CH557355A

CH557355A - Verfahren zur herstellung von chinazolinonverbindungen und ihren salzen.

Info

Publication number: CH557355A
Application number: CH1317871A
Authority: CH
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1970-09-11
Filing date: 1971-09-08
Publication date: 1974-12-31
Also published as: DK143600B; NL170954C; NL170954B; DK143600C; CA949570A; NL7112458A; FI59798B; AT311360B; FI59798C; SU435614A3; HU162335B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R einen niederen Cycloalkylrest oder einen Polyhalogenalkylrest bedeutet, R. R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylthioreste, niedere Alkylsulfonylreste, Nitro- oder Trifluormethylgruppen darstellen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R, R1, R2 R3 und n die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel oxydiert und gegebenenfalls die erhaltene Chinazolinonverbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Die Bezeichnung Halogenatome umfasst Chlor, Brom-, Jod- und Fluoratome. Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylund tert.-Butylgruppe. Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxygruppe. Beispiele für niedere Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclopropyl- und die Methylcyclopropylgruppe. Der Ausdruck Polyhalogenalkylrest bedeutet Alkylreste, vorzugsweise niedere Alkylreste, die durch Halogenatome ein- oder mehrfach substituiert sind. Spezielle Beispiele sind die Difluormethyl-, Dichlormethyl-, Dibrommethyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Chlordifluormethyl- oder Pentafluormethylgruppe.

Der Alkylenrest -CnH2n- umfasst die Methylen-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- und Trimethylengruppen.

Bei den Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Salzen handelt es sich um neue Verbindungen.

Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Alkalipermanganate, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Mangandioxid, Magnesiumdioxid, Alkali-eisen-(III)-cyanide, wie Kaliumeisen-(III)-cyanid, oder Quecksilber-(II) -acetat.

Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Wasser, Äthanol, Isopropanol oder Dimethylsulfoxid, oder Gemischen der vorgenannten Lösungsmittel durchgeführt. Hierbei hängt die Wahl des Lösungsmittels unter anderem von dem verwendeten Oxydationsmittel ab. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Die Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I sind aufgrund ihrer antiphlogistischen Wirkung und niedrigen Toxizität wertvolle Arzneistoffe. Die antiphlogistische Aktivität dieser Verbindungen ist stärker als die des 1,2-Diphenyl3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins (Phenylbutazon), während die akute, subakute und chronische Toxizität wesentlich geringer ist als diejenige von Phenylbutazon. Die Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I dienen auch als Zwischenverbindungen zur Herstellung anderer pharmakologisch wirksamer Verbindungen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
Eine Lösung von 1,56 g 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl- 6-chlor-3,4-dihydro-2( 1H)-chinazolinon in 50 ml Dioxan wird bei 20 bis 25 C tropfenweise mit 30 ml einer Lösung von 1,26 g Kaliumpermanganat in 30 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Bei Zugabe weniger Tropfen Ameisensäure bildet sich ein brauner Niederschlag, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst.

Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der farblose, kristalline Rückstand wird mit einem Diäthyläther-Petroläthergemisch gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,45 g 1-Cyclopropylmethyl-4- phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon vom F. 172,5 bis 173,5" C.

Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden folgende Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt: 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-2( 1H)-chinazolinon,
F. 154,0 bis 155,0 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6 -fluor-2(1H)-chinazolinon,
F. 168,5 bis 169,5" C.

1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-brom-2( 1H) -chinazolinon,
F. 163,0 bis 164,00 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methyl-2( 1H)-chinazolinon,
F. 162,0 bis 163,0 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methoxy-2(1 H) -chinazo- linon,
F. 115,0 bis 116,0 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6 -nitro-2( 1H)-chinazolinon,
F. 172,0 bis 173,0 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4 -phenyl-6,7 -dichlor-2(1H)-chinazo- linon.

F. 206,0 bis 207,0 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6,8 -dichlor-2( 1H) -chinazolinon,
F. 158,0 bis 159,0 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(1H)chinazolinon,
F. 166,5 bis 167,5 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-(o-fluorphenyl)-6-chlor-2( 1H)chinazolinon,
F. 168,0 bis 169,00C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-(o-chlorphenyl) -6-chlor-2(1H) - chinazolinon,
F. 202,0 bis 203,0 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-(p -tolyl) -2( 1H)-chinazolinon,
F. 159,0 bis 160,0 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-(p-methoxyphenyl) -6 -chlor-2(1H) chinazolinon,
F. 169,5 bis 170,0 C, 1 -Cyclobutylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2( 1H)-chinazolinon,
F.

115,0 bis 116,0 C, 1 -Cyclopentylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon,
F. 222,0 bis 223,0 C, 1 -Cyclohexylmethyl-4-phenyl-6 -chlor-2( 1H) -chinazolinon,
F. 224,5 bis 225,5 C, 1 -Cyclohexylmethyl-4-phenyl-6 -chlor-2(1H) -chinazolinon,
F. 115,5 bis 116,5"C und 1 -(2' ,2' ,2' -Trifluoräthyl) -4-phenyl-6 -chlor-2(1H)-chinazolinon,
F. 185,0 bis 186,0" C.

Beispiel 2
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wird unter Verwendung von 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6 -chlor1 ,2,3,4-tetrahydrochinazolin das gewünschte 1-Cyclopropyl- methyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon vom F. 172,0 bis 173,0 C hergestellt.

Beispiel 3
Gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 wird unter Verwendung von 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methyl-1,2- dihydrochinazolin das gewünschte 1-Cyclopropylmethyl-4- phenyl-6-methyl-2(1H)-chinazolinon vom F. 162,0 bis 163,0 C hergestellt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel EMI2.1 in der R einen niederen Cycloalkylrest oder einen Polyhalogenalkylrest bedeutet, R,, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylthioreste, niedere Alkylsulfonylreste, Nitro- oder Trifluormethylgruppen darstellen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.2 worin R, R,, R2, R3 und n die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel oxydiert und gegebenenfalls die erhaltene Chinazolinonverbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, Mangandioxid, Magnesiumdioxid, Kaliumeisen-(III)-cyanid oder Quecksilber-(II)-acetat verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydationsreaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Wasser, Äthanol, Isopropanol, Dimethylsulfoxid oder eines Gemisches der vorgenannten Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eineVerbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, worin R einen niederen Cycloalkylrest darstellt.