段階；および ２）塩基の第２の溶媒中スラリーを、反応混合物の温度を約−７８℃〜約２５
   ℃に維持しながら前記ホスフェート含有溶液に加えることで、式Ｉの化合物を生
   成する段階 を有することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 前記第１の非酸性非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン
   、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、トルエン、ベン
   ゼン、ヘキサン、ペンタンおよびジオキサンあるいはそれら溶媒の混合物からな
   る群から選択される請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 クロロジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルホスフェートを、約１．
   ０〜約２．０当量で使用する請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記第２の非酸性非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン
   、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、トルエン、ベン
   ゼン、ヘキサン、ペンタンおよびジオキサンあるいはそれら溶媒の混合物からな
   る群から選択される請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記塩基が、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルア
   ミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジメチルアミドおよびリチウムヘキサ
   メチルジシラジドから選択される請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 さらに、 ３）約−７８℃〜約２５℃の温度で、前記反応混合物を約２〜約１２時間熟成
   させて、式Ｉの化合物を生成する段階； ４）反応混合物の温度を３０℃未満に維持しながら水および酸を加えることで
   反応混合物を反応停止して、水層と式Ｉの化合物を含む有機層からなる二相溶液
   を得る段階； ５）前記二相溶液を分液して、前記水層から有機溶媒中に式Ｉの化合物を含む
   前記有機層を単離する段階；ならびに ６）前記有機層から前記有機溶媒を留去することで、式Ｉの化合物を単離する
   段階 を有する請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 塩基を、クロロジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルホスフェート１
   当量当たり塩基約２．０〜約４．０当量の比で使用する請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記第１の溶媒がトルエンである請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 クロロジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルホスフェートを１．５当
   量で使用する請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記第２の溶媒がテトラヒドロフランである請求項９に記
    載の方法。
11. 【請求項１１】 塩基を、クロロジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルホスフェート
    １当量当たり塩基約３．０当量の比で使用する請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 段階２および３での温度範囲を約−１５℃〜約１０℃とす
    る請求項１１に記載の方法。