ES2207747T3 - Reaccion de adicion de conjugado asimetrico. - Google Patents

Reaccion de adicion de conjugado asimetrico.

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ES2207747T3 ES97936396T ES97936396T ES2207747T3 ES 2207747 T3 ES2207747 T3 ES 2207747T3 ES 97936396 T ES97936396 T ES 97936396T ES 97936396 T ES97936396 T ES 97936396T ES 2207747 T3 ES2207747 T3 ES 2207747T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN INTERMEDIARIO CLAVE EN LA SINTESIS DE UN ANTAGONISTA DE ENDOTELINA Y A LA SINTESIS DE DICHO INTERMEDIARIO CLAVE, UTILIZANDO UNA REACCION DE ADICION DE CONJUGADO ASIMETRICO.

Description

Reacción de adición de conjugado asimétrico.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos intermedios clave en la síntesis de un antagonista de endotelina y a un procedimiento para preparar estos intermedios clave de fórmula I.
Hasta ahora se conocen dos subtipos del receptor de la endotelina, ET_{A} y ET_{B}. Los compuestos de la presente invención poseen una elevada afinidad por al menos uno de los dos subtipos de receptores, que es responsable de la dilatación del músculo liso, tales como los vasos sanguíneos o los de la tráquea. Los compuestos de la presente invención antagonistas de la endotelina proporcionan un nuevo potencial terapéutico, particularmente para el tratamiento de la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la enfermedad de Raynaud, la insuficiencia renal aguda, el infarto de miocardio, la angina de pecho, el infarto cerebral, el vasoespasmo cerebral, la arterioesclerosis, el asma, la úlcera gástrica, la diabetes, la reestenosis, el shock por endotoxina en prostatismo, la insuficiencia multiorgánica o la coagulación intravascular diseminada inducidas por endotoxina, y/o la insuficiencia renal o la hipertensión inducidas por ciclosporina.
La endotelina es un polipéptido compuesto por aminoácidos y la producen las células endoteliales vasculares del ser humano o de los cerdos. La endotelina tiene un potente efecto vasoconstrictor y una acción vasotensora poderosa y mantenida (Nature, 332, 411-415 (1988)).
En el organismos de los animales, incluido el ser humano, existen tres isopéptidos de endotelina (endotelina-1, endotelina-2 y endotelina-3), con estructura similar, y estos péptidos tienen efectos vasoconstrictores y vasotensores (Proc. Natl. Acad, Sci, USA, 86,2863-2867 (1989)).
Como se ha notificado, los niveles de endotelina están claramente elevados en la sangre de los pacientes con hipertensión esencial, infarto agudo de miocardio, hipertensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, diabetes o ateroesclerosis, o en los líquidos de lavado del tracto respiratorio o en la sangre de pacientes asmáticos en comparación con los niveles normales (Japan, J. Hypertension, 12, 79, (1989), J. Vascular medicine Biology, 2, 207 (1990), Diabetología, 33, 306-310 (1990), J. Am. Med. Association, 264, 2868 (1990) y The Lancet, ii, 747-748 (1989) y ii, 1144-1147 (1990).
También se han comunicado un aumento de la sensibilidad a la endotelina de los vasos sanguíneos cerebrales en un modelo experimental de vasoespasmo cerebral (Japan. Soc. Cereb. Blood Flow y Metabol., 1, 73 (1989)), una mejora de la función renal mediante el anticuerpo de endotelina en un modelo de insuficiencia renal aguda (j. Clin, invest., 83,1762-1767 (1989) e inhibición del desarrollo de una úlcera gástrica con un anticuerpo de endotelina en un modelo de úlcera gástrica (extracto de Japanese Society of Experimental Gastric Ulcer, 50 -(1991)). Por tanto, se ha supuesto que la endotelina es uno de los mediadores causantes de insuficiencia renal aguda o vasoespasmo cerebral tras hemorragia subaracnoidea.
Además, la secreción de endotelina se produce, no solo en las células endoteliales sino también en las células epiteliales traqueales o en las células renales (FEBS Letters, 255, 129-132 (1989) y FEBS Letters, 249, 42-46 (1989)).
También se ha descubierto que la endotelina controla la liberación de sustancias endógenas fisiológicamente activas, tales como renina, péptido natriurético auricular, factor de relajación derivado del endotelio (EDRF), tromboxano A_{2}, prostaciclina, noradrenalina, angiotensina II y sustancia P (Biochem. Biophys. Res. Commun., 157, 1164-1168 (1988); Biochem. Biophys, Res. Commun., 155, 20 167-172 (1989); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85 1 9797-9800 (1989); J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, S89-S92 (1989); Japan. J. Hypertension, 12, 76 (1989) y Neuroscience Letters, 102, 179-184 (1989)). Además, la endotelina produce la contracción del músculo liso del tracto gastrointestinal y del músculo liso uterino (FEBS Letters, 247, 337-340 (1989); Eur. J. Pharmacol., 154, 227-228 (1988); y Biochem. Biophys Res. Commun., 159, 317-323 (1989)). Además, se encontró que la endotelina induce la proliferación de las células musculares lisas vasculares de rata, lo que sugiere una posible importancia en la hipertrofia arterial (Atherosclerosis, 78, 225-228 (1989)). Además, dado que los receptores de endotelina se encuentran presentes en una densidad elevada no solo en los tejidos periféricos sino también en el sistema nerviosos central, y que la administración cerebral de endotelina induce un cambio de comportamiento en animales, es posible que la endotelina desempeñe un importante papel en el control de las funciones nerviosas (Neuroscience Letters, 97, 276-279 (1989)). En particular, se ha sugerido que la endotelina es uno de los mediadores del dolor (Life Sciences, 49, PL61-PL65 (1991)).
Se indujo una respuesta hiperplásica interna mediante denudación endotelial con globo en la arteria carótida en ratas. La endotelina causa un empeoramiento significativo de la hiperplasia interna (J. Cardiovasc. Pharmacol., 22, 355-359 y 371-373 (1993)). Estos datos respaldan la existencia de un papel de la endotelina en la patogenia de la restenosis vascular. Recientemente se ha comunicado que los receptores ET_{A} y ET_{B} existen en la próstata humana y que la endotelina produce una potente contracción de la misma. Estos resultados sugieren la posibilidad de que la endotelina esté implicada en la patofisiología de la hiperplasia prostática benigna (J. Urology, 151, 763-766 (1994), Molecular Pharmacol., 45, 306-311 (1994)).
Por otro lado, la endotoxina es uno de los posibles candidatos a inducir la liberación de endotelina. Se ha observado una elevación extraordinaria de los niveles de endotelina en la sangre o en el sobrenadante del cultivo de células endoteliales cuando se administró endotoxina por vía exógena a animales o cuando se añadió a las células endoteliales en cultivo, respectivamente. Estos hallazgos sugieren que la endotelina es un mediador importante en las enfermedades inducidas por endotoxina (Biochem. Biophys. Commun., 161, 1220-1227 (1989); y Acta Physiol. Scand., 137, 317-318 (1989)).
Además, se ha comunicado que la ciclosporina produjo un aumento excepcional de la secreción de endotelina en el cultivo de células renales (células LLC-PKL) (Eur. J. Pharmacol., 180, 191-192 (1990)). Además, la administración de dosis de ciclosporina a ratas redujo la tasa de filtración glomerular y produjo un aumento de la presión arterial junto con un incremento extraordinario de los niveles de endotelina circulantes. Esta insuficiencia renal inducida por ciclosporina puede suprimirse mediante la administración de anticuerpos antiendotelina (Kidney Int., 37, 1487-1491 (1990)). Por tanto, se asume que la endotelina está significativamente implicada en la patogenia de las enfermedades inducidas por ciclosporina.
Estos diversos efectos de la endotelina se deben a la unión de la endotelina a los receptores de endotelina ampliamente distribuidos en muchos tejidos (Am. J. Physiol., 256, R856-R866 (1989)).
Se sabe que la vasoconstricción causada por las endotelinas se produce a través de al menos dos subtipos de receptores de endotelina (J. Cardiovasc. Pharmacol., 17 (Suppl. 7), S119-S121 (1991)). Uno de los receptores de endotelina es el receptor ET_{A}, selectivo para la ET-1 más que para ET-3, y el otro es el receptor ET_{B} igualmente activo para ET-1 y para ET-3. Se ha informado que estas proteínas receptoras son diferentes unas de otras (Nature, 348, 730-735 (1990)).
Estos dos subtipos de receptores de endotelina se distribuyen de forma diferente en los tejidos. Se sabe que el receptor ET_{A} se encuentra sobre todo en los tejidos cardiovasculares, mientras que el receptor ET_{B} se distribuye ampliamente en varios tejidos, tales como el cerebro, los riñones, los pulmones, el corazón y los tejidos vasculares.
Se piensa que las sustancias que inhiben de forma específica la unión de la endotelina a los receptores de la endotelina antagonizan diversas actividades farmacológicas de la endotelina y son útiles como fármacos en un campo amplio. Dado que la acción de las endotelinas se produce no solo a través del receptor ET_{A} sino también a través del receptor ET_{B}, se desea que nuevas sustancias no peptídicas con actividad antagonística del receptor ET para cualquiera de los subtipos de receptores, para que bloqueen de forma eficaz a actividad de las endotelinas en varias enfermedades.
La endotelina es una sustancia endógena que, directa o indirectamente (controlando la liberación de diversas sustancias endógenas) induce la contracción o la relajación sostenida de los músculos lisos vasculares o no vasculares, y se cree que su producción excesiva o su secreción excesiva es uno de los factores para la patogenia de hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, asma bronquial, úlcera gástrica, diabetes, arterioesclerosis, restenosis, insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, angina de pecho, vasoespasmo cerebral e infarto cerebral. Además, se ha sugerido que la endotelina sirve como un mediador importante implicado en enfermedades tales como restenosis, prostatismo, shock endotóxico, insuficiencia multiorgánica inducida por endotoxina o coagulación intravascular diseminada e insuficiencia renal o hipertensión inducidas por ciclosporina. Hasta la fecha se conocen dos receptores de endotelina ET_{A} y ET_{B}. Un antagonista del receptor ET_{B} así como del receptor ET_{A} es útil como fármaco. En el campo de los agentes antiendotelina, en patentes ya se han descrito algunos compuestos no peptídicos que poseen actividad antagonista frente a los receptores de endotelina (por ejemplo, en los documentos EP 0526708 AI, WO 93/08799 AI).
Alexakis y col., (Tetrahedron Lett., 1990, 31 (3), 345-348) tratan de la adición conjugada diaestereoselectiva de reactivos de organocobre a cinamatos con un anillo quiral de oxazolidino o imidazolidino.
Devina y col., (documento WO 98/06700) describen un intermedio clave en la síntesis de un antagonista de endotelina, la síntesis del intermedio clave y la síntesis de un antagonista de endotelina usando este intermedio en una reacción de desoxigenación estereoselectiva.
Cousins y col., (documento WO 93/08799) describen derivados indano e indeno, que son antagonistas de receptores de endotelina.
Frey y col., (J. Org. Chem., 63 (9), 3120-3124) tratan de la reacción de reactivos de arilitio con ésteres de ter-butilo \alpha,\beta-insaturados que poseen auxiliares quirales de imidaxolidino o de oxazolidino, para desarrollar un procedimiento general para la síntesis enantioselectiva de \beta,\beta-diarilpropionatos quirales.
Alexakis y col., (Tetrahedron Lett., 1988, 29 (35), 4411-4414) implica la adición estereoselectiva en 1,4 de cuprato dedifenillitio a ésteres de etilo \alpha,\beta-insaturados que poseen un anillo quiral oxazolidino o imidazolino.
Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos intermedios clave para la síntesis de un antagonista de la endotelina y un procedimiento para preparar los nuevos intermedios.
Para alcanzar el citado objeto, los presentes inventores han desarrollado una adición de conjugado asimétrico que les permite preparar el compuesto de Fórmula I
1
un intermedio clave en la síntesis de antagonistas de endotelina de la siguiente estructura:
2
en la que
3
representa: heterociclilo de 5 ó 6 miembros, carbociclilo de 5 ó 6 miembros y arilo;
R^{3b} es arilo o heteroarilo;
R^{1} es: alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo o heteroarilo;
R^{2} es OR^{4} y N(R^{5})2;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{8}; y
R^{5} es: alquilo C_{1}-C_{8} o arilo.
Sumario de la invención
Esta invención trata de un intermedio clave en la síntesis de un antagonista de endotelina y la síntesis de este intermedio clave usando una reacción de adición de conjugado asimétrico.
La presente invención está relacionada con un compuesto de fórmula I:
4
en la que
5
representa:
a) heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres dobles enlaces, pero al menos un doble enlace y 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, el heterociclilo está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}(R^{5})_{2},
b) carbociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos dobles enlaces, pero al menos un doble enlace, estando el carbociclilo insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
c) arilo, en el que el arilo es como se define más adelante,
alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, están insustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
el arilo se define cono fenilo o naftilo, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3}, CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2}, y cuando dos sustituyentes se localizan sobre carbonos adyacentes pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, N y S, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en: H, OH, CO_{2}R^{6}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{7})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
n es 0 a 5;
R^{1} es:
a) alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},
b) arilo o
c) heteroarilo;
el heteroarilo está definido como un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
R^{2} es OR^{4} o N(R^{5})_{2};
R^{3} es 6
R^{3a} es:
a) CHO,
b) -CO-alquilo C_{1}-C_{8},
c) arilo-CO, o
d) heteroarilo-CO;
X e Y son independientemente: O, S o NR^{5};
R^{4} es alquilo C_{3}-C_{8} ramificado
R^{5} es: alquilo C_{1}-C_{8} o arilo; y
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son de forma independiente: H, alquilo C_{1}-C_{8} y arilo, de manera tal que o R^{6} y R^{7} no son el mismo y/o R^{8} y R^{9} no son el mismo, o R^{6} y R^{8} o R^{7} y R^{9} pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que está isustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: : OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3}, CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2}.
Asimismo, se encuentra dentro del alcance de la presente invención un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
7
en la que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, comprendiendo la reacción de un éster o una amida \alpha,\beta-insaturado
8
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC.
También dentro del alcance de la presente invención se encuentra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I:
9
en la que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar un éster o una amida \alpha,\beta-insaturados
10
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para dar el producto de adición conjugado; y
2) eliminar el auxiliar quiral, R^{3}, con ácido acuoso y tetrahidrofurano para dar el compuesto de Fórmula I.
Descripción detallada de la invención
La presente invención trata de un compuesto de fórmula I:
11
en la que
12
representa:
a) heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres dobles enlaces, pero al menos un doble enlace y 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, el heterociclilo está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
b) carbociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos dobles enlaces, pero al menos un doble enlace, estando el carbociclilo insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
c) arilo, en el que el arilo es como se define más adelante,
alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, están insustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
el arilo se define cono fenilo o naftilo, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3}, CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2}, y cuando dos sustituyentes se localizan sobre carbonos adyacentes pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo consistente en: H, OH, CO_{2}R^{6}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{7})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
n es 0 a 5;
R^{1} es:
a) alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
b) arilo o
c) heteroarilo;
el heteroarilo está definido como un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
R^{2} es OR^{4} o N(R^{5})_{2};
R^{3} es 13
R^{3a} es:
a) CHO,
b) -CO-alquilo C_{1}-C_{8},
c) arilo-CO, o
d) heteroarilo-CO;
X e Y son independientemente: O, S o NR^{5};
R^{4} es alquilo C_{3}-C_{8} ramificado
R^{5} es: alquilo C_{1}-C_{8} o arilo; y
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son de forma independiente: H, alquilo C_{1}-C_{8} y arilo, de manera tal que o R^{6} yR^{7} no son el mismo y/o R^{8} y R^{9} no son el mismo, o R^{6} y R^{8} o R^{7} y R^{9} pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que está isustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: : OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3}, CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2}.
La presente invención también trata de un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
14
en la que
15 , R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido previamente junto con la fórmula I;
comprendiendo la reacción de una amida o un éster \alpha,\beta-insaturado
16
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC.
El procedimiento, como se ha citado anteriormente, en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio, R^{1}Li, es de 1 a aproximadamente 4. El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo consistente en tetrahidrofurano, dietiléter, MTBE (metil t-butiléter), tolueno, benceno, pentano, hexano, dioxano o una mezcla de dichos disolventes. El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el intervalo de temperatura es de aprox. de -78ºC a aprox. de -20ºC, y preferiblemente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente -50ºC.
Una forma de realización de esta invención es el procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
17
en la que
18 , R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente junto con la fórmula I;
comprendiendo las etapas de:
1) hacer reaccionar un éster o amida \alpha,\beta-insaturado
19
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para dar el producto de adición conjugado; y
2) eliminar el auxiliar quiral, R^{3}, con ácido acuoso y tetrahidrofurano para dar el compuesto de Fórmula I.
El procedimiento, como se ha citado anteriormente, en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio, R^{1}Li, es de 1 a aproximadamente 4. El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo consistente en tetrahidrofurano, dietiléter, MTBE (metil t-butiléter), tolueno, benceno, hexano, pentano, dioxano o una mezcla de dichos disolventes. El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el intervalo de temperatura es de aprox. de -78ºC a aprox. de -20ºC, y preferiblemente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente -50ºC. El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el ácido acuoso es ácido acético acuoso.
Una forma de realización de esta invención es el procedimiento para la preparación de un aldehído:
20
comprendiendo hacer reaccionar un éster \alpha,\beta-insaturado
21
con un compuesto de organolitio
22
en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de -20ºC.
El procedimiento, como se ha citado anteriormente, en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio, R^{1}Li, es de 1 a aproximadamente 4 y preferiblemente es de 1,5 a aprox. de 2,5 equivalentes. El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo consistente en tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter (MTBE), tolueno, benceno, hexano, pentano, dioxano o una mezcla de dichos disolventes, y el disolvente aprótico preferible es tetrahidrofurano. El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el intervalo de temperatura preferido es de aprox. de -78ºC a aprox. de -50ºC, y un intervalo más preferido es de aproximadamente -78ºC a aproximadamente -70ºC.
Una segunda forma de realización de esta invención es el procedimiento para la preparación de una cetona de fórmula:
23
en la que
24 , R^{1} y R^{2} son como se ha definido previamente junto con la fórmula I; y
R^{3b} es:
a) alquilo C_{1}-C_{8},
b) arilo, o
c) heteroarilo;
comprendiendo las etapas de:
1) hacer reaccionar un éster o amida \alpha,\beta-insaturado
25
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para dar el producto de adición conjugado
26
2) eliminar el auxiliar quiral con ácido acuoso y tetrahidrofurano para dar el aldehído
27
3) hacer reaccionar el aldehído con un reactivo de Grignard o un reactivo de organolitio formado con R^{3b}Z, donde Z es Br, Cl o I, para formar un alcohol
28
4) oxidar el alcohol formado con un agente oxidante para dar la cetona
29
El procedimiento, como se ha citado anteriormente, en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio, R^{1}Li, en la primera etapa es de 1 a aproximadamente 4. El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el disolvente aprótico en la primera etapa se selecciona del grupo consistente en tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter, tolueno, benceno, pentano, hexano, dioxano o una mezcla de dichos disolventes. El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el intervalo de temperatura en la primera etapa es de aprox. de -78ºC a aprox. de -70ºC.
El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el ácido acuoso en la segunda etapa es ácido acético acuoso.
El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el agente oxidante en la cuarta etapa es 4-metilmrofolina-N-óxido (NMO) y perrutenato de tetrapropilamonio (VII) (TPAP).
Una segunda forma de realización de esta invención es el procedimiento para la preparación de una cetona de fórmula:
30
comprendiendo las etapas de:
1) hacer reaccionar un éster \alpha,\beta-insaturado
31
con un compuesto de organolitio
32
en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para dar un producto de adición conjugado
33
2) eliminar el auxiliar quiral con ácido acuoso y tetrahidrofurano para dar el aldehído
34
3) hacer reaccionar el aldehído con un reactivo de Grignard o un reactivo de organolitio formado con
35
para formar un alcohol
36
4) oxidar el alcohol formado con un agente oxidante para dar una cetona
37
5) transesterificar el éster con n-butanol y un ácido de Lewis para dar el éster de n-butilo deseado.
El procedimiento, como se ha citado anteriormente, en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio, R^{1}Li, en la primera etapa es de 1 a aproximadamente 4. El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el disolvente aprótico en la primera etapa se selecciona del grupo consistente en tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter, tolueno, benceno, pentano, hexano, dioxano o una mezcla de dichos disolventes. El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el intervalo de temperatura en la primera etapa es de aprox. de -78ºC a aprox. de -50ºC.
El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el ácido acuoso en la segunda etapa es ácido acético acuoso.
El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el reactivo de Grignard o el reactivo de organolitio en la tercera etapa son
38 , respectivamente.
El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que el agente oxidante en la cuarta etapa es 4-metilmrofolina-N-óxido (NMO) y perrutenato de tetrapropilamonio (VII) (TPAP).
El procedimiento como se ha citado anteriormente, en el que la quinta etapa se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis seleccionado de Ti(OEt)_{4}, Ti(OiPr)_{4} o Ti(OBu)_{4}.
Además, se entiende que los sustituyentes citados anteriormente incluirían las definiciones mencionadas a continuación.
Los sustituyentes alquilo citados anteriormente representan hidrocarburos de cadena lineal y ramificada de la longitud especificada, tales como metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, neopentilo, isopentilo etc.
Los sustituyentes alquenilo representan grupos alquilo como se ha descrito anteriormente, que se han modificado de manera que cada uno contiene un doble enlace de carbono a carbono, como vinilo, alilo y 2-butenilo.
Cicloalquilo representa anillos compuestos por 3 a 8 grupos de metileno, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos o insustituidos cono otros sustituyentes hidrocarburo e incluyen por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 4-metilciclohexilo.
El sustituyente alcoxi representa un carbazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, purinilo.
El sustituyente heterociclilo representa un piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo o pirrolidinilo.
El éster o la amida \alpha,\beta-insaturado
39
puede, generalmente, prepararse en dos etapas:
1) una reacción de acoplamiento en la posición uno del Anillo A
40
en el que Z es un grupo saliente, tal como Br, Cl, I, OTriflil, OTosil o OMesil y R^{2} es OR^{4} o N(R^{5})_{2}; y
2) la conversión del aldehído (R^{3a}=CHO) en el auxiliar quiral deseado (R^{3}), en el que R^{3} representa
41; X e Y son de forma independiente: O, S o NR^{5}; R^{4} es alquilo C_{1}-C_{8}; R^{5} es: alquilo C_{1}-C_{8} o arilo; y R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son de forma independiente: H, alquilo C_{1}-C_{8} y arilo, de manera que R^{6} y R^{7} no son los mismos y/o R^{8} y R^{9} no son los mismos, o R^{6} y R^{8} o R^{7} y R^{9} pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por : OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, 
\hbox{CO(CH _{2} ) _{n} CH _{3} ,}
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R_{5})_{2}.
La piridona 1 comercialmente disponible se alquila a través de su dianión con bromuro de propilo, y después el producto se convierte en la bromopiridina 3a usando un agente de brominación como PBr_{3}. A continuación, el nitrilo 3a se reduce al aldehído 3 usando hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL). Después, el aldehído sufre una reacción de Heck con acrilato de t-butilo usando NaOAc, (alil)_{2}PdCl_{2}, tri-o-tolilfosfina, tolueno, a reflujo para proporcionar el éster insaturado 4a con un rendimiento elevado. Después se hace reaccionar el éster insaturado 4a con un auxiliar quiral para dar el aceptor 5a. Entre los ejemplos de auxiliares quirales útiles en este procedimiento se encuentran los enantiómeros de pseudoefedrina, efedrina, 1N, 2N-dimetil-diaminociclohexano, difenilprolinol, N-metilaminoindanol y 1N, 2N-dietildiaminociclohexano.
Esquema 1
42
420
El ácido 10 comercialmente disponible se reduce con BH_{3}-SMe_{2}en el alcohol 11, que después se convierte en el bromuro 13 a través del mesilato 12 usando cloruro de mesilo, tiretilamina , seguido por la adición de NaBr y dimetilacetamida (DMAC).
Esquema 2
43
El 1,2-amino indanol comercialmente disponible se acila (cloruro de propionilo, K_{2}CO_{3}) para dar amida 8, que después se convierte en la acetonida 9 (2-metoxipropeno, piridinio p-tolueno-sulfonato (PPTS)). A continuación se alquila la acetonida 9 con el bromuro 13, (LiHMDS) para dar 14, que después se hidroliza (H+, MeOH) para dar una mezcla de ácido y éster de metilo 15. La reducción (LAH) de la mezcla éster/ácido proporcionó el alcohol 16 con un rendimiento y una pureza óptica elevados. La protección del alcohol 16 (TBSCl, imidazol) proporcionó bromuro 17, el precursor del organolitio 17a.
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Esquema 3
44
Al éster \alpha,\beta-insaturado 5a se añade el compuesto 17a a -78ºC a -50ºC. El WORK UP con ácido acético, THF y agua (para eliminar la sustancia auxiliar) da lugar al compuesto 6a con un rendimiento elevado y buena selectividad. La adición del reactivo Grignard lleva al compuesto 18. La oxidación con reactivos tales como NMO y TPAP con filtros moleculares, seguido por la transesterificación en n-butanol con Ti(OBu)_{4} conduce al compuesto 19 con un buen rendimiento.
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Esquema 4
45
La presente invención puede entenderse además mediante los siguientes ejemplos, que no constituyen una limitación de la invención.
Ejemplo 1
46
Preparación de 1
El compuesto 1 es un material de partida comercialmente disponible, por ejemplo, véase Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, EE.UU., 53201.
Ejemplo 2
47
Preparación de 2
Diisopropilamina (PM 101,19, d 0,772, 2,1 equiv., 20,54 ml) en 200 ml de THF. Enfriar hasta -50ºC y añadir n-BuLi (1,6 M en hexanos, 2,05 equiv., 96 ml), dejando calentar la solución hasta -20ºC. Dejar madurar a 0-3ºC durante 15 minutos, después enfriar hasta -30ºC y añadir 1 (PM 134,14, 75 mmoles, 10,0 g). Madurar a 0ºC hasta 43ºC durante 2 horas. Enfriar hasta -50ºC y añadir bromopropano (PM 123,00, d 1,354, 1,0 equiv., 6,8 ml). Calentar hasta 25ºC durante 30 minutos y madurar 30 minutos. Añadir NH_{4}Cl y CH_{2}Cl_{2}. Secar las capas orgánicas (sulfato de magnesio) y después evaporar al vacío para dar 61% de 2.
Ejemplo 3
48
Preparación de 3
Mezclar 2 (PM 176,22, 46 mmoles) y PBr_{3}(PM 270,70, d 2,880, 2,5 equiv. 10,8 ml) y madurar a 160ºC. Después de 2 horas, enfriar a 25ºC y añadir algo de CH_{2}Cl_{2}. Templar lentamente añadiendo agua. Separar las capas y dar un lavado acuoso dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Combinar las capar orgánicas y secar (sulfato de magnesio). Concentrar y aislar en sólido con cromatografía en gel de sílice (90:10 hexanos:acetato de etilo) con un rendimiento de 60% (PM 239,12, 6,60 g).
Disolver el producto de la reacción de brominación (PM 239,12, 27,6 mmoles, 6,60 g) en 66 ml de tolueno y enfriar hasta -42ºC. Añadir lentamente DIBAL (1,5 M en tolueno, 2 equiv., 37 ml) y madurar 1 hora a -42ºC. Añadir HCl (2 N, 10 equiv., 134 ml) y agitar enérgicamente durante 30 minutos. Diluir con acetato de etilo, separa las capas y dar un lavado acuoso con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar (sulfato de magnesio) y concentrar al vacío para dar 90% de 3 (PM 242,11, 6,01 g).
Ejemplo 4a
49
Preparación de 4a
Disolver 3 (PM 242,11, 24,8 mmoles, 6,01 g) en 75 ml de tolueno. Añadir acetato de sodio (PM 82,3 equiv., 6,13 g), acrilato de t-butilo (PM 128,17, d 0,875, 2,5 equiv., 9,08 ml), P (o-tolilo)_{3} (PM 304,38, 10 mol %, 755 mg) y dímero de cloruro de paladio de alilo (PM 365,85, 5 mol%, 455 mg). Madurar a reflujo durante 24 horas. Enfriar, filtrar y evaporar al vacío. Aislar 4a (PM 289,37) mediante cromatografía en gel de sílice (92:8 hexanos:acetato de etilo) con un rendimiento de 80% (5,74 g).
Ejemplo 4B
50
Preparación de 4b
Disolver 3 (PM 242,11, 24,8 mmoles, 6,01 g) en 75 ml de tolueno. Añadir acetato de sodio (PM 82,3 equiv., 6,13 g), dimetilacrilamida (PM 99,13, d 0,962, 1 equiv., 2,55 ml), PPh_{3} (PM 262,29, 10 mol %, 653 mg) y dímero de cloruro de paladio de alilo (PM 365,85, 5 mol%, 455 mg). Madurar a 140ºC en un tubo sellado durante 24 horas. Enfriar, filtrar y evaporar al vacío. Aislar 4b (PM 260,34) mediante cromatografía en gel de sílice (80:20 hexanos:acetato de etilo) con un rendimiento de 70% (4,52 g).
Ejemplo 5a
51
Preparación de 5a
Disolver 4a (PM 289,37, 19,8 mmoles, 5,74 g) en 53 ml de CH_{2}Cl_{2}. Añadir (1R, 2R)-N,N-dimetilciclohexanodiamina (PM 142,24, 1 equiv., 283 g) y filtrar (en polvo, 1 equiv. en peso, 5,74 g) y madurar 25ºC durante 8 horas. Filtrar y concentrar el filtrado al vacío para dar 5a (PM 413,60, 8,19 g) con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 5b
52
Preparación de 5b
Disolver 4b (PM 260,34, 17,4 mmoles, 4,53 g) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}. Añadir (1R, 2R)-N,N-dimetilciclohexanodiamina (PM 142,24, 1 equiv., 2,47 g) y filtrar (en polvo, 1 equiv. en peso, 4,53 g) y madurar a 25ºC durante 8 horas. Filtrar y concentrar el filtrado al vacío para dar 5b (PM 384,57, 6,69 g) con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 5c
53
Preparación de 5c
Disolver 4a (PM 289,37, 19,8 mmoles, 5,74 g) en 53 ml de tolueno. Añadir (S, S)-pseudoefedrina (PM 165,24, 1,1 equiv., 3,60 g) y 4 gotas de HCl concentrado. Reflujo con un aparato Dean Stark durante 2 horas. Lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado y extraer con acetato de etilo. Secar la capa orgánica con MgSO_{4}, después filtrar y concentrar el filtrado al vacío para dar 5c (PM 4436,59, 8,64 g) con un rendimiento cuantitativo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,23 (d, J= 11,78, 1H), 7,88 (d, J= 7,33, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,16 (d, J= 7,33, 1H), 7,02 (d, J= 11,78, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,80 (d, J= 9,18, 1H), 2,80 (t, = 5,79, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,39 (m, 2H), 1,27 (d, J= 4,83, 3H), 0,94 (t, J= 6,76, 3H).
Ejemplo 5d
54
Preparación de 5d
Disolver 4b (PM 260,34, 117,4 mmoles, 5,74 g) en 53 ml de tolueno. Añadir (S, S)-pseudoefedrina (PM 165,24, 1,1 equiv., 3,16 g) y 4 gotas de HCl concentrado. Reflujo con un aparato Dean Stark durante 2 horas. Lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado y extraer con acetato de etilo. Secar la capa orgánica con MgSO_{4}, después filtrar y concentrar el filtrado al vacío para dar 5c.
(Ejemplo pasa a página siguiente)
Ejemplo 6a
55
Preparación de 6a
Disolver 17 (véase Ejemplo 17, PM 373,41, 2 equiv., 14,79 g) en 85 ml de THF. Enfriar hasta -78ºC y añadir t-BuLi (1,7 M en pentano, 4 equiv., 46,6 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Madurar durante 15 minutos, después añadir lentamente una solución de 5c (PM 436,59, 19,8 mmoles, 8,64 g) en 65 ml de THF. Madurar durante 1 hora a -78ºC, después transferir mediante una cánula en NH_{4}Cl acuoso frío (100 ml). Añadir acetato de etilo y separar las capas. Lavados acuosos con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas y lavar con salmuera, después secar (sulfato de magnesio) y evaporar al vacío. La RMN ^{1}H proporciona los datos. Añadir THF (75 ml), ácido acético (AcOH) (30 ml) y agua (10 ml). Madurar durante 5 horas a 25ºC. Separar las capas y dar dos lavados acuosos con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, lavar con salmuera, secar (sulfato de magnesio) y evaporar al vacío. Se aísla el compuesto 6a (PM 583,89) con un rendimiento de 85% (9,83 g) mediante cromatografía en gel de sílice (92:8 hexanos:acetato de etilo).
RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}): 10,53 (s, 1H), 7,72 (d, J= 7,85, 1H), 7,30 (d, J= 8,64, 1H), 6,83 (d, J= 8,05, 1H), 6,59 (dd, J= 8,65, 2,61, 1H), 6,56 (d, J= 7,99, 1H), 5,92 (m, 5H), 3,85 (dd, J= 16,32, 10,77, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,01 (dd, J= 14,11, 6,77, 1H), 2,87 (dd, J= 16,30, 3,91, 1H), 2,79 (dd, J= 13,25, 6,21, 1H), 2,68 (t, J= 7,66, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,95 (d, J= 6,42, 3H), 0,94 (t, J= 8,40, 3H), 0,10 (d, J= 5,83, 6H).
Ejemplo 6b
56
Preparación de 6b
Disolver 17 (véase Ejemplo 17, PM 373,41, 2 equiv., 12,99 g) en 70 ml de THF. Enfriar hasta -78ºC y añadir t-BuLi (1,7 M en pentano, 4 equiv., 40,9 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Madurar durante 15 minutos, después añadir lentamente una solución de 5b (PM 384,57, 17,4 mmoles, 6,69 g) en 55 ml de THF. Madurar 1 hora a -78ºC, después transferir mediante una cánula en NH_{4}Cl acuoso frío (100 ml). Añadir acetato de etilo y separar las capas. Lavado acuoso con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas lavar con salmuera, después secar (sulfato de magnesio) y evaporar al vacío. La RMN ^{1}H proporciona los datos. Añadir THF (55 ml), AcOH (20 ml) y agua (8 ml). Madurar durante 5 horas a 25ºC. Separar las capas y dar lavados acuosos dos veces con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, lavar con salmuera, secar (sulfato de magnesio) y evaporar al vacío. Se aísla el compuesto 6b (PM 678,99) con un rendimiento de 75% (8,86 g) mediante cromatografía en gel de sílice (70:30 hexanos:acetato de etilo).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 10,30 (s, 1H), 7,99 (d, J= 4,74, 1H), 7,11 (d, J= 3,19, 1H), 6,89 (d, J= 8,61, 1H), 6,78(d, J= 2,76, 1H), 6,59 (t, J= 2,78, 1H), 5,70 (t, J= 2,86, 1H), 3,87 (dd, J= 11,18, 4,29, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,25 (dd, J= 14,35, 6,25, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,68 (dd, J= 14,35, 6,25, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,68 (dd, J= 14,35, 8,30, 1H), 2,47 (dd, J= 9,02, 2,89, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,99 (t, J=3,49, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,92 (d, J= 7,15, 6H), 0,88 (d, J= 1,91, 6H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 190,5, 171,6, 165,9, 163,7, 157,9, 139,3, 137,2, 135,5, 130,0, 127,1, 120,8, 115,5, 111,7, 67,8, 55,11, 39,7, 38,9, 38,4, 37,2, 36,8, 36,0, 35,4, 26,0 (3 C), 22,3, 18,4, 17,3, 14,7, -5,3 (2 C).
Ejemplo 7
57
Preparación de 7
El compuesto 7 es un material de partida que está disponible en el mercado, por ejemplo, véase DSM Andeno, Grubbenvorsterweg 8, P.O. Box 81, 5900 AB Venlo, Holanda.
Ejemplo 8
58
Preparación de 8
Na_{2}CO_{3} (PM 105,99, 1,5 equiv., 8,8 g) disueltos en 82 ml de agua. Añadir una solución de (1R, 2S) amino indanol 7 (PM 149,19, 55,0 mmoles, 7,2 g) en 160 ml de CH_{2}Cl_{2}. Enfriar hasta -5ºC y añadir cloruro de propionilo (PM 92,53, d 1,065, 1,3 equiv., 6,2 ml). Calentar hasta 25ºC y madurar durante 1 hora. Separar las capas y secar las capas orgánicas (sulfato de magnesio). Concentrar al vacío para dar el compuesto 8 (PM 205,26, 10 g) con un rendimiento de aislamiento de 89%.
Ejemplo 9
59
Preparación de 9
A una solución de 8 (PM 205,26, 49,3 mmoles, 10 g) en 200 ml de THF, añadir piridinio-p-toluenosulfonato (PPTS) (PM 251,31, 0,16 equiv., 2 g), después metoxipropeno (PM 72,11, d 0,753, 2,2 equiv., 10,4 ml). Madurar durante 2 horas a 38ºC, después añadir bicarbonato sódico acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio). Después de la concentración al vacío, se formó el compuesto 9 (PM 245,32, 12,09 g) con rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 10
60
Preparación de 10
El compuesto 10 es un material de partida disponible en el mercado, por ejemplo, véase Lancaster Synthesis, P.O. Box 1000, Windham, NH 03087-9977 o Ryan Scientific, Inc., P.O. Box 845, Isle of Palms, SC 29451-0845.
Ejemplo 11
61
Preparación de 11
El compuesto 10 (PM 231,05, 130 mmoles, 30,0 g) en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Añadir BH_{3}-SMe_{2} (3 equiv., 25,2 ml) y madurar durante 2 horas a 25ºC. Templar en HCl 2N acuoso y separar las capas. Proceder a secar las capas orgánicas (sulfato de magnesio) y concentrar al vacío para obtener un rendimiento de 94% del compuesto 11 (PM 217,06, 25,5 g).
Ejemplo 12
62
Preparación de 12
Disolver 11 (PM 217,06, 47,2 mmoles, 10,24 g) en 55 ml de CH_{2}Cl_{2} y enfriar hasta -20ºC. Añadir DIEA (PM 129,25, d 0,742, 1,3 equiv., 10,69 ml), después cloruro de metano sulfonilo (MsCl) (PM 114,55, d 1,480, 1,2 equiv., 4,38 ml). Madurar a -5ºC a 0ºC durante 1 hora, después templar en 55 ml de agua. Extraer con CH_{2}Cl_{2}, después lavar con H_{2}SO_{4} 1N (40 ml), después con salmuera. Secar las capas orgánicas (sulfato de magnesio) y concentrar al vacío para dar 12 (PM 295,15, 13,23 g) con un rendimiento de 95%.
Ejemplo 13
63
Preparación de 13
El compuesto 12 (PM 295,15, 44,8 mmoles, 13,23 g) en 44 ml de dimetilacetamida (DMAC). Añadir NaBr (PM 102,90, 2 equiv., 9,22 g) y madurar durante 1 hora. Añadir 88 ml de agua y recoger el sólido mediante filtración. Lavar el filtrado con agua y secar mediante succión. Se obtiene un rendimiento cuantitativo del compuesto 13 (PM 279,96, 12,54 g).
Ejemplo 14
64
Preparación de 14
El compuesto 9 (PM 245,32, 1,1 equiv., 89,1 g) en 1 l de THF, enfriado hasta -50ºC. Añadir LiHMDS (1,0 M en THF, 1,5 equiv., 545 ml) y madurar durante 1,5 horas, calentar hasta -30ºC. Añadir 13 (PM 279,96, 327 mmoles, 91,3 g) en 300 ml de THF y madurar a -35ºC durante 1 hora. Calentar hasta -10ºC durante 1 hora, después templar en NH_{4}Cl acuoso. Separar las capas y extraer con acetato de etilo. Proceder a secar las capas orgánicas y concentrar al vacío para dar el compuesto 14 bruto (PM 444,37).
Ejemplo 15
65
Preparación de 15
El compuesto 14 en 1 l de MeOH y enfriado hasta 10ºC. Burbujear en gas HCl durante 1 hora hasta que la reacción se complete. Se añadieron 2 l de H_{2}O y el producto se filtró. El filtrado se lavó con H_{2}O y se secó para dar el producto hidroxiamida, que después se disolvió en 1 l de MeOH y 1,5 l de HCl 6N y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta 25ºC y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} para dar, tras la concentración, los compuestos 15 (60 g, 64% a partir de bromuro 13).
Ejemplo 16
66
Preparación de 16
El compuesto 15 (mezcla de ácido y éster, 26,88 mmoles) en 150 ml de THF a -78ºC. Añadir hidruro de aluminio litio (LiAlH_{4}) (1M en THF, 2 equiv., 53,76 ml) durante 30 minutos. Calentar hasta 25ºC durante 1 hora, después templar en NH_{4}Cl acuoso. Añadir acetato de etilo, extraer acetato de etilo. Lavar las capas orgánicas con salmuera, secar (sulfato de magnesio) y concentrar al vacío para dar un rendimiento de 95% del compuesto 16 (PM 259,14, 6,62 g).
Ejemplo 17
67
Preparación de 17
El compuesto 16 (PM 259,14, 25,54 mmoles, 6,62 g) en 35 ml de CH_{2}Cl_{2} y enfriar hasta 0ºC. Añadir imidazol (PM 68,08, 2,5 equiv., 4,35 g) y después cloruro de ter-butildimetilsililo (TBSCl) (PM 150,73, 1 equiv., 3,85 g). Madurar durante 1 hora a 25ºC, después templar con NaHCO_{3} acuoso y añadir acetato de etilo. Extraer con acetato de etilo, después secar la capa orgánica (sulfato de magnesio) y concentrar al vacío para dar un rendimiento cuantitativo del compuesto 17 (PM 373,41, 9,54 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,41 (d, J= 8,74, 1H), 6,77 (d, J= 3,04, 1H), 6,63 (dd, J= 8,73, 3,06, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (d, J= 5,75, 2H), 2,89 (dd, J= 13,31, 6,15, 1H), 2,45 (dd, J= 13,30, 8,26, 1H), 2,03 (m, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,92 (d, J= 5,01, 3H), 0,07 (s, 6H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 159,1, 141,6, 133,2, 117,0, 115,4, 113,2, 67,4, 55,4, 39,7, 36,3, 26,0 (2 C), 18,4; 16,5; -5,3 (2C).
Ejemplo 18
68
Preparación de 18
Preparar solución de Grignard 0,5 M a partir de 4-bromo-1,2-(metilendioxi)benceno (PM 201,01, 42,1 mmoles, 8,46 g) y Mg (PM 24,31, 1,5 equiv., 1,54 g) en 84 ml de THF. Disolver el compuesto 6a (PM 583,89, 16,8 mmoles, 9,83 g) en 80 ml de THF y enfriar hasta -78ºC. Lentamente añadir solución de Grignard (2,5 equiv., 0,5 M, 84 ml) y madurar durante 30 minutos. Templar en NH_{4}Cl acuoso y añadir acetato de etilo. Lavar las capas orgánicas con salmuera, secar (sulfato de magnesio) y evaporar al vacío. Llevar a cabo la oxidación del producto bruto.
Ejemplo 19
69
Preparación de 19
El compuesto 18 bruto (PM 706,01, 16,8 mmoles) en 150 ml de ACN. Añadir NMO (PM 117,15, 3 equiv., 5,90 g), filtrar (en polvo, 3 equiv. en peso, 35,6 g) y TPAP (PM 351,43, 10 mol %, 5,90 mg) y madurar a 25ºC durante 2 horas. Concentrar para eliminar el ACN , después eluir mediante papel de gel de sílice con acetato de etilo. Concentrar al vacío, después someter a cromatografía (90:10 hexanos:acetato de etilo) para aislar el producto de oxidación (rendimiento de 85% en dos etapas).
Disolver en 100 ml de n-BuOH y añadir Ti(OBu)_{4}(PM 340,366, 5 equiv., 28,59 g). Someter a reflujo durante 48 horas, después templar en agua y añadir acetato de etilo. Filtrar a través de celite, separar las capas y lavar la capa orgánica con salmuera. Secar (sulfato de magnesio) y evaporar al vacío para dar el compuesto 19 (PM 703,99, 9,58 g) con un rendimiento de 81% (en tres etapas).
Ejemplos 20-26
Tras los procedimientos descritos en los Ejemplos 6a y 6b, se añadieron los nucleófilos a los aceptores enumerados a continuación y se determinaron los índices diaestereoméricos (%) de los productos mediante evaluación de los datos de RMN ^{1}H y se muestran más adelante.
70
700
71

Claims (32)

1. Un compuesto de Fórmula I:
72
en la que
73 representa:
a) heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres dobles enlaces, pero al menos un doble enlace y 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, el heterociclilo está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}(R^{5})_{2},
b) carbociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos dobles enlaces, pero al menos un doble enlace, estando el carbociclilo insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
c) arilo, en el que el arilo es como se define más adelante, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, están insustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}
CH_{2}N(R^{5})_{2},
n es 0 a 5;
R^{1} es:
a) alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
b) arilo o
c) heteroarilo;
el arilo se define cono fenilo o naftilo, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3}, CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2}, y cuando dos sustituyentes se localizan sobre carbonos adyacentes pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, N y S, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en: H, OH, CO_{2}R^{6}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{7})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
el heteroarilo está definido como un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3} y CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2},
R^{2} es OR^{4} o N(R^{5})_{2};
R^{3} es 74
R^{3a} es:
a) CHO,
b) -CO-alquilo C_{1}-C_{8},
c) arilo-CO, o
d) heteroarilo-CO;
X e Y son independientemente: O, S o NR^{5};
R^{4} es alquilo C_{3}-C_{8} ramificado
R^{5} es: alquilo C_{1}-C_{8} o arilo; y
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son de forma independiente: H, alquilo C_{1}-C_{8} y arilo, de tal manera que o R^{6} y R^{7} no son el mismo y/o R^{8} y R^{9} no son el mismo, o R^{6} y R^{8} o R^{7} y R^{9} pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que está isustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: OH, CO_{2}R^{4}, Br, Cl, F, I, CF_{3}, N(R^{5})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CO(CH_{2})_{n}CH_{3}, CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R^{5})_{2}.
2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
75
en la que el compuesto de fórmula I es como se ha definido en la reivindicación I, comprendiendo hacer reaccionar un éster o una amida \alpha,\beta-insaturados
76
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio, R^{1}Li, es de 1 a aprox. de 4.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo constituido por tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter, benceno, tolueno, hexano, pentano, dioxano y una mezcla de dichos disolventes.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el intervalo de temperatura es de aprox. de -78ºC a aprox. de -20ºC.
6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
77
en la que el compuesto de fórmula I es como se ha definido de la reivindicación1, comprendiendo las etapas de:
1) hacer reaccionar un éster o una amida \alpha,\beta-insaturados
78
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para dar el producto de adición conjugado; y
2) eliminar el auxiliar quiral, R^{3}, con ácido acuoso y tetrahidrofurano para dar el compuesto de Fórmula I.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio, R^{1}Li, es de 1 a aprox. de 4.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo constituido por tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter, benceno, tolueno, hexano, pentano, dioxano y una mezcla de dichos disolventes.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el intervalo de temperatura es de aprox. de -78ºC a aprox. de -20ºC.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el ácido acuoso es ácido acético acuoso.
11. Un procedimiento para la preparación de
79
comprendiendo hacer la reacción de un éster \alpha,\beta-insaturado
80
con un compuesto de organolitio
81
en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de -20ºC.
12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio, R^{1}Li, es de 1 a aprox. de 4.
13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo constituido por tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter, benceno, tolueno, pentano, hexano, dioxano y una mezcla de dichos disolventes.
14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que el intervalo de temperatura es de aprox. de -78ºC a aprox. de -50ºC.
15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio, R^{1}Li, es de 1,5 a aprox. de 2,5.
16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente aprótico es tetrahidrofurano.
17. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que el intervalo de temperatura es de aprox. de -78ºC a aprox. de -70ºC.
18. Un procedimiento para la preparación de una cetona
82
en la que
83 , R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación1; y
R^{3b} es:
a) alquilo C_{1}-C_{8},
b) arilo, o
c) heteroarilo;
en el que el arilo es como se ha definido en la reivindicación 1;
comprendiendo las etapas de:
1) hacer reaccionar un éster o una amida \alpha,\beta-insaturados
84
con un compuesto de organolitio, R^{1}Li, en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de 0ºC, para dar el producto de adición conjugado
85
2) eliminar el auxiliar quiral con ácido acuoso y tetrahidrofurano para dar el aldehído
86
3) hacer reaccionar el aldehído con un reactivo de Grignard o un reactivo de organolitio formado con R^{3b}Z, donde Z es Br, Cl o I para formar un alcohol
87
4) oxidar el alcohol formado con un agente oxidante para dar la cetona
88
19. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio en la primera etapa es de 1 a aprox. de 4.
20. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que el disolvente aprótico en la primera etapa se selecciona del grupo constituido por tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter, benceno, tolueno, pentano, hexano, dioxano y una mezcla de dichos disolventes.
21. El procedimiento según la reivindicación 20, en el que el intervalo de temperatura en la primera etapa es de aprox. de -78ºC a aprox. de -50ºC.
22. El procedimiento según la reivindicación 21, en el que el ácido acuoso en la segunda etapa es ácido acético acuoso.
23. El procedimiento según la reivindicación 22, en el que el agente oxidante en la cuarta etapa es 4-metilmorfolin-N-óxido y perrutenato de tetrapropilamonio (VII).
24. Un procedimiento para la preparación de una cetona de fórmula:
89
comprendiendo las etapas de:
1) hacer reaccionar un éster \alpha,\beta-insaturado
90
con un compuesto de organolitio
91
en presencia de un disolvente aprótico a un intervalo de temperatura de aprox. de -78ºC a aprox. de -20ºC, para dar el producto de adición conjugado
92
2) eliminar el auxiliar quiral con ácido acuoso y tetrahidrofurano para dar el aldehído
93
3) hacer reaccionar el aldehído con un reactivo de Grignard o un reactivo de organolitio formado con
94
para formar el alcohol
95
4) oxidar el alcohol formado con un agente oxidante para dar una cetona
96; y
5) transesterificar el éster con n-butanol y un ácido de Lewis para dar la cetona deseada.
25. El procedimiento según la reivindicación 24, en el que el número de equivalentes del compuesto de organolitio en la primera etapa es de 1 a aprox. de 4.
26. El procedimiento según la reivindicación 25, en el que el disolvente aprótico en la primera etapa se selecciona del grupo constituido por tetrahidrofurano, dietiléter, metil t-butiléter, benceno, tolueno, pentano, hexano, dioxano y una mezcla de dichos disolventes.
27. El procedimiento según la reivindicación 26, en el que el intervalo de temperatura en la primera etapa es de aprox. de -78ºC a aprox. de -50ºC.
28. El procedimiento según la reivindicación 27, en el que el ácido acuoso en la segunda etapa es ácido acético acuoso.
29. El procedimiento según la reivindicación 28, en el que el reactivo de Grignard en la tercera etapa es
97
30. El procedimiento según la reivindicación 28, en el que el reactivo de organolitio en la tercera etapa es
98
31. El procedimiento según la reivindicación 29, en el que el agente oxidante en la cuarta etapa es 4-metilmorfolin-N-óxido y perrutenato de tetrapropilamonio (VII).
32. El procedimiento según la reivindicación 31, en el que la quinta etapa se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis seleccionado del grupo constituido por: Ti(OEt)_{4}, Ti(OiPr)_{4} y Ti(OBu)_{4}.
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