CZ252799A3

CZ252799A3 - Způsob výroby meziproduktů

Info

Publication number: CZ252799A3
Application number: CZ19992527A
Authority: CZ
Inventors: Richard D. Tillyer; Feng Xu; David M. Tschaen
Original assignee: Merck And Co.,Inc.
Priority date: 1998-01-09
Filing date: 1998-01-09
Publication date: 2000-01-12

Abstract

Řešeníse týká způsobu výroby klíčového meziproduktu při syntéze antagonistů endothelinu vzorce I využitímchirálního aditiva pro uskutečnění asymetrické adice konjugátu.

Description

Způsob výroby meziproduktů

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových klíčových meziproduktů při syntéze antagonistů endothelinu a způsobu výroby těchto klíčových meziproduktů vzorce I.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny s vysokou afinitou k alespoň jednomu ze dvou subtypů receptorů jsou odpovědné za dilataci hladkého svalstva například krevních cév nebo průdušnice. Sloučeniny s antagonistickým účinkem na endothelin poskytují potenciálně nový terapeutický cíl, zvláště pro léčení zvýšeného krevního tlaku, plicní hypertenze, Raynaudovy choroby, akutního selhání ledvin, infarktu myokardu, angíny pectoris, infarktu mozku, angiospasmu mozku, arteriosklerózy, astmatu, žaludečního vředu, cukrovky, restenózy cév, onemocnění prostaty, endotoxinového šoku, mnohočetného selhání orgánů indukovaného endotoxiny nebo disseminované intravaskulární koagulace a/nebo cyklosporinem indukovaného selhání ledvin nebo hypertenze.

Endothelin je polypeptid složený z aminokyselin a je produkován buňkami cévního endotelu člověka nebo prasete. Endothelin má silné vazokonstrikční účinky a silné presorické působení (Nátuře, 332, 411 415 (1988)).

V tělech zvířat včetně člověka se vyskytují tři endothelinové izopeptidy (endothelin-1, endothelin-2 a endothelin-3), které mají vzájemně podobnou strukturu; tyto peptidy mají vazokonstrikční a presorické účinky (Proč. Natí. Acad., Sci., USA, 86, 2863 - 2867 (1989)).

- 2 Jak bylo uvedeno, hladiny endothelinu jsou jasně zvýšeny ve srovnání s normálními hladinami v krvi pacientů s esenciální hypertenzí, akutním infarktem myokardu, plicní hypertenzí, Raynaudovou chorobou, diabetes nebo aterosklerózou nebo omývacích kapalinách respiračního traktu nebo v krvi pacientů s astmatem (Japan, J. Hypertension, 12, 79, (1989), J. Vascular Medicine Biology, 2, 207 (1990), Diabetologia, 33, 306 - 310 (1990), J. Am. Med. Association, 264, 2868 (1990), a The Lancet, ii, 747 - 748 (1989) a ii, 1144 - 1147 (1990)).

Dále byla hlášena zvýšená citlivost mozkových cév na endothelin v experimentálním modelu cerebrálního vazospasmu (Japan. Soc. Cereb. Blood Flow & Metabol, 1, 73 (1989)), zlepšená funkce ledvin působením protilátek proti endothelinu v modelu akutního selhání ledvin (J. Clin., Invest., 83, 1762 - 1767 (1989), a inhibice vývoje žaludečního vředu protilátkou proti endothelinu v modelu žaludečního vředu (Extract of Japanese Society of Experimental Gastric Ulcer. 50 (1991)). Proto se předpokládá, že endothelin je jedním z činitelů způsobujících akutní selhání ledvin nebo cerebrální vazospasmus po subarachnoidním krvácení.

Endothelin není sekrenován pouze endotheliálními buňkami, ale také tracheálními epiteiiálními buňkami nebo buňkami ledvin (FEBS Letters, 255, 129 - 132 (1989) a FEBS Letters, 249, 42 - 46 (1989)).

Bylo také zjištěno, že endothelin řídí uvolňování fyziologicky účinných endogenních látek jako je renin, atriáiní natriuretický peptid, relaxační faktor odvozený z endothelia (EDRF), thromboxan A2, prostacyklin, noradrenalin, angiotensin II a substance P (Biochem. Biophys. Res. Commun, 157, 1164 - 1168 (1988); Biochem. Biophys. Res. Commun. 155, 167 - 172 (1989)); Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 85,19797 - 9800 ( 1989); J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, S89 - S92 (1989); Japan. J. Hypertension, 12, 76 (1989) a Neuroscience Letters, 102, 179 - 184 (1989)). Endothelin dále způsobuje kontrakce hladkého svalstva gastrointestinálního traktu a hladkého svalstva dělohy (FEBS Letters, 247, 337 - 340 (1989); Eur. J. Pharmacol., 154, 227 - 228 (1988); a Biochem, Biophys. Res. Commun. 159, 317 - 323 (1989)). Navíc bylo zjištěno, že endothelin podporuje proliferaci buněk cévního hladkého svalstva krys, což naznačuje možnou souvislost s arteriální hypertrofií (Atherosclerosis, 78, 225 - 228 (1989)). Dále, protože jsou receptory pro endothelin přítomny ve vysoké hustotě nejen v periferních tkáních, ale také v centrálním nervovém systému, a protože cerebrální podání endothelinu indukuje změny chování u zvířat, hraje endothelin pravděpodobně důležitou úlohu při řízení nervových funkcí (Neuroscience Letters, 97, 276 - 279 (1989)). Endothelin se konkrétně považuje za jeden z mediátorů bolesti (Life Sciences, 49, PL61 - PL65 (1991)).

U krysy s obnažením endothelu v krkavici balónkem byla indukována vnitřní hyperplastická odpověď. Endothelin způsobuje podstatné zhoršení interní hyperplasie (J. Cardiovasc. Pharmacol., 22, 355 - 359 & 371- 373 (1993)). Tyto údaje podporují úlohu endothelinu při patogenezi cévní restenózy. V poslední době bylo uváděno, že oba receptory ET_A a ETb existují v lidské prostatě a endothelin vyvolává její silnou kontrakci. Tyto výsledky ukazují na možnost, že endothelin se účastní při patofyziologii benigní hyperplasie prostaty (J. Urology, 151, 763 - 766 (1994), Molecular Pharmacol., 45, 306 - 311 (1994)).

Na druhé straně jedním z potenciálních kandidátů zvyšujících uvolňování endothelinu je endotoxin. Bylo pozorováno významné zvýšení hladin endothelinu v krvi nebo supernatantu z kultury endoteliálních buněk, jestliže byl zvířatům exogenně podán endotoxin, popřípadě jestliže byl endotoxin přidán do kultury endoteliálních buněk. Tyto zjištění ukazují na to, že endothelin je důležitým mediátorem onemocnění indukovaných endotoxiny (Biochem. Biophys. Commun., 161, 1220 - 1227 (1989); a Acta Physiol. Scand., 137, 317 318 (1989)).

······ ····· ·· ··

Bylo dále pozorováno, že acyklosporin významně zvyšuje sekreci endothelinu v kultuře ledvinových buněk (buňky LLC-PKL) (Eur. J. Pharmacol., 180, 191 - 192 (1990)). Navíc dávkování cyklosporinu krysám snížilo rychlost glomerulární filtrace a zvýšilo krevní tlak spolu s významným přírůstkem hladiny cirkulujícího endothelinu. Selhání ledvin indukované cyklosporinem může být podáním protilátky proti endothelinu potlačeno (Kidney Int., 37, 1487 1491 (1990)). Předpokládá se tedy, že endothelin se významným způsobem účastní při patogenezi onemocnění indukovaných cyklosporinem.

Tyto nejrůznější účinky endothelinu jsou způsobeny vazbou endothelinu na endothelinové receptory, které jsou široce rozšířeny v mnoha tkáních (Am. J. Physiol., 256, R856-R866 (1989)).

Je známo, že vazokonstrikce způsobená endotheiiny je způsobena přes alespoň dva subtypy receptorů pro endothelin (J. Cardiovasc. Pharmacol., 17 (Suppl. 7). S119 - S121 (1991)). Jedním z endothelinových receptorů je receptor ET_A, selektivní k ET-1 spíše než ET-3, a druhým je receptor ET_B, který působí stejně jak na ET-1 tak i ET-3. Uvádí se, že tyto receptorové proteiny jsou vzájemně odlišné (Nátuře, 348, 730 - 735 (1990)).

Tyto dva subtypy endothelinových receptorů jsou ve tkáních různě rozloženy. Je známo, že receptor ET_A je přítomný zejména v kardiovaskulárních tkáních, zatímco receptor ET_B je široce rozšířený v různých tkáních jako je mozek, ledviny, plíce, srdce a cévní tkáně.

Předpokládá se, že látky inhibující specificky vazbu endothelinu na endothelinové receptory antagonizují různé farmakologické účinky endothelinu a mohou být použitelné jako léky v řadě oblastí. Protože působení endothelinů je způsobeno nejen receptorem ET_A, ale také ET_b, jsou požadovány nové nepeptidické látky s antagonistickým účinkem na ET pro oba jeho subtypy pro účinné blokování aktivit endothelinů u různých onemocnění.

• ·

- 5 Endothelin je endogenní látka, která přímo nebo nepřímo (uvolňováním různých endogenních látek) indukuje opožděné kontrakce nebo relaxace vaskulárních nebo nevaskulárních hladkých svalů, a předpokládá se, že jeho nadbytečná produkce je jedním z faktorů způsobujících hypertenzi, plicní hypertenzi, Raynaudovu chorobu, bronchiální astma, žaludeční vřed, diabetes, arteriosklerózu, restenózu, akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, angínu pectoris, * cerebrální vazospasmus a cerebrální infarkt. Předpokládá se dále, že endothelin má funkci důležitého mediátoru, který se účastní onemocnění jako je restenóza, onemocnění prostaty, endotoxinový šok, endotoxinem indukované mnohočetné selhání orgánů nebo disseminovaná intravaskulární koagulace a cyklosporinem indukované selhání ledvin nebo hypertenze.

Dosud jsou známy dva endothelinové receptory ET_A a ET_Ba ukázalo se, že antagonisté těchto receptorů mohou být potenciálními léčivy. Příklady patentových přihlášek popisující nepeptidické sloučeniny s údajnými antagonistickými účinky na endothelinové receptory se uvádějí v EP 0526708 A1 a WO 93/08799 A1.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález popisuje přídavek asymetrického konjugátu pro výrobu sloučeniny vzorce I,

klíčového meziproduktu při syntéze antagonistů endothelinu následující struktury:

• ·

znamená: 5- nebo 6-členný heterocyklyl, 5- nebo 6-členný karbocykyl a aryl;

R¹ je: C1-C3 alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C_e alkinyl, C3-C8 cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;

R² je OR⁴ a N(R⁵)₂;

R^3b je aryl nebo heteroaryl;

R⁴ je C-i-Cs alkyl; a

R⁵ je: C-i-Ca alkyl nebo aryl.

Vynález se tedy týká způsobu výroby sloučeniny vzorce I:

• ·

- 7 • · · · · · · · · • · · · · ·· ······ • · · · « » · ··· · · · ··· · · «· · · znamená

a) 5- nebo 6-členný heterocyklyl obsahující jednu, dvě nebo tři dvojné vazby, ale alespoň jednu dvojnou vazbu a 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny O, N a S, heterocyklyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny OH , CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, -N(R⁵)2, Ci-C₈ alkoxy, C-i-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,

b) 5- nebo 6-členný karbocyklyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, ale alespoň jednu dvojnou vazbu, kde karbocyklyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈ alkoxy, CrCs alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,

c) aryl, kde aryl je jak definováno níže,

C-i-C₈ alkoxy, C-i-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈cykloalkyl jsou substituovány nebo nesubstituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, CrCe alkoxy, C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, C-|-C₈ alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, a jestliže dva substituenty jsou umístěny na sousedních atomech uhlíku, mohou se spojit za vytvoření 5- nebo 6-členného kruhu s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy zvolenými ze skupiny: O, N, a S, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: H, OH, CO₂R⁶, Br, Cl, F, I, • * · · • «

- 8 CF₃, N(R⁷)2, Ci-C8 alkoxy, C^Cs alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl nebo C3-C8 cykloalkyl, CO(CH2)nCH3, a CO(CH2)nCH2N(R⁵)2,

R¹ je:

a) Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl, C₃-C₈ cykloalkyl,

b) aryl, nebo

c) heteroaryl;

heteroaryl je definován jako 5- nebo 6-členný aromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny O, N a S, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2i Ci-C₈ alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,

R² je: OR⁴ nebo N(R⁵)₂;

R³ je:

a) H,

b) CvCg alkyl,

c) Ci-C₈ alkenyl,

d) Ci-C₈ alkinyl,

e) Ci-C₈ alkoxyl,

f) C₃-C₇ cykloalkyl,

g) s(O),r⁵,

h) Br, Cl, F, I,

i) aryl,

j) heteroaryl,

k) N(R⁵)₂,

l) NH₂,

m) CHO,

n) -CO-Ci-C₈ alkyl,

o) -CO-aryl,

p) -CO-heteroaryl,

q) -CO₂R⁴, nebo

r) chráněný aldehyd;

X a Y jsou nezávisle O, S, nebo NR⁵;

n je: 0 až 5;

t je: 0,1 nebo 2;

R⁴ je: Ci-C₈ alkyl;

R⁵ je: C-i-Cs alkyl nebo aryl;

R⁶ je: H, Ci-C₈ alkyl nebo aryl;

R⁷ je: H, C-i-C₈ alkyl, aryl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, O^Cg alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)nCH₂N(R⁵)₂; nebo jestliže dva substituenty R⁷ jsou na stejném atomu dusíku, mohou se spojit za vytvoření kruhu s 3 až 6 atomy;

který zahrnuje reakci a, β-nenasyceného esteru nebo amidu

s organolithnou sloučeninou R¹Li, v přítomnosti chirálního aditiva a aprotického rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -78 °C až přibližně 0 °C.

« ·

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby sloučeniny I:

a) 5- nebo 6-členný heterocyklyl obsahující jednu, dvě nebo tři dvojné vazby, ale alespoň jednu dvojnou vazbu, a 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny: O, N a S, kde heterocyklyl je substituovaný nebo nesubstituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈ alkoxy, C-i-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, a CO(CH₂)nCH₂N(R⁵)₂,

b) 5- nebo 6-členný karbocyklyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, ale alespoň jednu dvojnou vazbu, kde karbocyklyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈ alkoxy, C-i-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)nCH₃ a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,

c) aryl, kde aryl je jak definováno níže,

Ci-C₈ alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈cykloalkyl jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH,

CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, C^Cs alkoxy, C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, který je nesubstituován nebo substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, C-i-C₈ alkoxy, C-i-Ce alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)2, a jestliže dva substituenty jsou umístěny na sousedních atomech uhlíku, mohou se spojit za vytvoření 5- nebo 6-členného kruhu s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy zvolenými ze skupiny: O, N, a S, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: H, OH, CO2R⁶, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁷)2, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl nebo C3-C8 cykloalkyl, CO(CH2)nCH3, a CO(CH2)nCH2N(R⁵)2,

R¹ je:

a) Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl, C₃-C₈ cykloalkyl,

b) aryl, nebo

c) heteroaryl;

heteroaryl je definován jako 5- nebo 6-členný aromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny O, N a S, který je nesubstituován nebo substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, C-i-Cs alkoxy, C_rC₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,

R² je OR⁴ nebo N(R⁵)₂;

R³ je

a) H, • ·

- 12 b) Ci-C₈ alkyl,

c) C-i-Cs alkenyl,

d) Ci-C₈ alkinyl,

e) Ci-C₈ alkoxyl,

f) C3-C7 cykloalkyl,

g) s(O)_tR⁵,

h) Br, Cl, F, I,

i) aryl,

j) heteroaryl,

k) N(R⁵)₂,

l) nh₂,

m) CHO,

n) -CO-C-i-Cs alkyl,

o) -CO-aryl,

p) -CO-heteroaryl,

q) -CO₂R⁴, nebo

r) chráněný aldehyd;

X a Y jsou nezávisle: O, S, nebo NR⁵;

n je: 0 až 5;

t je: 0, 1 nebo 2;

R⁴ je Ci-C₈ alkyl;

R⁵ je: Ci-C₈ alkyl nebo aryl; a

R⁶ je: H, Ci-C₈ alkyl a aryl; a

R⁷ jsou nezávisle: H, Ci-C8 alkyl a aryl, a jestliže jsou dva substituenty R⁷ na dusíku, mohou se spojit za vytvoření 3- až 6členného kruhu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO2R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, C^Cs alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂;

- 13 který zahrnuje reakci a, β-nenasyceného esteru nebo amidu

s organolithnou sloučeninou, R¹Li, v přítomnosti chirálního aditiva a aprotického rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -78 °C až 0 °C.

Dalším výhodným provedením je způsob uvedený výše, kde počet ekvivalentů organoiithné sloučeniny R¹ Li je 1 až přibližně 4 a s výhodou přibližně 1,5 až přibližně 2,5.

Dalším výhodným provedením je způsob uvedený výše, kde chirálním aditivem je chirální sloučenina schopná koordinace s chirálními aditivy, jako jsou

a) (-)-spartein,

b) N,N,N',N'-tetra(Ci-C₆)-alkyltrans-1,2-diaminocyklohexan, nebo

kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle: H, C-i-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl nebo aryl, s výjimkou, že R⁸ a R⁹ nemohou být současně H; a R¹⁰ je Ci-C6 alkyl nebo aryl.

Je zřejmé, že aminoaikohol výše uvedené struktury má alespoň jedno a potenciální dvě chirální centra.

Dalším výhodným provedením je způsob uvedený výše, kde aprotické rozpouštědlo ze zvoleno ze skupiny obsahující tetrahydrofuran, diethylether, MTBE (methyl-t-butylether), toluen,

- 14 ·* • · * ·· »

benzen, hexan, pentan a dioxan nebo směs uvedených rozpouštědel. Dalším výhodným provedením je způsob uvedený výše, kde výhodným aprotickým rozpouštědlem je toluen.

Při způsobech podle vynálezu je možno použít následujících směsí rozpouštědel: hexan a toluen s katalytickým množstvím tetrahydrofuranu a pentan a toluen s katalytickým množstvím tetrahydrofuranu, s výhodou hexan a toluen s katalytickým množstvím tetrahydrofuranu.

Dalším výhodným provedením je způsob uvedený výše, kde teplotní rozmezí je přibližně -78 °C až přibližně -20 °C, a výhodněji přibližně -78 °C až přibližně -50 °C.

Výhodným provedením vynálezu je způsob výroby sloučeniny vzorce I:

znamená:

a) 5- nebo 6-čienný heterocyklyl obsahující jednu, dvě nebo tři dvojné vazby, ale nejméně jednu dvojnou vazbu, a 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny O, N a S, kde heterocyklyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO2R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈ alkoxy, C-i-Cg alkyl, C₂-Cs alkenyl, C₂-C₆ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)2,

- 15 b) 5- nebo 6-členný karbocyklyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, ale alespoň jednu dvojnou vazbu, karbocyklyl je nesubstituován nebo substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)2, Ci-C8 alkoxy, C-|-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl nebo C3-C8 cykloalkyl, CO(CH2)nCH3 a CO(CH2)nCH2N(R⁵)2,

c) aryl, kde aryl je jak definováno níže,

Ci-C₈ alkoxy, C^Cg alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈cykloalkyl jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, C_rC₈ alkoxy, C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, který je nesubstituován nebo substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, CrCg alkoxy, C-i-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)2, a jestliže dva substituenty jsou umístěny na sousedních atomech uhlíku, mohou se spojit za vytvoření 5- nebo 6-členného kruhu s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy zvolenými ze skupiny O, N, a S, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: H, OH, CO2R⁶, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁷)2, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl nebo C3-C8 cykloalkyl, CO(CH2)nCH3, a CO(CH2)nCH2N(R⁵)2,

R¹ je:

a) C-i-Cg alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl, C₃-C₈ cykloalkyl,

b) aryl, nebo

c) heteroaryl;

• · • · «44

- 16 * * ·

444 444 4»

heteroaryl je definován jako 5- nebo 6-členný aromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny 0, N a S, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈ alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,
R²	je OR⁴ nebo N(R⁵)₂,
R³	je
	a) CHO,
	b) CH(OR⁴)₂;
n	je: 0 až 5,
t	je: 0,1 nebo 2;
X a	Y jsou nezávisle: 0, S nebo NR⁵;
R⁴	e Ci-C₈ alkyl;
R^s	je: Ci-C₈ alkyl nebo aryl;
R⁶	je: H, Ci-C₈ alkyl a aryl;
R⁷	jsou nezávisle: H, Ci-C₈ alkyl a aryl, a jestliže jsou dva

substituenty R⁷ na dusíku, mohou se spojit za vytvoření 3 až 6členného kruhu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, C^Cs alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-Cg alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂;

který zahrnuje kroky:

1) reakce a, β-nenasyceného esteru nebo amidu

- 17 • ·

kde R³ je CH(OR⁴)₂;

s organolithnou sloučeninou R¹Li v přítomnosti chirálního aditiva a aprotického rozpouštědla v teplotním rozmezí přibližně -78 °C až přibližně 0 °C za poskytnutí adduktu konjugátu; a

2) odstranění ochranné skupiny aldehydu kyselinou za získání sloučeniny vzorce I, kde R³ je CHO.

Dalším výhodným provedením způsobu uvedeného výše je způsob, kde počet ekvivalentů organolithné sloučeniny R Li je 1 až přibližně 4 a s výhodou 1,5 až přibližně 2,5.

Dalším výhodným provedením je způsob popsaný výše, kde chirálním aditivem je chirální sloučenina schopná koordinace s chirálními aditivy, jako je

a) (-)-spartein,

b) N,N,N',N'-tetra(C1-C6)-alkyltrans-1,2-diaminocyklohexan, nebo

kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle: H, Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl nebo aryl, s výjimkou, že R⁸ a R⁹ nemohou být současně H; a R¹⁰je Ci-C6 alkyl nebo aryl.

Dalším výhodným provedením je způsob popsaný výše, kde aprotické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny tetrahydrofuran, diethylether, MTBE (methyl t-butylether), toluen, benzen, hexan, pentan a dioxan, nebo směsi uvedených rozpouštědel. Výhodným

provedením je způsob popsaný výše, kde aprotickým rozpouštědlem je toluen.

Směs rozpouštědel použitelná v uvedeném způsobu je: hexan a toluen s katalytickým množstvím tetrahydrofuranu a pentan a toluen s katalytickým množstvím tetrahydrofuranu, s výhodou hexan a toluen s katalytickým množstvím tetrahydrofuranu.

Dalším výhodným provedením vynálezu je způsob výroby chráněného aldehydu

který zahrnuje reakci a, β-nenasyceného esteru nebo amidu

OBu¹ s organolithnou sloučeninou

OTBS

MeO

- 19 v přítomnosti chirálního aditiva a aprotíckého rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -78 °C až přibližně -20 °C.

Dalším výhodným provedením je způsob uvedený výše, kde počet ekvivalentů organolithné sloučeniny R¹ Li je 1 až přibližně 4 a s výhodou přibližně 1,5 až přibližně 2,5.

Dalším výhodným způsobem je způsob popsaný výše, kde chirálním aditivem je chirální sloučenina schopná koordinace s chirálními aditivy, jako je

a) (-)-spartein,

b) N,N,N',N'-tetra(Ci-C₆)-alkyltrans-1,2-diaminocyklohexan, nebo

kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle: H, Ci-Οθ alkyl, C3-C7 cykloalkyl nebo aryl, s tou výjimkou, že R⁸ a R⁹ nemohou být současně H; a R¹⁰je C1-C6 alkyl nebo aryl.

Dalším výhodným způsobem je způsob popsaný výše, kde aprotické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny: tetrahydrofuran, diethylether, MTBE (methyl t-butylether), toluen, benzen, hexan, pentan a dioxan, nebo směsi uvedených rozpouštědel. Výhodný je způsob popsaný výše, kde aprotickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran.

V uvedeném způsobu jsou použitelné následující směsi rozpouštědel: hexan a toluen s katalytickým množstvím tetrahydrofuranu, a pentan a toluen s katalytickým množstvím tetrahydrofuranu, s výhodou hexan a toluen s katalytickým množstvím tetrahydrofuranu.

- 20 Výhodný je způsob uvedený výše, kde teplotní rozmezí je přibližně -78 °C až přibližně -20 °C, výhodněji přibližně -78 °C až přibližně 50 °C, a nejvýhodněji přibližně -78 °C až přibližně -70 °C.

Rozumí se, že výše uvedené substituenty budou spadat pod následující definice.

Alkylové substituenty uvedené výše znamenají uhlovodíky s přímým a rozvětveným řetězcem uvedené délky jako je methyl, ethyl, izopropyl, izobutyl, terc-butyl, neopentyl, izopentyl, atd.

Alkenylové substituenty znamenají alkylové skupiny jak je uvedeno výše, modifikované takovým způsobem, že každá obsahuje dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, jako je vinyl, allyl a 2butenyl.

Cykloalkyl znamená kruh složený z 3 až 8 methylenových skupin, z nichž každá může být substituována nebo nesubstituována jinými uhlovodíkovými substituenty a patří sem například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a 4-methylcyklohexyl.

Substituent alkoxy znamená alkylovou skupinu jak je popsáno výše, připojenou přes kyslíkový můstek.

Heteroarylový substituent znamená karbazolyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, izothiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl.

Substituent heterocyklyl znamená pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furanyl, oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, imidazoldinyl, thiazolidinyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl nebo pyrrolidinyl.

Chráněný aldehyd znamená acetal jako je nebo • ·

- 21 CH(OCi-C₈ alkyl)₂, a, β-nenasycený ester nebo amid

je možno obecně připravit ve dvou krocích: 1) vazebnou reakcí v jedné poloze kruhu A

kde R³ je CHO, Z je odštěpitelná skupiny, jako je Br, Cl, I,

Otriflyl, Otosyl nebo Omesyl a R² je OR⁴ nebo N(R⁵)₂; a

2) přeměnou aldehydu (R³ je CHO) na požadovaný chráněný aldehyd (R³ je CH(OR⁴)2 a R⁴ je Ci-C8 alkyl).

Komerčně dostupný pyridon 1 se alkyluje přes svůj dianiont propylbromidem a produkt se potom převede na brompyridin 3a bromačním činidlem jako je PBr3. Nitril 3a se potom redukuje na aldehyd 3 diizobutylaluminumhydridem (DIBAL). Aldehyd potom podléhá Heckově reakci s t-butylakrylátem za varu pod zpětným chladičem v NaOAc, (allyl)₂PdCI₂, tri-o-tolylfosfinem, toluenem za získání nenasyceného esteru 4a s vysokým výtěžkem. Nenasycený ester 4a se ponechá reagovat s alkoholem (R⁴OH) a vodnou kyselinou za poskytnutí acetalového akceptoru 5a.

- 22 Schéma 1

Komerčně dostupná kyselina 10 se redukuje BH₃ SMe₂ na alkohol 11, který se potom přeměňuje na bromid 13, přes mesylát 12 použitím mesylchloridu, triethylaminu a s následným přidáním NaBr a dimethylacetamidu (DMAC).

- 23 Schéma 2

Komerčně dostupný 1,2-aminoindanol se acyluje (propionylchorid, K2CO3) za poskytnutí amidu 8, který se potom přeměňuje na acetonid 9 (2-methoxypropen, pyridinium ptoluensulfonát (PPTS)). Acetonid 9 se potom alkyluje bromidem 13, (LiHMDS) za získání 14, který se potom hydrolyzuje (H⁺, MeOH) za získání směsi kyseliny a methylesteru 15. Redukce (LAH) směsi ester/kyselina poskytla alkohol 16 s vysokým výtěžkem a optickou čistotou. Navázání ochranné skupina na alkohol 16 (TBSCI, imidazol) poskytlo bromid 17, prekurzor organolithné sloučeniny 17a.

Sloučenina 17a a chirální aditivum jako je spartein, se přidají k a,β-nenasycenému esteru 5a při -78 ° až -50 °C. Přídavek vody poskytne sloučeniny 6a a 6b. Směsi sloučenin 6a a 6b reagují s TBAF nebo vodnou kyselinou pro odstranění ochranné skupiny ze silylovaného alkoholu nebo acetalu a silylovaného alkoholu.

- 25 Schéma 4

Br

OMe

6c/6d

OMe 6e/6f

- 26 Předkládanému vynálezu je možno lépe porozumět pomocí následujících příkladů, které však nejsou omezením vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

CN

Me

N O

I

H

Výroba sloučeniny 1

Sloučenina 1 je komerčně dostupný výchozí materiál, například viz Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wl, USA 53201.

Příklad 2

Výroba sloučeniny 2

Diizopropylamin (molekulová hmotnost 101,19, d 0,772, 2,1 ekv., 20,54 ml) v 200 ml THF. Směs se ochladí na -50 °C a přidá se n-BuLi (1,6 M v hexanech, 2,05 ekv., 96 ml), a roztok se ponechá ohřát na -20 °C. Směs se ponechá zrát 0 - 3 °C 15 min, potom se ochladí na -30 °C a přidá se 1 (molekulová hmotnost 134,14, 75 mmol,

- 27 • ·

10,0 g). Směs se ponechá stát při 0 °C až 43 °C 2 hod. Potom se ochladí na -50 °C a přidá se brompropan (molekulová hmotnost 123,00, d 1,354, 1,0 ekv., 6,8 ml). Směs se ohřeje na 25 °C v průběhu 30 min a ponecháse reagovat 30 min. Přidá se NH₄CI a CH2CI2. Organická fáze se suší (síran hořečnatý), a potom odpaří ve vakuu za poskytnutí 61 % 2.

Příklad 3

3

Výroba sloučeniny 3

Smíchá se sloučenina 2 (molekulová hmotnost 176,22, 46 mmol) a PBr₃ (molekulová hmotnost 270,70, d 2,880, 2,5 ekv., 10,8 ml) a směs se ponechá reagovat při 160 °C . Po 2 hod se směs ochladí na 25 °C a přidá se malé množství CH₂CI₂. Přídavkem vody se reakce pomalu ukončí. Oddělené vrstvy se dvakrát promyjí CH₂CI₂. Organické vrstvy se spojí a suší (síran hořečnatý). Pevné podíly se izolují koncentrací a čištěním chromatografíí na silikagelu (90:10 hexany.ethylacetát) v 60 % výtěžku (molekulová hmotnost 239,12, 6,60 g).

Produkt bromační reakce se rozpustí (molekulová hmotnost 239,12, 27,6 mmol, 6,60 g) v 66 ml toluenu a ochladí na -42 °C. Pomalu se přidá DIBAL (1,5 M v toluenu, 2 ekv., 37 ml) a směs se ponechá stát 1 hod při -42 °C. Přidá se HCl (2 N, 10 ekv., 134 ml) a důkladně se míchá 30 min. Směs se zředí ethylacetátem, vrstvy se oddělí a promyjí vodou s ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se • ·

- 28 • · · · · • · suší (síran hořečnatý) a koncentrují ve vakuu za poskytnutí 90 % výtěžku (molekulová hmotnost 242,11, 6,01 g) sloučeniny 3.

Příklad 4a

Výroba sloučeniny 4a

Sloučenina 3 (molekulová hmotnost 242,11, 24,8 mmol, 6,01 g) se rozpustí v 75 ml toluenu. Přidá se octan sodný (molekulová hmotnost 82, 3 ekv., 6,13 g), t-butylakrylát (molekulová hmotnost 128,17, d 0,875, 2,5 ekv., 9,08 ml), P(o-tolyl)₃ (molekulová hmotnost 304,3 8,10 mol %, 755 mg) a dimer allylpaladiumchloridu (molekulová hmotnost 365,85, 5 mol %, 455 mg). Směs se ponechá zrát za varu pod zpětným chladičem 24 hod. Směs se ochladí, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Izoluje se sloučenina 4a (molekulová hmotnost 289,37) chromatografií na silikagelu (92:8 hexany:ethylacetát), 80 % výtěžek (5,74 g).

Příklad 4b

Bu

N

N(Me)₂

4b

O • · • ·

- 29 Výroba sloučeniny 4b

Rozpustí se sloučenina 3 (molekulová hmotnost 242,11,

24,8 mmol, 6,01 g) v 75 ml toluenu. Přidá se octan sodný (molekulová hmotnost 82, 3 ekv., 6,13 g), dimethylakrylamid (molekulová hmotnost 99,13, d 0,962, 1 ekv., 2,55 ml), PPh₃ (molekulová hmotnost 262,29, 10 mol %, 653 mg) a dimer allylpalladiumchloridu (molekulová hmotnost 365,85, 5 mol %, 455 mg). Směs reaguje při 140 °C v uzavřené trubici 24 hod. Směs se ochladí, filtruje a odpaří ve vakuu. Izoluje se sloučenina 4b (molekulová hmotnost 260,34) chromatografii na silikagelu (80:20 hexany:ethylacetát), 70% výtěžek (4,52 g).

Příklad 5a

O⁽Bu

O^lBu

Výroba sloučeniny 5a

Roztok 16,0 g (55,36 mmol) aldehydu 4a a 1,4 g (5,54 mmol) PPTS v 280 ml MeOH se zahřívá pod zpětným chladičem 2,5 hod. Po ochlazení na pokojovou teplotu se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Koncentrace organické vrstvy poskytne 18,2 g požadovaného produktu 5a, 98 % výtěžek.

¹H NMR (CDCb) δ: 7,95 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 5,09 (1 H), 3,45 (s, 6 H), 2,80 (t, 2 H), 1,73 (m, 2 H), 1,54 (s, 9 H), 1,40 (m, 2 H), 0,95 (t, 3 H) ppm.

··

- 30 ·· · · · · *. I » · * « « • · * · · * ·«,.

* · · » , ·· · ·· · · »«.

Příklad 6

O^řBu

OTBS (-)-spartein

Krok A: Výroba sloučenin 6a a 6b

K roztoku 17 (2,23 g, 5,97 mmol), (-)-sparteinu (1,37 ml, 5,97 mmol) a THF (73 pl, 0,896 mmol) ve 20 ml toluenu při -78 °C se

- 31 po kapkách přidá t-BuLi (1,7 M v hexanu, 7,0 ml, 11,94 mmol). Roztok se ponechá stát 30 min při -78 °C. Po kapkách se přidá roztok nenasyceného t-butylesteru 5a (1,0 g, 2,98 mmol) v 5 ml toluenu v průběhu 10 min při -78 °C. Po 20 min při -78 °C se reakce ukončí vodou. Organická fáze se oddělí a suší nad bezvodým síranem sodným. Čištění surového produktu chromatografií na silikagelu (EtOAc/hex, 2:98) poskytlo 1,52 g požadovaných produktů 6a a 6b, 81 % výtěžek.

Pro hlavní diastereomer 6b: ¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,24 (dd, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,55 (dd, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,55 (m, 4 H), 3,22 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 2,80 (t, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 1,40 (m,

H), 1,28 (s, 9 H), 0,95 (m, 6 H), 0,90 (s, 9 H), 0,09 (s, 3 H), 0,08 (s,

H)ppm.

Pro určení poměru dvou diastereoizomerů 6a a 6b, se působením TBAF v THF nebo buď HCI nebo pTSA ve vodném acetonu odstraní ochranné skupiny z výše uvedených sloučenin.

Krok B: Výroba sloučenin 6c a 6d (Způsob A)

Roztok 500 mg (0,8 mmol) výše uvedených produktů 6a a 6b a 0,96 ml TBAF (1,0 M v THF) v 6 ml THF se ponechá míchat 4 hod při pokojové teplotě. Reakční roztok se potom promyje vodou a suší nad síranem sodným. Produkt se analyzuje H¹NMR. Pro určení poměru obou diastereomerů se použije' integrace singletových vrcholů při 5,42 ppm (hlavní diastereomer) a 5,38 ppm (vedlejší diastereomer).

Krok C: Výroba sloučenin 6e a 6f (Způsob B)

Roztok 100 mg (0,16 mmol) výše uvedených produktů 6a a 6b v 3 ml acetonu a 1 mi 5 % HCI nebo 45 mg pTSA v 3 mi acetonu a 1 ml vody se míchá 5 hod při pokojové teplotě. Roztoky se odpaří ve

- 32 vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje 10 % roztokem uhličitanu sodného. Produkt se koncentruje a analyzuje H¹NMR. Poměr obou diastereomerů se stanoví integrací singletových vrcholů při 10,35 ppm (hlavní diastereomer) a 10,20 ppm (vedlejší diastereomer).

Příklad 7

OH

Výroba sloučeniny 7

Sloučenina 7 je komerčně dostupný výchozí materiál, například viz DSM Andeno, Grubbenvorsterweg 8, P.O. Box 81, 5900 AB Venlo, Holandsko.

Příklad 8

O

Výroba sloučeniny 8

Na2CO₃ (molekulová hmotnost 105,99, 1,5 ekv., 8,8 g) se rozpustí v 82 ml vody. Přidá se roztok (1R,2S) aminoindanolu 7 (molekulová hmotnost 149,19, 55,0 mmol, 8,2 g) v 160 ml CH2CI2. Směs se ochladí na -5 °C a přidá se propionylchlorid (molekulová

- 33 hmotnost 92,53, d 1,065, 1,3 ekv., 6,2 ml). Směs se ohřeje na 25 °C a ponechá se stát 1 hod. Vrstvy se oddělí a organické fáze se suší (síran hořečnatý). Zakoncentrování ve vakuu poskytne sloučeninu 8 (molekulová hmotnost 205,26, 10 g) v 89 % izolovaném výtěžku.

Příklad 9

K roztoku sloučeniny 8 (molekulová hmotnost 205,26,

49.3 mmol, 10 g) v 200 ml THF, se přidá pyridinium p-toluensulfonát (PPTS) (molekulová hmotnost 251,31, 0,16 ekv., 2 g), potom methoxypropen (molekulová hmotnost 72,11, d 0,753, 2,2 ekv.,

10.4 ml). Směs se ponechá stát 2 hod při 38 °C, potom se přidá vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát. Organická vrstva se suší (síran hořečnatý). Po koncentraci ve vakuu se vytvoří sloučenina 9 (molekulová hmotnost 245,32, 12,09 g) v kvantitativním výtěžku.

Příklad 10

O

OH

OMe

Výroba sloučeniny 10

Sloučenina 10 je komerčně dostupný výchozí materiál, například viz Lancaster Synthesis, P.O. Box 1000, Windham, NH 03087-9977 nebo Ryan Scientific, lne., P.O. Box 845, Isle of Palms, SC 294510845.

Příklad 11

OMe OMe

11

Výroba sloučeniny 11

Sloučenina 10 (molekulová hmotnost 231,05, 130 mmol, 30,0 g) se rozpustí ve 300 ml CH₂CI₂ při 0 °C. Přidá se BH3-SMe₂ (3 ekv,, 25,2 ml) a směs se ponechá stát 2 hod při 25 °C. Reakce se ukončí vlitím do vodné 2 N HCI a vrstvy se oddělí. Organická fáze se suší (síran hořečnatý) a koncentruje ve vakuu za poskytnutí 94 % výtěžku látky 11 (molekulová hmotnost 217,06, 25,5 g).

Příklad 12

Výroba sloučeniny 12

Rozpustí se sloučenina 11 (molekulová hmotnost 217,06, 47,2 mmol, 10,24 g) v 55 ml CH2CI2 a ochladí se na -20 °C. Přidá se DIEA (molekulová hmotnost 129,25, d 0,742, 1,3 ekv., 10,69 ml) a potom methansulfonylchlorid (MsCI) (molekulová hmotnost 114,55, d 1,480, 1,2 ekv., 4,38 ml). Směs se ponechá zrát při -5 °C až 0 °C 1 hod a potom se reakce ukončí 55 ml vody. Směs se extrahuje CH2CI2, a potom promyje 1 N H₂SO₄ (40 ml), a potom roztokem soli. Organické vrstvy se suší (síran hořečnatý) a koncentrují ve vakuu za

získání látky 12 (molekulová hmotnost 295,15, 13,23 g) v 95 % výtěžku.
Příklad 13
Br	Br


OMe	OMe
12	13
Výroba sloučeniny 13
Rozpustí se sloučenina	12 (molekulová	hmotnost	295,15,
44,8 mmol, 13,23 g) v 44 ml	dimethylacetamidu	(DMAC).	Přidá se

NaBr (molekulová hmotnost 102,90, 2 ekv., 9,22 g) a směs se ponechá stát 1 hod. Přidá se 88 ml vody a pevná látka se oddělí filtrací. Koláč se promyje vodou a suší odsáváním. Kvantitativní výtěžek sloučeniny 13 (molekulová hmotnost 279,96, 12,54 g).

• · ·

- 36 Příklad 14

Výroba sloučeniny 14

Sloučenina 9 (molekulová hmotnost 245,32, 1,1 ekv., 89,1 g) v 1 I THF se ochladí na -50 °C. Přidá se LiHMDS (1,0 M v THF, 1,5 ekv., 545 ml) a směs se ponechá stát 1,5 hod, a ohřeje se na -30 °C. Přidá se sloučenina 13 (molekulová hmotnost 279,96, 327 mmol, 91,3 g) ve 300 ml THF a ponechá se stát při -35 °C 1 hod. Směs se ohřeje na -10 °C 1 hod, potom se reakce ukončí vodným roztokem NH₄CI. Vrstvy se oddělí a extrahují ethylacetátem. Sušení organické fáze a koncentrování ve vakuu poskytne surovou sloučeninu 14 (molekulová hmotnost 444,37).

Příklad 15

Výroba sloučeniny 15

Sloučenina 14 se rozpustí v 1 I MeOH a ochladí na 10 °C. Směsí se probublává plynný HCI 1 hod až do ukončení reakce. Přidá se 2 I H₂O a produkt se zfiltruje. Koláč se promyje H₂O a suší za získání produktu hydroxyamidu, který se potom rozpustí v 1 I MeOH a 1,5 I 6 N HCI a vaří pod zpětným chladičem přes noc. Směs se ochladí na 25 °C a extrahuje CH₂CI₂ za získání, po koncentraci, sloučeniny 15 (60 g, 64 % výtěžek z bromidu 13).

Příklad 16

Ke sloučenině 15 (směs kyseliny a esteru, 26,88 mmol) ve 150 ml THF při -78 °C se přidá lithiumaluminumhydrid (LiAIH₄) (1 M v THF, 2 ekv., 53,76 ml) v průběhu 30 min. Směs se ohřeje na 25 °C během 1 hod a potom se reakce ukončí vlitím do vodného NH₄CI. Přidá se ethylacetát, a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické podíly se promyjí roztokem soli, suší (síran hořečnatý) a koncentrují ve vakuu za poskytnutí 95 % výtěžku látky 16 (molekulová hmotnost 259,14, 6,62 g).

- 38 • · • · ·

Příklad 17

Výroba sloučeniny 17

Látka 16 (molekulová hmotnost 259,14, 25,54 mmol, 6,62 g) se rozpustí ve 35 ml CH2CI2 a ochladí na 0 °C. Přidá se imidazol (molekulová hmotnost 68,08, 2,5 ekv., 4,35 g) a potom tercbutyldimethylsilylchlorid (TBSCI) (molekulová hmotnost 150,73, 1 ekv., 3,85 g). Směs se ponechá reagovat 1 hod při 25 °C a potom se reakce ukončí vodným roztokem NaHCO₃ a přidá se ethylacetát. Extrahování ethylacetátem, usušení organické vrstvy (síran horečnatý) a koncentrace ve vakuu poskytne kvantitativní výtěžek látky 17 (molekulová hmotnost 373,41, 9,54 g).

¹H NMR(CDCI₃) : 7,41 (d, J=8,74, 1 H), 6,77 (d, J=3,04, 1 H), 6,63 (dd, J=8,73, 3,06, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,50 (d, J=5,75, 2 H), 2,89 (dd, J = 13,31, 6,15, 1 H), 2,45 (dd, J=13,30, 8,26, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 0,94 (s, 9 H), 0,92 (d, J=5,01, 3 H), 0,07 (s, 6 H).

¹³C NMR (CDCls) : 159,1, 141,6, 133,2, 117,0, 115,4, 113,2, 67,4, 55,4, 39,7, 36,3, 26,0 (3C), 18,4, 16,5, -5,3 (2C).

- 39 Příklady 18-22

Postupem popsaným v příkladu 6 poskytla uvedená chirální aditiva uvedené diastereomerní poměry sloučenin 6a až 6b.

Příklad No

Chirální aditivum	Diastereomerní poměr (6a : 6b)
(-)spartein	1 : 5
N-methylefedrin	1 : 1
Ph Me MeO NMe₂	2,7 : 1
V? MeO OMe	1 : 1,3
Ph Me ')—c MeO	3,7 : 1

^NMe₂ ’^V/NMe₂

Zastupuje:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby sloučeniny vzorce

R“ kde znamena

a) 5- nebo 6-členný heterocyklyl obsahující jednu, dvě nebo tři dvojné vazby, ale alespoň jednu dvojnou vazbu, a 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny O, N a S, kde heterocyklyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny OH , CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, -N(R⁵)2, Ci-C₈alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, a CO(CH₂)nCH₂N(R⁵)₂,

b) 5- nebo 6-členný karbocyklyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, ale alespoň jednu dvojnou vazbu, kde karbocyklyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈ alkoxy, C^Cs alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, • · ·

- 41 c) aryl, kde aryl je jak definováno níže,

C-i-Cs alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl jsou substituovány nebo nesubstituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈alkoxy, C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, OF3, N(R⁵)2, CtCs alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)2, a jestliže dva substituenty jsou umístěny na sousedních atomech uhlíku, mohou se spojit za vytvoření 5- nebo 6-členného kruhu s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy zvolenými ze skupiny: O, N, a S, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: H, OH, CO2R⁶, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁷)2, Ci-C8 alkoxy, C^Cs alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl nebo C3-C8 cykloalkyl, CO(CH2)nCH3 a CO(CH2)nCH2N(R⁵)2,

R¹ je:

a) Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl,

b) aryl, nebo

c) heteroaryl;

heteroaryl je definován jako 5- nebo 6-členný aromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny O, N a S, který je nesubstituovaný nebo substituovaný

- 42 jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈alkoxy, C-i-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, a CO(CH₂)nCH₂N(R⁵)₂,

R² je: OR⁴ nebo N(R⁵)₂;

R³ je:

a) H,

b) Ci-C₈ alkyl,

c) Ci-C₈ alkenyl,

d) C-i-C₈ alkinyl,

e) C-i-Ce alkoxyl,

f) C₃-C₇ cykloalkyl,

g) S(O),r⁵,

h) Br, Cl, F, I,

i) aryl,

j) heteroaryl,

k) N(R⁵)₂,

l) NH₂,

m) CHO,

n) -CO-Ci-C₈ alkyl,

o) -CO-aryl,

p) -CO-heteroaryl,

q) -CO₂R⁴, nebo

r) chráněný aldehyd;

X a Y jsou nezávisle O, S, nebo NR⁵;

n je: 0 až 5;

t je: 0,1 nebo 2;

R⁴ je: CrC₈ alkyl;

R⁵ je; Ci-C₈ alkyl nebo aryl;

- 43 • ·

R⁶ je: H, Ci-C₈ alkyl nebo aryl; a

R⁷ jsou nezávisle: H, C-|-C8 alkyl a aryl, kde jestliže jsou na atomu dusíku dva substituenty R⁷, mohou se spojit za vytvoření 6-členného kruhu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO2R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈ alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)„CH₂N(R⁵)₂;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci α,β-nenasyceného esteru nebo amidu s organolithnou sloučeninou R¹ Li, v přítomnosti chirálního aditiva a aprotického rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -78 °C až přibližně 0 °C.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že počet ekvivalentů organolithné sloučeniny R¹ Li je 1 až přibližně 4.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že chirální aditivum je zvoleno ze skupiny:

a) (-)-spartein,

b) N,N,N',N'-tetra(C₁-C₆)-alkyltrans-1,2diaminocyklohexan, nebo kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle: H, C-i-C₆ alkyl, C₃-C₇cykloalkyl nebo aryl, s výjimkou, že R⁸ a R⁹nemohou být současně H; a R je C1-C6 alkyl nebo aryl.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo ze zvoleno ze skupiny obsahující tetrahydrofuran, diethylether, methyl-tbutylether, benzen, toluen, hexan, pentan a dioxan nebo směs uvedených rozpouštědel.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije rozmezí teplot přibližně -78 °C až přibližně -20 °C.

6. Způsob výroby sloučeniny vzorce I

R¹ O kde znamená:

- 45 a) 5- nebo 6-členný heterocyklyl obsahující jednu, dvě nebo tři dvojné vazby, ale nejméně jednu dvojnou vazbu, a 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny O, N a S, kde heterocyklyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, C_rC₈alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,

b) 5- nebo 6-členný karbocyklyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, ale alespoň jednu dvojnou vazbu, karbocyklyl je nesubstituován nebo substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R₄, Br, Cl, F, I, CF₃, N(R⁵)2, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl nebo C3-C8 cykloalkyl, CO(CH2)nCH3 a CO(CH2)nCH2N(R⁵)2,

c) aryl, kde aryl je jak definováno níže,

C-i-Ce alkoxy, C-i-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈alkoxy, C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, který je nesubstituován nebo substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈ alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂, a jestliže dva substituenty jsou umístěny na sousedních atomech uhlíku, mohou se spojit za vytvoření 5- nebo 6-členného kruhu s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy zvolenými ze skupiny O, N, a S, • *

- 46 který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: H, OH, CO₂R⁶, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁷)2, Ο-Ce alkoxy, Ci-C₈alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,

R¹ je:

a) Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl,

b) aryl, nebo

c) heteroaryl;

heteroaryl je definován jako 5- nebo 6-členný aromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny O, N a S, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO₂R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈alkoxy, Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃ a CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂,

R² je OR⁴ nebo N(R⁵)₂,

R³ je

a) CHO,

b) CH(OR⁴)₂;

n je: 0 až 5, t je: 0,1 nebo 2;

X a Y jsou nezávisle: O, S nebo NR⁵;

R⁴ je Ci-C₈ alkyl;

R⁵ je: Ci-C₈ alkyl nebo aryl;

R⁶ je: H, Ci-C₈ alkyl a aryl;

- 47 • * · ··· · , • · · • · · · · · 4

R⁷ jsou nezávisle: H, Ci-C₈ alkyl a aryl, a jestliže jsou dva substituenty R⁷ na dusíku, mohou se spojit za vytvoření 3 až 6-členného kruhu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: OH, CO2R⁴, Br, Cl, F, I, CF3, N(R⁵)2, Ci-C₈ alkoxy, C^Cg alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈alkinyl nebo C₃-C₈ cykloalkyl, CO(CH₂)_nCH₃, CO(CH₂)_nCH₂N(R⁵)₂;

vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

1) reakce a, β-nenasyceného esteru nebo amidu kde R³ je CH(OR⁴)₂;

s organolithnou sloučeninou R¹Li v přítomnosti chirálního aditiva a aprotického rozpouštědla v teplotním rozmezí přibližně -78 °C až přibližně 0 °C za poskytnutí adduktu konjugátu; a
2) odstranění ochranné skupiny aldehydu kyselinou za získání sloučeniny vzorce I, kde R³ je CHO.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že počet ekvivalentů organolithné sloučeniny R¹Li je 1 až přibližně 4.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že chirální aditivum je zvoleno ze skupiny:

a) (-)-spartein,

b) N.N.N^N^tetraíCrCej-alkyltrans-l ,2diaminocyklohexan, nebo kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle: H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl nebo aryl, s výjimkou, že R⁸ a R⁹nemohou být současně H; a R¹⁰je Ci-C₆ alkyl nebo aryl.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny tetrahydrofuran, diethylether, methyl t-butylether, benzen, toluen, hexan, pentan a dioxan, nebo směsi uvedených rozpouštědel.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se provádí v teplotním rozmezí přibližně -78 °C až přibližně -20 °C

11. Způsob výroby sloučeniny vzorce

- 49 • · · vyznačující se tím, že zahrnuje reakci ct, β-nenasyceného esteru nebo amidu

OBu‘ s organolithnou sloučeninou

OTBS v přítomnosti chirálního aditiva a aprotického rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -78 °C až přibližně -20 °C.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že počet ekvivalentů organolithné sloučeniny R¹ Li je 1 až přibližně 4.

13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že chirální aditivum je zvoleno ze skupiny:

a) (-)-spartein,

b) N.N.WX-tetraCCvCsj-alkyltrans-l ,2diaminocyklohexan, nebo

c)

- 50 • · ··· ·» · · ·* · · · · · · fc · · · • * ··· « * « « « · · fr · ·« ·····« • · # ♦ · · · • · * · « · ·«· ·· » · » · kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle: H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl nebo aryl, s tou výjimkou, že R⁸ a R⁹nemohou být současně H; a R¹⁰ je C1-C6 alkyl nebo aryl.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny: tetrahydrofuran, diethylether, methyl t-butylether, benzen, toluen, hexan, pentan a dioxan, nebo směsi uvedených rozpouštědel.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se provádí v rozmezí teplot přibližně -78 °C až přibližně -50 °C.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že počet ekvivalentů organolithné sloučeniny R¹ Li je 1,5 až přibližně 2,5.

17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že aprotickým rozpouštědlem je toluen nebo směs toluen-hexan s příměsí katalytického množství tetrahydrofuranu.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že rozmezí teplot je přibližně -78 °C až přibližně -70 °C.