DE69725455T2 - Additionsreaktion mit asymmetrischem konjugat - Google Patents

Additionsreaktion mit asymmetrischem konjugat Download PDF

Info

Publication number
DE69725455T2
DE69725455T2 DE69725455T DE69725455T DE69725455T2 DE 69725455 T2 DE69725455 T2 DE 69725455T2 DE 69725455 T DE69725455 T DE 69725455T DE 69725455 T DE69725455 T DE 69725455T DE 69725455 T2 DE69725455 T2 DE 69725455T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
group
aryl
give
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69725455T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69725455D1 (de
Inventor
H. Ulf DOLLING
F. Lisa FREY
D. Richard TILLYER
M. David TSCHAEN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9617949.4A external-priority patent/GB9617949D0/en
Priority claimed from GBGB9624467.8A external-priority patent/GB9624467D0/en
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69725455D1 publication Critical patent/DE69725455D1/de
Publication of DE69725455T2 publication Critical patent/DE69725455T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Schlüssel-Zwischenprodukte bei der Synthese eines Endothelinantagonisten und das Verfahren zur Herstellung dieser Schlüssel-Zwischenprodukte der Formel I.
  • Zwei Endothelinrezeptorunterarten, ETA und ETB, sind bislang bekannt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine hohe Affinität für wenigstens eine von zwei Rezeptorunterarten, die für die Dilation der Glattmuskulatur, wie z. B. Blutgefäße oder in der Trachea, verantwortlich sind. Die Endothelinantagonistverbindungen der vorliegenden Erfindung stellen eine neue Therapiemöglichkeit zur Verfügung, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie, Pulmonalhypertonie, Raynaud-Krankheit, akutem Nierenversagen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Zerebralinfarkt, zerebralem Vasospasmus, Arteriosklerose, Asthma, gastrischem Geschwür, Diabetes, Restenose, Prostatakrebs, Endotoxinschock, endotoxininduziertem/r mehrfachem Organversagen oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung und/oder cyclosporininduziertem/r Nierenversagen oder Hypertonie.
  • Endothelin ist ein Polypeptid, das aus Aminosäuren besteht, und es wird von vaskulären Endothelzellen des Menschen oder Schweins produziert. Endothelin hat eine starke Vasokonstriktorwirkung und eine anhaltende und starke blutdruckerhöhende Wirkung (Nature, 332, 411–415 (1988)).
  • Drei Endothelin-Isopeptide (Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3), deren Strukturen ähnlich sind, existieren in den Körpern von Tieren, einschließlich des Menschen, und diese Peptide haben Vasokonstriktions- und blutdruckerhöhende Wirkungen (Proc. Natl. Acad, Sci, USA, 86, 2863–2867 (1989)).
  • Wie berichtet, sind die Endothelinspiegel im Blut von Patienten mit essentieller Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, Pulmonalhypertonie, Raynaud-Krankheit, Diabetes oder Atherosklerose oder in den Waschfluiden der Atemwege oder im Blut von Patienten mit Status asthmaticus deutlich erhöht, verglichen mit normalen Spiegeln (Japan, J. Hypertension, 12, 79, (1989), J. Vascular medicine Biology, 2, 207 (1990), Diabetologia, 33, 306– 310 (1990), J. Am. Med. Association, 264, 2868 (1990), und The Lancet, ii, 747–748 (1989) und ii, 1144–1147 (1990)).
  • Darüber hinaus sind eine erhöhte Empfindlichkeit der zerebralen Blutgefäße auf Endothelin in einem Versuchsmodell für zerebralen Vasospasmus (Japan. Soc. Cereb. Blood Flow & Metabol., 1, 73 (1989)), eine verbesserte Nierenfunktion durch den Endothelin-Antikörper in einem Modell für akutes Nierenversagen (J. Clin, invest., 83, 1762–1767 (1989)) und die Inhibierung der Entwicklung gastrischer Geschwüre mit einem Endothelin-Antiköper in einem Model für gastrische Geschwüre (Extract of Japanese Society of Experimental Gastric Ulcer, 50 (1991)) berichtet worden. Daher wird angenommen, daß Endothelin einer der Mediatoren ist, die ein akutes Nierenversagen oder zerebralen Vasospasmus, dem eine subarachnoidale Hämorrhagie folgt, hervorrufen.
  • Ferner wird Endothelin nicht nur von Endothelzellen, sondern auch von trachealen Epithelzellen oder von Nierenzellen ausgesondert (FEBS Letters, 255, 129–132 (1989) und FEBS Letters, 249, 42–46 (1989)).
  • Ebenso ist gefunden worden, daß Endothelin die Freisetzung von physiologisch wirksamen endogenen Substanzen, wie z. B. Renin, atrialem natriuretischem Peptid, endothelialem vasodilatierendem Faktor (endothelium-derived relaxing factor, EDRF), Thromboxan A2, Prostacyclin, Noradrenalin, Angiotensin II und Substanz P, steuert (Biochem. Biophys, Res. Commun., 157, 1164–1168 (1988); Biochem. Biophys, Res. Commun., 155, 20 167–172 (1989); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85 1 9797–9800 (1989); J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, S89–S92 (1989); Japan. J. Hypertension, 12, 76 (1989) und Neuroscience Leiters, 102, 179–184 (1989)). Ferner bewirkt Endothelin die Kontraktion der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltrakts und der glatten Uterusmuskulatur (FEBS Letters, 247, 337–340 (1989); Eur. J. Pharmacol., 154, 227–228 (1988); und Biochem. Biophys Res. Commun., 159, 317–323 (1989)). Ferner wurde gefunden, daß Endothelin das Wachstum von vaskulären glatten Muskelzellen von Ratten fördert, was eine mögliche Relevanz bezüglich arterieller Hypertrophie nahelegt (Atherosclerosis, 78, 225–228 (1989)). Da die Endothelin-Rezeptoren in hoher Dichte nicht nur in den peripheren Geweben, sondern auch im Zentralnervensystem vorhanden sind und die zerebrale Verabreichung von Endothelin Verhaltensänderungen bei Tieren hervorruft, spielt Endothelin wahrscheinlich ferner eine wichtige Rolle bei der Steuerung von Nervenfunktionen (Neuroscience Letters, 97, 276–279 (1989)). Insbesondere wird vermutet, daß Endothelin einer der Mediatoren für Schmerz ist (Life Sciences, 49, PL61–PL65 (1991)).
  • Eine interne hyperplastische Reaktion wurde durch Rattenkarotidarterienballonendothelfreilegung hervorgerufen. Endothelin verursacht eine wesentliche Verschlechterung der internen Hyperplasie (J. Cardiovasc. Pharmacol., 22, 355–359 & 371–373 (1993)). Diese Daten beweisen eine Rolle von Endothelin bei der Pathogenese vaskulärer Restenose. Kürzlich ist berichtet worden, daß sowohl ETA- als auch ETB-Rezeptoren in der menschlichen Prostata existieren und Endothelin eine starke Kontraktion dieser erzeugt. Diese Ergebnisse legen die Möglichkeit nahe, daß Endothelin bei der Pathophysiologie von benigner Prostatahyperplasie beteiligt ist (J. Urology, 151, 763–766 (1994), Molecular Pharmocol., 45, 306– 311 (1994)).
  • Andererseits ist Endotoxin einer von potentiellen Kandidaten, um die Endothelinfreisetzung zu fördern. Eine bemerkenswerte Erhöhung der Endothelinspiegel im Blut oder in dem Kulturüberstand von Endothelzellen wurde beobachtet, wenn Endotoxin exogen an Tiere verabreicht bzw. zu den Kultur-Endothelzellen hinzugegeben wurde. Diese Entdeckungen legen nahe, daß Endothelin ein wichtiger Mediator für endotoxininduzierte Erkrankungen ist (Biochem. Biophys. Commun., 161, 1220–1227 (1989); und Acta Physiol. Scand., 13, 317–318 (1989)).
  • Ferner wurde berichtet, daß Cyclosporin die Endothelinsekretion in der Nierenzellenkultur (LLC-PKL-Zellen) bedeutend erhöhte (Eur. J. Pharmacol., 180, 191–192 (1990)). Ferner verringerte die Verabreichung von Cyclosporin an Ratten die glomeruläre Filtrationsrate und erhöhte den Blutdruck, verbunden mit einem bedeutenden Anstieg des Spiegels an zirkulierendem Endothelin. Dieses cyclosporininduzierte Nierenversagen kann durch die Verabreichung von Endothelin-Antikörper unterdrückt werden (Kidney Int., 37, 1487–1491 (1990)). Daher wird angenommen, daß Endothelin wesentlich bei der Pathogenese der cyclosporininduzierten Er krankungen beteiligt ist.
  • Solche verschiedenen Wirkungen von Endothelin werden durch die Bindung von Endothelin an Endothelinrezeptoren, die in vielen Geweben weit verbreitet sind, verursacht (Am. J. Physiol., 256, R856–R866 (1989)).
  • Es ist bekannt, daß die Vasokonstriktion durch die Endotheline durch wenigstens zwei Unterarten von Endothelinrezeptoren verursacht wird (J. Cardiovasc. Pharmacol., 17(Suppl. 7), S119–S121 (1991)). Einer der Endothelinrezeptoren ist ETA-Rezeptor, der für ET-1 und nicht für ET-3 selektiv ist, und der andere ist ETB-Rezeptor, der für ET-1 und ET-3 gleich wirksam ist. Es wird berichtet, daß diese Rezeptorproteine voneinander verschieden sind (Nature, 348, 730–735 (1990)).
  • Diese zwei Unterarten von Endothelinrezeptoren sind in den Geweben unterschiedlich verteilt. Es ist bekannt, daß der ETA-Rezeptor hauptsächlich in kardiovaskulären Geweben vorliegt, wohingegen der ETB-Rezeptor in verschiedenen Geweben, wie z. B. in Hirn-, Nieren-, Lungen-, Herz- und Gefäßgeweben, weit verbreitet ist.
  • Substanzen, die die Bindung von Endothelin an die Endothelinrezeptoren spezifisch inhibieren, antagonisieren vermutlich verschiedene pharmakologische Aktivitäten von Endothelin und sind vermutlich als Arzneistoff auf breitem Gebiet geeignet. Da die Wirkung der Endotheline nicht nur durch den ETA-Rezeptor, sondern auch durch den ETB-Rezeptor hervorgerufen, sind neue nichtpeptidische Substanzen mit ET-Rezeptorantagonisierungswirkung auf beide Rezeptorunterarten erwünscht, um die Aktivitäten der Endotheline bei verschiedenen Erkrankungen wirksam zu blockieren.
  • Endothelin ist eine endogene Substanz, die direkt oder indirekt (durch Steuerung der Freisetzung verschiedener endogener Substanzen) eine anhaltende Kontraktion oder Relaxation vaskulärer oder nichtvaskulärer Glattmuskulatur induziert, und es wird angenommen, daß dessen übermäßige Produktion oder übermäßige Sekretion eine der Pathogenesen für Hypertonie, Pulmonalhypertonie, Raynaud-Krankheit, Bronchialasthma, gastrische Geschwüre, Diabetes, Arteriosklerose, Restenose, akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebralen Vasospasmus und Zerebralinfarkt ist. Darüber hinaus wird vermutet, daß Endothelin als ein wichtiger Mediator dient, der bei Erkrankungen wie Restenose, Prostatakrebs, Endotoxinschock, endotoxininduzierte(s) mehrfaches Organversagen oder disseminierte intravaskuläre Gerinnung und cyclosporininduzierte(s) Nierenversagen oder Hypertonie, beteiligt ist. Zwei Endothelinrezeptoren, ETA und ETB, sind bislang bekannt. Ein antagonistisches Mittel gegen den ETB-Rezeptor sowie den ETA-Rezeptor ist als Arzneistoff geeignet. Auf dem Gebiet der Anti-Endothelin-Mittel wurden bereits einige nichtpeptidische Verbindungen mit antagonistischer Wirkung gegen Endothelinrezeptoren in Patenten (zum Beispiel EP 0526708 A1 , WO 93/08799 A1) offenbart.
  • Alexakis et al. (Tetrahedron Lett., 1990, 31(3), 345–348) befassen sich mit der diastereoselektiven Konjugataddition von Organokupferreagenzien an Cinnamate, die chirale Imidazolidinoder Oxazolidinringe tragen.
  • Devine et al. (WO 98/06700) offenbaren ein Schlüssel-Zwischenprodukt bei der Synthese eines Endothelin-Antagonisten, die Synthese des Schlüssel-Zwischenprodukts und die Synthese eines Endothelin-Antagonisten unter Verwendung dieses Zwischenprodukts bei einer stereoselektiven Desoxygenierungsreaktion.
  • Cousins et al. (WO 93/08799) offenbaren Indan- und Indenderivate, die Endothelinrezeptorantagonisten sind.
  • Frey et al. (J. Org. Chem., 63(9), 3120–3124) befassen sich mit der Reaktion von Aryllithiumreagenzien mit α,β-ungesättigten tert.-Butylestern, die chirale Imidazolidin- oder Oxazolidin-Hilfsstoffe besitzen, um ein allgemeines Verfahren zur enantioselektiven Synthese von chiralen β,β-Diarylpropanonaten zu entwickeln.
  • Alexakis et al. (Tetrahedron Lett., 1988, 29(35), 4411–4414) berichten von einer stereoselektiven 1,4-Addition von Lithiumdiphenylcuprat an α,β-ungesättigte Ethylester, die einen chiralen Oxazolidin- oder Imidazolidinring tragen.
  • Demgemäß ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Schlüssel-Zwischenprodukte bei der Synthese eines Endothelin- antagonisten und ein Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte zur Verfügung zu stellen.
  • Um das obige Ziel zu verwirklichen, haben die vorliegenden Erfinder eine asymmetrische Konjugataddition entwickelt, welche es ihnen ermöglicht, die Verbindung der Formel I
    Figure 00060001
    ein Schlüssel-Zwischenprodukt bei der Synthese von Endothelinantagonisten der folgenden Struktur:
    Figure 00060002
    herzustellen, wobei
    Figure 00060003
    bedeutet: 5- oder 6gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6gliedriges Carbocyclyl und Aryl;
    R3b Aryl oder Heteroaryl ist,
    R1 ist: C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl,
    R2 OR4 und N(R5)2 ist,
    R4 C1-C8-Alkyl ist und
    R5 ist : C1-C8-Alkyl oder Aryl.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft ein Schlüssel-Zwischenprodukt bei der Synthese eines Endothelinantagonisten und die Synthese dieses Zwischenprodukts unter Verwendung einer asymmetrischen Konjugatadditionsreaktion.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00070001
    wobei
    Figure 00070002
    bedeutet:
    • a) 5- oder 6gliedriges Heterocyclyl mit einer, zwei oder drei Doppelbindungen, jedoch wenigstens einer Doppelbindung, und 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei das Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCHN2(R5)2,
    • b) 5- oder 6gliedriges Carbocyclyl mit einer oder zwei Doppelbindungen, jedoch wenigstens einer Doppelbindung, wobei das Carbocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCH2N(R5)2,
    • c) Aryl, wobei Aryl wie nachstehend definiert ist, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus : OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCHN2(R5)2,

    Aryl definiert ist als Phenyl oder Naphthyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R5)2, und, wenn zwei Substituenten sich an benachbarten Kohlenstoffen befinden, sie sich verbinden können, um einen 5- oder 6gliedrigen Ring mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, OH, CO2R6, Br, Cl, F, I, CF3, N(R7)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCH2N(R5)2,
    n 0 bis 5 ist,
    R1 ist:
    • a) C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl,
    • b) Aryl oder
    • c) Heteroaryl,

    Heteroaryl definiert ist als ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCH2N(R5)2,
    R2 OR4 oder N(R5)2 ist,
    R3 ist,
    Figure 00080001

    R3a ist.
    • a) CHO,
    • b) -CO-C1-C8-Alkyl,
    • c) -CO-Aryl oder
    • d) -CO-Heteroaryl,

    X und Y unabhängig sind: O, S oder NR5,
    R4 verzweigtes C3-C8-Alkyl ist,
    R5 ist: C1-C8-Alkyl oder Aryl und
    R6, R7, R8 und R9 unabhängig sind: H, C1-C8-Alkyl und Aryl, so daß entweder R6 und R7 nicht gleich sind und/oder R8 und R9 nicht gleich sind, oder R6 und R8 oder R7 und R9 sich verbinden können, um einen 5- oder 6gliedrigen Ring zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCHN2(R5)2.
  • Ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2:
    Figure 00090001
    wobei die Substituenten wie oben definiert sind, umfassend die Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters oder Amids
    Figure 00100001
    mit einer lithiumorganischen Verbindung R1Li in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 0°C.
  • Ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I:
    Figure 00100002
    wobei die Substituenten wie oben definiert sind, umfassend die Schritte:
    • 1) Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters oder Amids
      Figure 00100003
      mit einer lithiumorganischen Verbindung R1Li in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 0°C, um das Konjugataddukt zu ergeben, und
    • 2) Entfernen des chiralen Hilfsstoffs R3 mit wäflriger Säure und Tetrahydrofuran, um die Verbindung der Formel I zu ergeben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00110001
    wobei
    Figure 00110002
    bedeutet:
    • a) 5- oder 6gliedriges Heterocyclyl mit einer, zwei oder drei Doppelbindungen, jedoch wenigstens einer Doppelbindung, und 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei das Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, CL, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCH2N(R5)2,
    • b) 5- oder 6gliedriges Carbocyclyl mit einer oder zwei Doppelbindungen, jedoch wenigstens einer Doppelbindung, wobei das Carbocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C2-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCH2N(R5)2,
    • c) Aryl, wobei Aryl wie nachstehend definiert ist, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCH2N(R5)2,

    Aryl definiert ist als Phenyl oder Naphthyl, das unsub stituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCHN2(R5)2, und, wenn zwei Substituenten sich an benachbarten Kohlenstoffen befinden, sie sich verbinden können, um einen 5- oder 6gliedrigen Ring mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, OH, CO2R6, Br, Cl, F, I, CF3, N(R7)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCH2N(R5)2,
    n 0 bis 5 ist,
    R1 ist.
    • a) C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl,
    • b) Aryl oder
    • c) Heteroaryl,

    Heteroaryl definiert ist als ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCH2N(R5)2,
    R2 OR4 oder N(R5)2 ist,
    R3 ist
    Figure 00120001

    R3a ist:
    • a) CHO,
    • b) -CO-C1-C8-Alkyl,
    • c) -CO-Aryl oder
    • d) -CO-Heteroaryl,

    X und Y unabhängig sind: O, S oder NR5,
    R4 verzweigtes C3-C8-Alkyl ist,
    R5 ist: C1-C8-Alkyl oder Aryl und
    R6, R7, R8 und R9 unabhängig sind: H, C1-C8-Alkyl und Aryl, so daß entweder R6 und R7 nicht gleich sind und/oder R8 und R9 nicht gleich sind, oder R6 und R8 oder R7 und R9 sich verbinden können, um einen 5- oder 6gliedrigen Ring zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R5)2.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00130001
    wobei
    Figure 00130002
    , R1, R2, und R3 wie zuvor in Verbindung mit Formel I definiert sind,
    umfassend die Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters oder Amids
    Figure 00140001
    mit einer lithiumorganischen Verbindung R1Li in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 0°C.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem die Anzahl der Äquivalente der lithiumorganischen Verbindung R1Li 1 bis etwa 4 beträgt. Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem das aprotische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, MTBE (Methyl-t-butylether), Toluol, Benzol, Pentan, Hexan, Dioxan oder einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln. Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem der Temperaturbereich etwa –78°C bis etwa –20°C und vorzugsweise etwa –78°C bis etwa –50°C beträgt.
  • Eine Ausführungsform dieser Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00140002
    , R1 und R2 wie zuvor in Verbindung mit Formel I definiert sind,
    umfassend die Schritte:
    • 1) Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters oder Amids
      Figure 00150001
      mit einer lithiumorganischen Verbindung R1Li in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 0°C, um das Konjugataddukt zu ergeben, und
    • 2) Entfernen des chiralen Hilfsstoffs R3 mit wäßriger Säure und Tetrahydrofuran, um die Verbindung der Formel I zu ergeben.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem die Anzahl der Äquivalente der lithiumorganischen Verbindung R1Li 1 bis etwa 4 beträgt. Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem das aprotische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, MTBE (Methyl-t-butylether), Toluol, Benzol, Hexan, Pentan, Dioxan oder einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln. Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem der Temperaturbereich bei etwa –78°C bis etwa –20°C und vorzugsweise bei etwa –78°C bis etwa –50°C liegt. Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem die wäßrige Säure wäßrige Essigsäure ist.
  • Eine Ausführungsform dieser Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds
    Figure 00150002
    umfassend die Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters
    Figure 00160001
    mit einer lithiumorganischen Verbindung
    Figure 00160002
    in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa –20°C.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem die Anzahl der Äquivalente der lithiumorganischen Verbindung R1Li 1 bis etwa 4 und vorzugsweise 1,5 bis etwa 2,5 Äquivalente beträgt. Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem das aprotische Lösungs mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-t-butylether (MTBE), Toluol, Benzol, Hexan, Pentan, Dioxan oder einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln, und wobei das bevorzugte aprotische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist. Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem der bevorzugte Temperaturbereich etwa –78°C bis etwa –50°C beträgt und ein bevorzugterer Bereich etwa –78°C bis etwa –70°C beträgt.
  • Eine zweite Ausführungsform dieser Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung eines Ketons der Formel:
    Figure 00160003
    , R1 und R2 wie zuvor in Verbindung mit Formel I definiert sind und
    R3b ist.
    • a) C1-C8-Alkyl,
    • b) Aryl oder
    • c) Heteroaryl,

    umfassend die Schritte:
    • 1) Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters oder Amids
      Figure 00170001
      mit einer lithiumorganischen Verbindung R1Li in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 0°C, um ein Konjugataddukt
      Figure 00170002
      zu ergeben,
    • 2) Entfernen des chiralen Hilfsstoffs mit wäßriger Säure und Tetrahydrofuran, um den Aldehyd
      Figure 00170003
      zu ergeben,
    • 3) Umsetzung des Aldehyds mit einem Grignardreagenz oder einem lithiumorganischen Reagenz, das mit R3bZ gebildet wird, wobei Z Br, Cl oder I ist, um einen Alkohol
      Figure 00180001
      zu bilden,
    • 4) Oxidieren des gebildeten Alkohols mit einem Oxidationsmittel, um das Keton
      Figure 00180002
      zu ergeben.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem die Anzahl der Äquivalente der lithiumorganischen Verbindung R1Li im ersten Schritt 1 bis etwa 4 beträgt. Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem das aprotische Lösungsmittel im ersten Schritt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-t-butylether, Toluol, Benzol, Pentan, Hexan, Dioxan oder einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln. Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem der Temperaturbereich im ersten Schritt etwa –78°C bis etwa –70°C beträgt.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem die wäßrige Säure im zweiten Schritt wäßrige Essigsäure ist.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem das Oxidationsmittel im vierten Schritt 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und Tetrapropylammoniumperruthenat (VII) (TPAP) ist.
  • Eine zweite Ausführungsform dieser Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung eines Ketons der Formel:
    Figure 00190001
    umfassend die Schritte:
    • 1) Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters
      Figure 00190002
      mit einer lithiumorganischen Verbindung
      Figure 00190003
      in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 0°C, um ein Konjugataddukt
      Figure 00200001
      zu ergeben,
    • 2) Entfernen des chiralen Hilfsstoffs mit wäßriger Säure und Tetrahydrofuran, um den Aldehyd
      Figure 00200002
      zu ergeben,
    • 3) Umsetzung des Aldehyds mit einem Grignardreagenz oder einem lithiumorganischen Reagenz, das mit
      Figure 00200003
      gebildet wird, um einen Alkohol
      Figure 00210001
      zu bilden,
    • 4) Oxidation des gebildeten Alkohols mit einem Oxidationsmittel, um ein Keton
      Figure 00210002
      zu bilden, und
    • 5) Umestern des Esters mit n-Butanol und einer Lewissäure, um das erwünschte Keton zu ergeben.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem die Anzahl der Äquivalente der lithiumorganischen Verbindung R1Li im ersten Schritt 1 bis etwa 4 beträgt. Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem das aprotische Lösungsmittel im ersten Schritt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-t-butylether, Toluol, Benzol, Pentan, Hexan, Dioxan oder einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln. Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem der Temperaturbereich im ersten Schritt etwa –78°C bis etwa –50°C beträgt.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem die wäßrige Säure im zweiten Schritt wäßrige Essigsäure ist.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem das Grignardreagenz oder das lithiumorganische Reagenz im dritten Schritt
  • Figure 00220001
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem das Oxidationsmittel im vierten Schritt 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und Tetrapropylammoniumperruthenat(VII) (TPAP) ist.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, bei dem der fünfte Schritt in Gegenwart einer Lewissäure durchgeführt wird, ausgewählt aus Ti(OEt)4, Ti(OiPr)4 oder Ti(OBu)4.
  • Ferner ist es selbstverständlich, daß die oben wiedergegebenen Substituenten die nachstehend wiedergegebenen Definitionen umfassen.
  • Die oben wiedergegebenen Alkylsubstituenten bedeuten geradund verzweigtkettige Kohlenwasserstoffe mit der angegebenen Länge, wie z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Neopentyl, Isopentyl usw.
  • Die Alkenylsubstituenten bedeuten wie oben beschriebene Alkylgruppen, die so modifiziert sind, daß sie jeweils eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, wie z. B. Vinyl, Allyl und 2-Butenyl.
  • Cycloalkyl bedeutet Ringe, die aus 3 bis 8 Methylengruppen bestehen, wobei jeder davon mit anderen Kohlenwasserstoffsubstituenten substituiert oder unsubstituiert sein kann, und die zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 4-Methylcyclohexyl sein können.
  • Die Alkoxysubstituenten bedeuten eine wie oben beschriebene Alkylgruppe, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden ist.
  • Die Heteroarylsubstituenten bedeuten ein Carbazolyl, Fura nyl, Thienyl, Pyrrolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Purinyl.
  • Die Heterocyclylsubstituenten bedeuten ein Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furanyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolyl oder Pyrrolidinyl.
  • Der/Das α,β-ungesättigte Ester oder Amid
    Figure 00230001
    kann im allgemeinen in zwei Schritten hergestellt werden:
    • 1) eine Kupplungsreaktion an der 1-Stellung von Ring A
      Figure 00230002
      wobei Z eine Abgangsgruppe ist, wie z. B. Br, Cl, I, OTriflyl, OTosyl oder OMesyl, und R2 OR9 oder N(R5)2 ist, und
    • 2) die Umwandlung des Aldehyds (R3a=CHO) in den erwünschten chiralen Hilfsstoff (R3), wobei R3
      Figure 00230003
      bedeutet, X und Y unabhängig sind: O, S oder NR5, R4 C1-C8-Alkyl ist, R5 ist: C1-C8-Alkyl oder Aryl, und R6, R7, R8 und R9 unabhängig sind: H, C1-C8 und Aryl, so daß entweder R6 und R7 nicht gleich sind und/ oder R8 und R9 nicht gleich sind, oder R6 und R8 oder R7 und R9 sich verbinden können, um einen 5- oder 6glied rigen Ring zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R5)2.
  • Im Handel erhältliches Pyridon 1 wird über dessen Dianion mit Propylbromid alkyliert und das Produkt anschließend unter Verwendung eines Bromierungsmittels, wie z. B. PBr3, in das Brompyridin 3a umgewandelt. Das Nitril 3a wird dann unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) zum Aldehyd 3 reduziert. Der Aldehyd geht dann eine Heck-Reaktion mit t-Butylacrylat ein, wobei NaOAc, (Allyl)2PdCl2, Tri-o-tolylphosphin, Toluol, Rückfluß eingesetzt werden, um den ungesättigten Ester 4a in hoher Ausbeute zu erhalten. Der ungesättigte Ester 4a wird dann mit einem chiralen Hilfsstoff umgesetzt, um den Akzeptor 5a zu ergeben. Beispiele für chirale Hilfsstoffe, die bei diesem Verfahren geeignet sind, sind die Enantiomere von Pseudoephedrin, Ephedrin, 1N,2N-Dimethyldiaminocyclohexan, Diphenylprolinol, N-Methylaminoindanol und 1N,2N-Diethylaminocyclohexan.
  • Schema 1
    Figure 00240001
  • Im Handel erhältliche Säure 10 wird mit BH3·SMe2 zum Alkohol 11 reduziert, welcher dann über das Mesylat 12 unter Verwendung von Mesylchlorid, Triethylamin, gefolgt von der Zugabe von NaBr und Dimethylacetamid (DMAC), in das Bromid 13 umgewandelt wird.
  • Schema 2
    Figure 00250001
  • Im Handel erhältliches 1,2-Aminoindanol wird acyliert (Propionylchlorid, K2CO3), um Amid 8 zu ergeben, welches dann in das Acetonid 9 umgewandelt wird (2-Methoxypropen, Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS)). Anschließend wird das Acetonid 9 mit dem Bromid 13 alkyliert (LiHMDS), um 14 zu ergeben, welches dann hydrolysiert wird (H+, MeOH), um eine Mischung aus Säure und Methylester 15 zu ergeben. Die Reduktion (LAH) der Ester/Säure-Mischung ergab den Alkohol 16 in hoher Ausbeute und optischer Reinheit. Der Schutz des Alkohols 16 (TBSCl, Imidazol) ergab Bromid 17, den Vorläufer der lithiumorganischen Verbindung 17a.
  • Schema 3
    Figure 00260001
  • Verbindung 17a wird bei –78°C bis –50°C zu dem α,β-ungesättigten Ester 5a zugegeben. Die Aufarbeitung mit Essigsäure, THF und Wasser (um den Hilfsstoff zu entfernen) ergibt Verbindung 6a in hoher Ausbeute und guter Selektivität. Die Zugabe des Grignards führt zu Verbindung 18. Die Oxidation mit Reagenzien, wie z. B. NMO und TPAP mit Molekularsieben, gefolgt von der Umesterung in n-Butanol mit Ti(OBu)4, führt zu Verbindung 19 in guter Ausbeute.
  • Schema 4
    Figure 00270001
  • Die vorliegende Erfindung läßt sich anhand der folgenden Beispiele, die keine Einschränkung der Erfindung darstellen, besser verstehen.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00280001
  • Herstellung von 1
  • Verbindung 1 ist ein im Handel erhältliches Ausgangsmaterial, siehe zum Beispiel Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA 53201.
  • BEISPIEL 2
    Figure 00280002
  • Herstellung von 2
  • Löse Diisopropylamin (MG 101,19, d 0,772, 2,1 Äquiv., 20,54 ml) in 200 ml THF. Kühle auf –50°C ab und gib n-BuLi (1,6 M in Hexanen, 2,05 Äquiv., 96 ml) zu, lasse die Lösung auf –20°C erwärmen. Altere bei 0–3°C 15 Minuten lang, kühle sie dann auf –30°C ab und versetze sie mit 1 (MG 134,14, 75 mmol, 10,0 g). Altere sie bei 0°C bis 43°C 2 Stunden lang. Kühle auf –50°C ab und gib Brompropan (MG 123,00, d 1,354, 1,0 Äquiv., 6,8 ml) zu. Erwärme auf 25°C innerhalb von 30 Minuten und altere 30 Minuten lang. Gib NH4Cl und CH2Cl2 zu. Trockne die organischen Bestandteile (Magnesiumsulfat) und dampfe sie anschließend im Vakuum ein, um 61% 2 zu erhalten.
  • BEISPIEL 3
    Figure 00290001
  • Herstellung von 3
  • Vermische 2 (MG 176,22, 46 mmol) und PBr3 (MG 270,70, d 2,880, 2,5 Äquiv., 10,8 ml) und altere bei 160°C. Kühle nach 2 Stunden auf 25°C ab und füge etwas CH2Cl2 hinzu. Quenche langsam durch Zugabe von Wasser. Trenne die Schichten und wasche die wäßrige Schicht zweimal mit CH2Cl2. Vereine die organischen Schichten und trockne sie (Magnesiumsulfat). Enge ein und isoliere den Feststoff durch Kieselgelchromatographie (90 : 10 Hexane: Ethylacetat) in 60%iger Ausbeute (MG 239,12, 6,60 g).
  • Löse das Produkt der Bromierungsreaktion (MG 239,12, 27,6 mmol, 6,60 g) in 66 ml Toluol und kühle auf –42°C ab. Gib langsam DIBAL (1,5 M in Toluol, 2 Äquiv., 37 ml) zu und altere 1 Stunde lang bei –42°C. Gib HCl (2 N, 10 Äquiv., 134 ml) zu und rühre 30 Minuten lang kräftig. Verdünne mit Ethylacetat, trenne die Schichten und wasche die wäßrige Schicht mit Ethylacetat. Vereine die organischen Schichten, trockne sie (Magnesiumsulfat) und enge sie im Vakuum ein, um 90% (MG 242,11, 6,01 g) 3 zu ergeben.
  • BEISPIEL 4a
    Figure 00290002
  • Herstellung von 4a
  • Löse 3 (MG 242,11, 24,8 mmol, 6,01 g) in 75 ml Toluol. Gib Natriumacetat (MG 82, 3 Äquiv., 6,13 g), t-Butylacrylat (MG 128,17, d 0,875, 2,5 Äquiv., 9,08 ml), P(o-Tolyl), (MG 304,38, 10 Mol-%, 755 mg) und Allylpalladiumchloriddimer (MG 365,85, 5 Mol-%, 455 mg) zu. Altere 24 Stunden lang am Rückfluß. Kühle ab, filtriere und dampfe im Vakuum ein. Isoliere 4a (MG 289,37) durch Kieselgelchromatographie (92 : 8 Hexane : Ethylacetat) in 80%iger Ausbeute (5,74 g).
  • BEISPIEL 4b
    Figure 00300001
  • Herstellung von 4b
  • Löse 3 (MG 242,11, 24,8 mmol, 6,01 g) in 75 ml Toluol. Gib Natriumacetat (MG 82, 3 Äquiv., 6,13 g), Dimethylacrylamid (MG 99,13, d 0,962, 1 Äquiv., 2,55 ml), PPh3 (MG 262,29, 10 Mol-%, 653 mg) und Allylpalladiumchloriddimer (MG 365,85, 5 Mol-%, 455 mg) zu. Altere 24 Stunden lang bei 140°C in einem geschlossenen Rohr. Kühle ab, filtriere und dampfe im Vakuum ein. Isoliere 4b (MG 260,34) durch Kieselgelchromatographie (80 : 20 Hexane : Ethylacetat) in 70%iger Ausbeute (4,52 g).
  • BEISPIEL 5a
    Figure 00300002
  • Herstellung von 5a
  • Löse 4a (MG 289,37, 19,8 mmol, 5,74 g) in 53 ml CH2Cl2. Gib (1R,2R)-N,N-Dimethylcyclohexandiamin (MG 142,24, 1 Äquiv., 2,83 g) und Siebe (pulverförmig, 1 Gew.-Äquiv., 5,74 g) zu und altere 8 Stunden lang bei 25°C. Filtriere und enge das Filtrat im Vakuum ein, um 5a (MG 413,60, 8,19 g) in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
  • BEISPIEL 5b
    Figure 00310001
  • Herstellung von 5b
  • Löse 4b (MG 260,34, 17,4 mmol, 4,53 g) in 40 ml CH2Cl2. Gib (1R,2R)-N,N-Dimethylcyclohexandiamin (MG 142,24, 1 Äquiv., 2,47 g) und Siebe (pulverförmig, 1 Gew.-Äquiv., 4,53 g) zu und altere 8 Stunden lang bei 25°C. Filtriere und enge das Filtrat im Vakuum ein, um 5b (MG 384,57, 6,69 g) in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
  • BEISPIEL 5c
    Figure 00310002
  • Herstellung von 5c
  • Löse 4a (MG 289,37, 19,8 mmol, 5,74 g) in 53 ml Toluol. Gib (S,S)-Pseudoephedrin (MG 165,24, 1,1 Äquiv., 3,60 g) und 4 Tropfen konzentrierte HCl zu. Refluxiere 2 Stunden lang mit einer Dean-Stark-Falle. Wasche mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 und extrahiere mit Ethylacetat. Trockne die organische Schicht mit MgSO4, filtriere anschließend und enge das Filtrat im Vakuum ein, um 5c (MG 4436,59, 8,64 g) in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): 8,23 (d, J = 11,78, 1H), 7,88 (d, J = 7,33, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,16 (d, J = 7,33, 1H), 7,02 (d, J = 11,78, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,80 (d, J = 9,18, 1H), 2,80 (t, J = 5,79, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,39 (m, 2H), 1,27 (d, J = 4,83, 3H), 0,94 (t, J = 6,76, 3H).
  • BEISPIEL 5d
    Figure 00320001
  • Herstellung von 5d
  • Löse 4b (MG 260,34, 117,4 mmol, 5,74 g) in 53 ml Toluol. Gib (S,S)-Pseudoephedrin (MG 165,24, 1,1 Äquiv., 3,16 g) und 4 Tropfen konzentrierte HCl zu. Refluxiere 2 Stunden lang mit einer Dean-Stark-Falle. Wasche mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 und extrahiere mit Ethylacetat. Trockne die organische Schicht mit MgSO4, filtriere anschließend und enge das Filtrat im Vakuum ein, um 5c zu ergeben.
  • BEISPIEL 6a
    Figure 00320002
  • Herstellung von 6a
  • Löse 17 (siehe Beispiel 17, MG 373,41, 2 Äquiv., 14,79 g) in 85 ml THF. Kühle auf –78°C und gib t-BuLi (1,7 M in Pentan, 4 Äquiv., 46,6 ml) zu, wobei die Temperatur unter –0°C gehalten wird. Altere 15 Minuten, gib dann langsam eine Lösung von 5c (MG 436,59, 19,8 mmol, 8,64 g) in 65 ml THF zu. Altere 1 Stunde lang bei –78°C, überführe anschließend mittels einer Kanüle in kaltes wäßriges NH4Cl (100 ml). Gib Ethylacetat zu und trenne die Schichten. Wasche die wäßrige Schicht mit Ethylacetat. Vereine die organischen Schichten und wasche sie mit Salzlösung, trockne sie anschließend (Magnesiumsulfat) und dampfe sie im Vakuum ein. 1H-NMR ergibt die de-Daten. Gib THF (75 ml), Essigsäure (AcOH) (30 ml) und Wasser (10 ml) zu. Altere 5 Stunden lang bei 25°C. Trenne die Schichten und wasche die wäßrige Schicht zweimal mit Ethylacetat. Vereine die organischen Schichten, wasche sie mit Salzlösung, trockne sie (Magnesiumsulfat) und dampfe sie im Vakuum ein. 6a (MG 583,89) wird in 85%iger Ausbeute (9,83 g) durch Kieselgelchromatographie (92 : 8 Hexane : Ethylacetat) isoliert.
    1H-NMR (C6D6): 10,5 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,85, 1H), 7,30 (d, J = 8,64, 1H), 6,83 (d, J = 8,05, 1H), 6,59 (dd, J = 8,65, 2,61, 1H), 6,56 (d, J = 7,99, 1H), 5,92 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 16,32, 10,77, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 14,11, 6,77, 1H), 2,87 (dd, J = 16,30, 3,91, 1H), 2,79 (dd, J = 13,25, 6,21, 1H), 2,68 (t, J = 7,66, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,95 (d, J = 6,42, 3H), 0,94 (t, J = 8,40, 3H), 0,10 (d, J = 5,83, 6H).
  • BEISPIEL 6b
    Figure 00340001
  • Herstellung von 6b
  • Löse 17 (siehe Beispiel 17, MG 373,41, 2 Äquiv., 12,99 g) in 70 ml THF. Kühle auf –78°C und gib t-BuLi (1,7 M in Pentan, 4 Äquiv., 40,9 ml) zu, wobei die Temperatur unter –70°C gehalten wird. Altere 15 Minuten, gib dann langsam eine Lösung von 5b (MG 384,57, 17,4 mmol, 6,69 g) in 55 ml THF zu. Altere 1 Stunde lang bei –78°C, überführe anschließend mittels einer Kanüle in kaltes wäßriges NH4Cl (100 ml). Gib Ethylacetat zu und trenne die Schichten. Wasche die wäßrige Schicht mit Ethylacetat. Vereine die organischen Schichten und wasche sie mit Salzlösung, trockne sie anschließend (Magnesiumsulfat) und dampfe sie im Vakuum ein. 1H-NMR ergibt die de-Daten. Gib THF (55 ml), AcOH (20 ml) und Wasser (8 ml) zu. Altere 5 Stunden lang bei 25°C. Trenne die Schichten und wasche die wäßrige Schicht zweimal mit Ethylacetat. Vereine die organischen Schichten, wasche sie mit Salzlösung, trockne sie (Magnesiumsulfat) und dampfe sie im Vakuum ein. 6b (MG 678,99) wird in 75%iger Ausbeute (8,86 g) durch Kieselgelchromatographie (70 : 30 Hexane : Ethylacetat) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): 10,30 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,74, 1H), 7,11 (d, J = 3,19, 1H), 6,89 (d, J = 8,61, 1H), 6,78 (d, J = 2,76, 1H), 6,59 (t, J = 2,78, 1H), 5,70 (t, J = 2,86, 1H), 3,87 (dd, J = 11,18, 4,29, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 14,35, 6,25, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,68 (dd, J = 14,35, 8,30, 1H), 2,47 (dd, J = 9,02, 2,89, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,99 (t, J = 3,49, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,92 (d, J = 7,15, 6H), 0,08 (d, J = 1,91, 6H).
    13C-NMR (CDCl3: 190,5, 171,6, 165,9, 163,7, 157,9, 139,3, 137,2, 135,5, 130,0, 127,1, 120,8, 115,5, 111,7, 67,8, 55,11, 39,7, 38,9, 38,4, 37,2, 36,8, 36,0, 35,4, 26,0 (3C), 22,3, 18,4, 17,3, 14,7, –5,3 (2C).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00350001
  • Herstellung von 7
  • Verbindung 7 ist ein im Handel erhältliches Ausgangsmaterial, siehe zum Beispiel DSM Andeno, Grubbenvorsterweg 8, P.O. Box 81, 5900 AB Venlo, Niederlande.
  • BEISPIEL 8
    Figure 00350002
  • Herstellung von 8
  • Löse Na2CO3 (MG 105,99, 1,5 Äquiv., 8,8 g) in 82 ml Wasser. Gib eine Lösung von (1R,2S)-Aminoindanol 7 (MG 149,19, 55,0 mmol, 8,2 g) in 160 ml CH2Cl2 zu. Kühle auf –5°C ab und gib Propionylchlorid (MG 92,53, d 1,065, 1,3 Äquiv., 6,2 ml) zu. Erwärme auf 25°C und altere 1 Stunde lang. Trenne die Schichten und trockne die organische Schicht (Magnesiumsulfat). Enge im Vakuum ein, um 8 (MG 205,26, 10 g) in 89% isolierter Ausbeute zu ergeben.
  • BEISPIEL 9
    Figure 00360001
  • Herstellung von 9
  • Gib zu einer Lösung von 8 (MG 205,26, 49,3 mmol, 10 g) in 200 ml THF Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS) (MG 251,31, 0,16 Äquiv., 2 g), dann Methoxypropen (MG 72,11, d 0,753, 2,2 Äquiv., 10,4 ml), zu. Altere 2 Stunden lang bei 38°C, gib dann wäßriges Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat zu. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach dem Einengen im Vakuum wurde 9 (MG 245,32, 12,09 g) in quantitativer Ausbeute gebildet.
  • BEISPIEL 10
    Figure 00360002
  • Herstellung von 10
  • Verbindung 10 ist ein im Handel erhältliches Ausgangsmaterial, siehe zum Beispiel Lancaster Synthesis, P.O. Box 1000, Windham, NH 03087-9977 oder Ryan Scientific, Inc., P.O. Box 845, Isle of Palms, SC 29451-0845.
  • BEISPIEL 11
    Figure 00370001
  • Herstellung von 11
  • Löse 10 (MG 231,05, 130 mmol, 30,0 g) in 300 ml CH2Cl2 bei 0°C. Gib BH3·SMe2 (3 Äquiv., 25,2 ml) zu und altere 2 Stunden lang bei 25°C. Quenche in wäßriger 2 N HCl und trenne die Schichten. Trockne die organische Schicht (Magnesiumsulfat) und enge sie im Vakuum ein, um 94% Ausbeute an 11 (MG 217,06, 25,5 g) zu ergeben.
  • BEISPIEL 12
    Figure 00370002
  • Herstellung von 12
  • Löse 11 (MG 217,06, 47,2 mmol, 10,24 g) in 55 ml CH2Cl2 und kühle auf –20°C ab. Gib DIEA (MG 129,25, d 0,742, 1,3 Äquiv., 10,69 ml), dann Methansulfonylchlorid (MsCl) (MG 114,55, d 1,480, 1,2 Äquiv., 4,38 ml), zu. Altere 1 Stunde lang bei –5°C bis 0°C, quenche dann in 55 ml Wasser. Extrahiere mit CH2Cl2, waschen anschließend mit 1 N H2SO, (40 ml), dann Salzlösung. Trockne die organischen Schichten (Magnesiumsulfat) und enge im Vakuum ein, um 12 (MG 295,15, 13,23 g) in 95%iger Ausbeute zu ergeben.
  • BEISPIEL 13
    Figure 00380001
  • Herstellung von 13
  • Löse 12 (MG 295,15, 44,8 mmol, 13,23 g) in 44 ml Dimethylacetamid (DMAC). Gib NaBr (MG 102,90, 2 Äquiv., 9,22 g) zu und altere 1 Stunde lang. Gib 88 ml Wasser zu und sammle den Feststoff durch Filtration. Wasche den Kuchen mit Wasser und trockne durch Saugen. 13 (MG 279,96, 12,54 g) wird in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • BEISPIEL 14
    Figure 00380002
  • Herstellung von 14
  • Löse 9 (MG 245,32, 1,1 Äquiv., 89,1 g) in 1 l THF und kühle auf –50°C ab. Gib LiHMDS (1,0 M in THF, 1,5 Äquiv., 545 ml) zu und altere 1,5 Stunden lang unter Erwärmen auf –30°C. Gib 13 (MG 279,96, 327 mmol, 91,3 g) in 300 ml THF zu und altere 1 Stunde lang bei –35°C. Erwärme innerhalb von 1 Stunde auf –10°C, quenche dann in wäßrigem NH4Cl. Trenne die Schichten und extrahiere mit Ethylacetat. Trockne die organische Schicht und enge sie im Vakuum ein, um rohes 14 (MG 444,37) zu ergeben.
  • BEISPIEL 15
    Figure 00390001
  • Herstellung von 15
  • Löse 14 in 1 l MeOH und kühle auf 10°C ab. Leite 1 Stunde lang, oder bis die Reaktion beendet ist, HCl-Gas hindurch. 2 l H2O wurden zugegeben und das Produkt filtriert. Der Kuchen wurde mit H2O gewaschen und getrocknet, um das Produkt Hydroxyamid zu ergeben, das anschließend in 1 l MeOH und 1,5 l 6 N HCl gelöst und über Nacht refluxiert wurde. Die Mischung wurde auf 25°C abgekühlt und mit CH2Cl2 extrahiert, um nach dem Einengen die Verbindungen 15 (60 g, 64% aus Bromid 13) zu ergeben.
  • BEISPIEL 16
    Figure 00390002
  • Herstellung von 16
  • Löse 15 (eine Mischung aus Säure und Ester, 26,88 mmol) in 150 ml THF bei –78°C. Gib Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH,) (1 M in THF, 2 Äquiv., 53,76 ml) innerhalb von 30 Minuten zu. Erwärme 1 Stunde lang auf 25°C, quenche dann in wäßrigem NH4Cl. Gib Ethylacetat zu, extrahiere das Ethylacetat. Wasche die organischen Phasen mit Salzlösung, trockne sie (Magnesiumsulfat) und enge sie im Vakuum ein, um 95% Ausbeute an 16 (MG 259,14, 6,62 g) zu ergeben.
  • BEISPIEL 17
    Figure 00400001
  • Herstellung von 17
  • Löse 16 (MG 259,14, 25,54 mmol, 6,62 g) in 35 ml CH2Cl2 und kühle auf 0°C ab. Gib Imidazol (MG 68,08, 2,5 Äquiv., 4,35 g) und anschließend tert.-Butyldimethylsilylchlorid (TBSCl) (MG 150,73, 1 Äquiv., 3,85 g) zu. Altere 1 Stunde lang bei 25°C, quenche dann mit wäßrigem NaHCO3 und gib Ethylacetat zu. Extrahiere mit Ethylacetat, trockne anschließend die organische Schicht (Magnesiumsulfat) und enge sie im Vakuum ein, um eine quantitative Ausbeute an 17 (MG 373,41, 9,54 g) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): 7,41 (d, J = 8,74, 1H), 6,77 (d, J = 3,04, 1H), 6,63 (dd, J = 8,73, 3,06, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (d, J = 5,75, 2H), 2,89 (dd, J = 13,31, 6,15, 1H), 2,45 (dd, J = 13,30, 8,26, 1H), 2,03 (m, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,92 (d, J = 5,01, 3H), 0,07 (s, 6H).
    13C-NMR (CDCl3): 159,1, 141,6, 133,2, 117,0, 115,4, 113,2, 67,4, 55,4, 39,7, 36,3, 26,0 (3C) 18,4, 16,5, –5,3 (2C). BEISPIEL 18
    Figure 00400002
    Ar bedeutet:
    Figure 00410001
  • Herstellung von 18
  • Stelle eine 0,5 M Grignardlösung aus 4-Brom-1,2-(methylendioxy)benzol (MG 201,01, 42,1 mmol, 8,46 g) und Mg (MG 24,31, 1,5 Äquiv., 1,54 g) in 84 ml THF her. Löse 6a (MG 583,89, 16,8 mmol, 9,83 g) in 80 ml THF und kühle auf –78°C ab. Gib die Grignardlösung (2,5 Äquiv., 0,5 M, 84 ml) langsam zu und altere 30 Minuten lang. Quenche in wäßrigem NH4Cl und gib Ethylacetat zu. Wasche die organische Schicht mit Salzlösung, trockne sie (Magnesiumsulfat) und dampfe sie im Vakuum ein. Verwende das Rohprodukt bei der Oxidation.
  • BEISPIEL 19
    Figure 00410002
  • Herstellung von 19
  • Löse rohes 18 (MG 709,01, 16,8 mmol) in 150 ml ACN. Gib NMO (MG 117,15, 3 Äquiv., 5,90 g), Siebe (pulverförmig, 3 Gew.-Äquiv., 35,6 g) und TPAP (MG 351,43, 10 Mol-%, 590 mg) zu und altere 2 Stunden lang bei 25°C. Enge ein, um ACN zu entfernen, eluiere dann durch ein Kieselgelkissen mit Ethylacetat. Enge im Vakuum ein, chromatographiere anschließend (90 : 10 Hexane : Ethylacetat), um das Oxidationsprodukt zu isolieren (85% Ausbeute für die zwei Schritte).
  • Löse in 100 ml n-BuOH und gib Ti(OBu)4 (MG 340,366, 5 Äquiv., 28,59 g) zu. Refluxiere 48 Stunden lang, quenche dann in Wasser und gib Ethylacetat zu. Filtriere durch Celite, trenne die Schichten und wasche die organische Schicht mit Salzlösung. Trockne (Magnesiumsulfat) und dampfe im Vakuum ein, um 81% Ausbeute (für die drei Schritte) an 19 (MG 703,99, 9,58 g) zu ergeben.
  • BEISPIELE 20–26
  • Durch Nacharbeiten der in den Beispielen 6a und 6b beschriebenen Verfahren wurden die Nukleophile zu den nachstehend aufgeführten Akzeptoren hinzugegeben, und die Diastereomerenverhältnisse (%de) der Produkte wurden durch Messen der 1H-NMR-Daten ermittelt und sind nachstehend gezeigt.
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001

Claims (32)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00440001
    wobei
    Figure 00440002
    bedeutet: a) 5- oder 6gliedriges Heterocyclyl mit einer, zwei oder drei Doppelbindungen, jedoch wenigstens einer Doppelbindung, und 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei das Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO (CH2)nCH2N(R5)2, b) 5- oder 6gliedriges Carbocyclyl mit einer oder zwei Doppelbindungen, jedoch wenigstens einer Doppelbindung, wobei das Carbocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCHN2(R5)2, c) Aryl, wobei Aryl wie nachstehend definiert ist, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCHN2(R5)2, n 0 bis 5 ist, R1 ist. a) C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, b) Aryl oder c) Heteroaryl, Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R5)2, und, wenn zwei Substituenten sich an benachbarten Kohlenstoffen befinden, sie sich verbinden können, um einen 5- oder 6gliedrigen Ring mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, OH, CO2R6, Br, Cl, F, I, CF3, N(R7)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCH2N(R5)2, Heteroaryl definiert ist als ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus : OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3 und CO(CH2)nCH2N(R5)2, R2 OR4 oder N(R5)2 ist, R3 ist
    Figure 00460001
    , R3a ist: a) CHO, b) -CO-C1-C8-Alkyl, c) -CO-Aryl oder d) -CO-Heteroaryl, X und Y unabhängig sind: O, S oder NR5, R4 verzweigtes C3-C8-Alkyl ist, R5 ist: C1-C8-Alkyl oder Aryl und R6, R7, R8 und R9 unabhängig sind: H, C1-C8-Alkyl und Aryl, so daß entweder R6 und R7 nicht gleich sind und/oder R8 und R9 nicht gleich sind, oder R6 und R8 oder R7 und R9 sich verbinden können, um einen 5- oder 6gliedrigen Ring zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R5)2.
  2. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00470001
    wobei die Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert ist, umfassend die Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters oder Amids
    Figure 00470002
    mit einer lithiumorganischen Verbindung R1Li in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 0°C.
  3. Das wie in Anspruch 2 wiedergegebene Verfahren, bei dem die Zahl der Äquivalente der lithiumorganischen Verbindung R1Li 1 bis etwa 4 beträgt.
  4. Das wie in Anspruch 3 wiedergegebene Verfahren, bei dem das aprotische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-t-butylether, Benzol, Toluol, Hexan, Pentan, Dioxan und einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln.
  5. Das wie in Anspruch 4 wiedergegebene Verfahren, bei dem der Temperaturbereich etwa –78°C bis etwa –20°C beträgt.
  6. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00480001
    wobei die Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert ist, umfassend die Schritte: 1) Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters oder Amids
    Figure 00480002
    mit einer lithiumorganischen Verbindung R1Li in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 0°C, um das Konjugataddukt zu ergeben, und 2) Entfernen des chiralen Hilfsstoffs R3 mit wäßriger Säure und Tetrahydrofuran, um die Verbindung der Formel I zu ergeben.
  7. Das wie in Anspruch 6 wiedergegebene Verfahren, bei dem die Zahl der Äquivalente der lithiumorganischen Verbindung R1Li 1 bis etwa 4 beträgt.
  8. Das wie in Anspruch 7 wiedergegebene Verfahren, bei dem das aprotische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-t-butylether, Benzol, Toluol, Hexan, Pentan, Dioxan und einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln.
  9. Das wie in Anspruch 8 wiedergegebene Verfahren, bei dem der Temperaturbereich etwa –78°C bis etwa –20°C beträgt.
  10. Das wie in Anspruch 9 wiedergegebene Verfahren, bei dem die wäßrige Säure wäßrige Essigsäure ist.
  11. Ein Verfahren zur Herstellung von
    Figure 00490001
    umfassend die Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters
    Figure 00490002
    mit einer lithiumorganischen Verbindung
    Figure 00490003
    in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa –20°C.
  12. Das wie in Anspruch 11 wiedergegebene Verfahren, bei dem die Zahl der Äquivalente der lithiumorganischen Verbindung R1Li 1 bis etwa 4 beträgt.
  13. Das wie in Anspruch 12 wiedergegebene Verfahren, bei dem das aprotische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-t-butylether, Benzol, Toluol, Pentan, Hexan, Dioxan und einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln.
  14. Das wie in Anspruch 13 wiedergegebene Verfahren, bei dem der Temperaturbereich etwa –78°C bis etwa –50°C beträgt.
  15. Das wie in Anspruch 14 wiedergegebene Verfahren, bei dem die Zahl der Äquivalente der lithiumorganischen Verbindung R1Li 1,5 bis etwa 2,5 beträgt.
  16. Das wie in Anspruch 15 wiedergegebene Verfahren, bei dem das aprotische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
  17. Das wie in Anspruch 16 wiedergegebene Verfahren, bei dem der Temperaturbereich etwa –78°C bis etwa –70°C beträgt.
  18. Ein Verfahren zur Herstellung eines Ketons
    Figure 00500001
    wobei
    Figure 00500002
    , R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und R3b ist: a) C1-C8-Alkyl, b) Aryl oder c) Heteroaryl, wobei Aryl wie in Anspruch 1 definiert ist, umfassend die Schritte: 1) Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters oder Amids
    Figure 00510001
    mit einer lithiumorganischen Verbindung R1Li in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 0°C, um ein Konjugataddukt
    Figure 00510002
    zu ergeben, 2) Entfernen des chiralen Hilfsstoffs mit wäßriger Säure und Tetrahydrofuran, um den Aldehyd
    Figure 00510003
    zu ergeben, 3) Umsetzung des Aldehyds mit einem Grignardreagenz oder einem lithiumorganischen Reagenz, das mit R3bZ gebildet wird, wobei Z Br, Cl oder I ist, um einen Alkohol
    Figure 00510004
    zu bilden, 4) Oxidieren des gebildeten Alkohols mit einem Oxidationsmittel, um das Keton
    Figure 00520001
    zu ergeben.
  19. Das wie in Anspruch 18 wiedergegebene Verfahren, bei dem die Zahl der Äquivalente der lithiumorganischen Verbindung im ersten Schritt 1 bis etwa 4 beträgt.
  20. Das wie in Anspruch 19 wiedergegebene Verfahren, bei dem das aprotische Lösungsmittel im ersten Schritt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-t-butylether, Benzol, Toluol, Pentan, Hexan, Dioxan und einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln.
  21. Das wie in Anspruch 20 wiedergegebene Verfahren, bei dem der Temperaturbereich im ersten Schritt etwa –78°C bis etwa –50°C beträgt.
  22. Das wie in Anspruch 21 wiedergegebene Verfahren, bei dem die wäßrige Säure im zweiten Schritt wäßrige Essigsäure ist.
  23. Das wie in Anspruch 22 wiedergegebene Verfahren, bei dem das Oxidationsmittel im vierten Schritt 4-Methylmorpholin-N-oxid und Tetrapropylammoniumperruthenat (VII) ist.
  24. Ein Verfahren zur Herstellung eines Ketons der Formel:
    Figure 00530001
    umfassend die Schritte: 1) Umsetzung eines α,β-ungesättigten Esters
    Figure 00530002
    mit einer lithiumorganischen Verbindung
    Figure 00530003
    in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa –20°C, um ein Konjugataddukt
    Figure 00540001
    zu ergeben, 2) Entfernen des chiralen Hilfsstoffs mit wäßriger Säure und Tetrahydrofuran, um den Aldehyd
    Figure 00540002
    zu ergeben, 3) Umsetzung des Aldehyds mit einem Grignardreagenz oder einem lithiumorganischen Reagenz, das mit
    Figure 00540003
    gebildet wird, um den Alkohol
    Figure 00550001
    zu bilden, 4) Oxidation des gebildeten Alkohols mit einem Oxidationsmittel, um ein Keton
    Figure 00550002
    zu bilden, und 5) Umestern des Esters mit n-Butanol und einer Lewissäure, um das erwünschte Keton zu ergeben.
  25. Das wie in Anspruch 24 wiedergegebene Verfahren, bei dem die Zahl der Äquivalente der lithiumorganischen Verbindung im ersten Schritt 1 bis etwa 4 beträgt.
  26. Das wie in Anspruch 25 wiedergegebene Verfahren, bei dem das aprotische Lösungsmittel im ersten Schritt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-tbutylether, Benzol, Toluol, Pentan, Hexan, Dioxan und einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln.
  27. Das wie in Anspruch 26 wiedergegebene Verfahren, bei dem der Temperaturbereich im ersten Schritt etwa –78°C bis etwa –50°C beträgt.
  28. Das wie in Anspruch 27 wiedergegebene Verfahren, bei dem die wäßrige Säure im zweiten Schritt wäßrige Essigsäure ist.
  29. Das wie in Anspruch 28 wiedergegebene Verfahren, bei dem das Grignardreagenz im dritten Schritt
    Figure 00560001
    ist.
  30. Das wie in Anspruch 28 wiedergegebene Verfahren, bei dem das lithiumorganische Reagenz im dritten Schritt
    Figure 00560002
    ist.
  31. Das wie in Anspruch 29 wiedergegebene Verfahren, bei dem das Oxidationsmittel im vierten Schritt 4-Methylmorpholin-N-oxid und Tetrapropylammoniumperruthenat(VII) ist.
  32. Das wie in Anspruch 31 wiedergegebene Verfahren, bei dem der fünfte Schritt in Gegenwart einer Lewissäure durchgeführt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Ti(OEt)4, Ti(OiPr)4 und Ti(OBu)4.
DE69725455T 1996-08-09 1997-08-05 Additionsreaktion mit asymmetrischem konjugat Expired - Fee Related DE69725455T2 (de)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2361996P 1996-08-09 1996-08-09
US23619P 1996-08-09
GBGB9617949.4A GB9617949D0 (en) 1996-08-28 1996-08-28 An asymmetric conjugate addition reaction
GB9617949 1996-08-28
US2823396P 1996-10-10 1996-10-10
US28233P 1996-10-10
GB9624467 1996-11-25
GBGB9624467.8A GB9624467D0 (en) 1996-11-25 1996-11-25 An asymmetric conjugate addition reaction
PCT/US1997/013725 WO1998006698A1 (en) 1996-08-09 1997-08-05 An asymmetric conjugate addition reaction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69725455D1 DE69725455D1 (de) 2003-11-13
DE69725455T2 true DE69725455T2 (de) 2004-08-12

Family

ID=27451512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69725455T Expired - Fee Related DE69725455T2 (de) 1996-08-09 1997-08-05 Additionsreaktion mit asymmetrischem konjugat

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0923556B1 (de)
JP (1) JP3262805B2 (de)
AT (1) ATE251611T1 (de)
AU (1) AU732213B2 (de)
CA (1) CA2262837C (de)
DE (1) DE69725455T2 (de)
ES (1) ES2207747T3 (de)
WO (1) WO1998006698A1 (de)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN167395B (de) * 1987-07-21 1990-10-20 Hoffmann La Roche
RO117847B1 (ro) * 1991-11-05 2002-08-30 Smithkline Beecham Corp Derivati de indan, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament
AU711936B2 (en) * 1996-08-09 1999-10-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Stereoselective deoxygenation reaction

Also Published As

Publication number Publication date
CA2262837A1 (en) 1998-02-19
WO1998006698A1 (en) 1998-02-19
EP0923556B1 (de) 2003-10-08
AU3907597A (en) 1998-03-06
ATE251611T1 (de) 2003-10-15
ES2207747T3 (es) 2004-06-01
EP0923556A4 (de) 1999-12-15
JP2000507957A (ja) 2000-06-27
JP3262805B2 (ja) 2002-03-04
CA2262837C (en) 2003-03-11
AU732213B2 (en) 2001-04-12
EP0923556A1 (de) 1999-06-23
DE69725455D1 (de) 2003-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0650484A1 (de) Endothelin rezeptor antagonisten
EP0656896B1 (de) Neue leukotrien-b4-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0923557A1 (de) Stereoselektive deoxygenierungsreaktion
EP0828727A1 (de) Cyclohexyldihydrobenzofurane
WO2000008007A2 (de) Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung
DE69823844T2 (de) Verfahren zur herstellung von als protease inhibitoren wervollen 4-hydroxy-2-oxo-pyran-derivaten
DE2259260A1 (de) Neue amine
DE1935320A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cyclopropanderivaten und die dabei erhaltenen Produkte
DE69725455T2 (de) Additionsreaktion mit asymmetrischem konjugat
CH620675A5 (de)
DE60222244T2 (de) Verfahren zur herstellung von zwischenverbindungen in der herstellung von discodermolid und discodermolid-analoga
EP0150015A2 (de) Norbornan- und Norbornencarbonsäureamide und Verfahren zu deren Herstellung
JP2004509862A (ja) プロスタグランジンＦ２α拮抗薬としてのインターヘテロアリール７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾール
JP2004509124A (ja) プロスタグランジンＦ２α拮抗薬としてのインターフェニレン７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾール
DE69909273T2 (de) Phosphat-vermittelte cyclisierung
KR20000070085A (ko) 키랄성 부가물을 사용한 비대칭 공액 부가반응에 의한 엔도텔린 중간체
US5849914A (en) Compounds formed by an asymmetric conjugate addition reaction
US6172235B1 (en) Asymmetric conjugate addition reaction
DE69628924T2 (de) Endothelinrezeptorantagonisten
EP0202529A2 (de) Neue Phenolderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel
US5998625A (en) Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
US5962688A (en) Stereoselective deoxygenation reaction
DE2029043A1 (de) Neue Cyclopropancarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6022972A (en) Pyridine propanoic acid derivatives
US20020107391A1 (en) Process for the synthesis of an endothelin receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee