CH556839A - Verfahren zur herstellung n-substituierter indole in dimethylsulfoxyd. - Google Patents
Verfahren zur herstellung n-substituierter indole in dimethylsulfoxyd.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung N-substituierter Indole in Dimethylsulfoxyd, nach welchem eine Reihe neuer und bekannter Indole in guten Ausbeuten hergestellt werden können.
Aus der britischen Patentschrift Nr. 1124 594 ist es bekannt, N-Heterocyclen in Dimethylsulfoxyd zu alkylieren.
Nach dem dort beschriebenen Verfahren werden N-Heterocyclen, insbesondere Carbazole, Phenothiazine und Acridone, bei Temperaturen über 50"C, vorzugsweise bei 80 bis 100"C mit Alkylierungsmitteln behandelt. Im Verlauf der der Reaktion wird ein säurebindendes Mittel zugesetzt, insbesondere 50%ige wässerige Natronlauge.
Aus der Literatur (C.F. Hobbs et al, J. Amer. Chem.
Soc., 1961, 84, 43) ist es ausserdem bekannt, Pyrrol zu alkylieren, indem man es zuerst in Tetrahydrofuran mit Kalium oder Natriumhydrid in das entsprechende Alkalisalz umwandelt, dieses Salz in Dimethylsulfoxyd löst und dieser Lösung das Alkylierungsmittel zugibt. Die Reaktionstemperatur wird mit 65"C angegeben.
Beim Versuch, nach dem im britischen Patent Nummer 1124594 angegebenen Vorschriften Indol zu alkylieren, musste festgestellt werden, dass Nebenreaktionen auftreten, weshalb die Ausbeuten stets unter 60% der Theorie blieben.
Die Methode nach C.F. Hobbs hat den Nachteil, dass gefährliche Substanzen, wie Kalium oder Natriumhydrid und das leicht entzündbare Tetrahydrofuran, erforderlich sind. Ausserdem ist das Verfahren umständlich, da zwei Lösungsmittel verwendet werden.
Es wurde nun gefunden, dass sich Indole in Dimethylsulfoxyd auf einfache Weise mit guten Ausbeuten am Stickstoff substituieren lassen, wenn man vor der Zugabe des Alkylierungsmittels aus dem Indol mit Hilfe von Basen, z.B. Alkalihydroxyden, das N-Alkalisalz herstellt und anschliessend das Alkylierungsmittel so dosiert zusetzt, dass die Temperatur vorzugsweise 50"C nicht überschreitet.
Es ist wichtig, dass möglichst wenig Wasser im Reaktionsgemisch vorhanden ist. Deshalb werden die Basen vorzugsweise in nicht-wässeriger Lösung, in fester oder in möglichst konzentrierter Form zugesetzt. Zweckmässig wird das N-Alkalisalz direkt in der Dimethylsulfoxyd-Lösung hergestellt, in der anschliessend die Alkylierung oder Aralkylierung durchgeführt wird. Als Basen verwendet man z.B.
Alkalihydroxyde, wie Natnumhydroxvd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, oder organische Basen, wie Tetramethylammoniumhydroxyd.
Auf diese Weise lassen sich Nebenreaktionen, wie etwa die Hydrolyse der als Alkylierungsmittel verwendeten Alkylhalogenide, welche bei der Befolgung der Angaben der zitierten britischen Patentschrift ein störendes Ausmass annehmen, vermeiden. Das Verfahren ist einfach und ungefährlich.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter Indole, welches dadurch gekennzeich net ist, dass man ein entsprechendes N-unsubstituiertes Indol in einem Dimethylsulfoxydmedium mit einer Base behandelt und anschliessend mit einer Verbindung der Formel
R-X worin X ein sich bei der Reaktion abspaltbarer Rest, insbesondere ein Halogenatom, eine Sulfat- oder Sulfonatgrup pe ist, und R ein Aralkyl-, Alkyl- oder Alkenylrest oder ein mit Carbonsäureester-, Carbonsäureamid-, Alkoxy- oder Alkylaminogruppen substituierter Alkyl- oder Alkylenrest ist, umsetzt.
Man arbeitet vorteilhaft zwischen Raumtemperatur und 50 C. Um die Reaktionszeit kurz zu halten ist es unter Umständen günstig, einen Überschuss an Alkylierungs- mittel einzusetzen. Dieser liegt vorzugsweise in der Grössenordnung von 0 bis 50%.
Als Verbindungen, welche nach der erfindungsgemässen Methode am Stickstoff substituiert werden können, kommen vor allem Indole in Betracht, welche mit niedrigmolekularen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl- oder Alkoxyresten oder mit Arylresten oder Halogenatomen substituiert sind. Unter Arylresten sind im besondern Reste der Benzolreihe, wie Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenyl- und Methoxyphenylreste gemeint.
Beispiele solcher Indole sind: 2-Methylindol, 2-Äthylindol, 2-Phenylindol, 2-Tolylindol, 2,3-Dimethylindol, 2-Methyl-5-äthoxyindol, 2-Methyl-5-methoxyindol.
Als Alkylierungsmittel werden vor allem Alkyl- und Alkenylhalogenide mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, Benzyl- oder Cyclohexylhalogenide, oder Halogenide der Formel X-(CH2)n-CO-Y-R4 verwendet, worin X ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, Y ein Sauerstoffatom oder eine NH-Brücke, n eine ganze Zahl von 1 bis 12 und R4 ein niedrigmolekularer Alkylrest ist.
Als Beispiele von Alkylierungsmitteln seien genannt: Äthylbromid, Allylchlorid, Benzylchlorid, Cyclohexylbromid, n-Propylbromid, Isopropylbromid, n-Butylbromid, n-Pentylbromid, n-Hexylbromid, n-Heptylbromid, n-Octylbromid, n-Nonylbromid, n-Decylbromid, n-Dodecylbromid, Stearylbromid, Chloressigsäureäthylester, Chloressigsäuremethylamid, Bromessigsäuremethylester, Methansulfonsäuremethylester, p-Toluolsulfonsäureäthylester, Dimethylsulfat.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Farbstoffzwischenprodukte. Diese Indole sind, soweit sie in l-Stellung Alkyl- oder Alkenylreste mit mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder über Alkyl- oder Alkenylketten gebundene Carbonsäureester- oder Carbonsäureamidgruppen tragen und im übrigen die oben genannten Substituenten aufweisen, in der Literatur noch nicht beschrieben und werden deshalb ebenfalls beansprucht.
Beispiele solcher Verbindungen sind:
1 -Allyl-2-methyl-indol,
1 -Isopropyl-2-methyl-indol, 1 -n-Propyl-2,3-dimethyl-indol,
1 -n-Butyl-2-methyl-indol,
1 -Isobutyl-2-methyl-indol,
1 -n-Pentyl-2-methyl-indol,
1 n-Hexyl-2-methyl-indol,
1 n-Heptyl-2-methyl-indol, 1 -n-Octyl-2-äthyl-indol, 1 n-Decyl-2-methyl-indol, in-Dodecyl-2-methyl-indol.
1 -Stearyl-2-methyl-indol, 1-(2'-Carbäthoxy)-äthyl-2-methyl-ibndol, 1-(2'-Carbopropoxy)-äthyl-2-methyl-indol, 1 -(2'-N-Methylcarbonamido)-äthyl-2-methyl-indol, 1 n-Nonyl-2-methyl-indol, 1 -n-Butyl-2-methyl-5-methoxy-indol, 1 -n-Octyl-2-methyl-indol.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten die Teile, sofern nichts anderes angegeben wird, Gewichtsteile, die Prozente Gewichtsprozente, und die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
131,2 Teile 2-Methylindol werden bei 45 bis 50 in 400 Vol.-Teilen Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird mit 77 Teilen 86%iger Kalilauge versetzt. Man rührt das Gemisch etwa 10 Minuten. Dann gibt man innerhalb 1 y2 Stunden 134 Teile Äthylbromid zu, wobei die Zugabe so dosiert wird, dass die Temperatur 50 nicht überschreitet.
Eventuell ist Kühlung notwendig.
Nach Beendigung der Zugabe von Äthylbromid rührt man das Gemisch bei 50 während 3 Stunden. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Wenn alles 2-Methylindol umgesetzt ist, kühlt man das Gemisch auf ca. 25 und trennt das ausgefallene Kaliumbromid durch Filtration ab. Man wäscht das Kaliumbromid mit ca. 25 Vol.-Teilen Dimethylsulfoxyd und vereinigt die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat, welches hierauf unter Vakuum fraktioniert destilliert wird. Bei einem Druck von 18 mm Hg gehen zunächst bei 85 bis 860 ca. 350 bis 400 Vol.-Teile Dimethylsulfoxyd über.
Dann folgt eine Fraktion von mit Dimethylsulfoxyd verunreinigtem Produkt, welche bei 86 bis 149 siedet, und schliesslich erhält man 100 bis 120 Teile des bei 149 bis 151 siedenden l-Äthyl-2-methyl-indols (63 bis 76% der Theorie).
Das zurückgewonnene Dimethylsulfoxyd wird zusammen mit der mit Dimethylsulfoxyd verunreinigten Fraktion in den folgenden Ansätzen als Lösungsmittel verwendet.
Auf diese Weise gewinnt man aus den zweiten und den wei teren Ansätzen jeweils 140 bis 150 Teile reines l-Äthyl-2- -methyl-indol (Kp10:126 , nD20:1,5860), was 88 bis 95% der Theorie entspricht.
Verwendet man anstelle von Äthylbromid eine äquivalente Menge eines Alkylbromides mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, so trennt sich das alkylierte Indol vom Dimethylsulfoxyd und es bildet sich ein zweiphasiges Reaktionsgemisch, aus welchem die Schicht, die aus dem alkylierten Indol besteht, in einem Scheidetrichter abgetrennt wird. Das rohe Produkt wird mit Wasser gewaschen. Eine weitere Reinigung, z.B. durch Destillation, ist nicht notwendig. Die Ausbeuten betragen auf diese Weise 95 bis 100% der Theorie.
In analoger Weise erhält man aus 2-Methyl-indol und den in Tabelle I angegebenen Alkylierungsmitteln die im folgenden beschriebenen Verbindungen:
EMI2.1
TABELLE I Alkylierungsmittel R Fp, C Kp, C nD2o Cl-C13H7 -C3H7 Br-C4H9 -C4H9 Br-C5H11 -C5H11 Br-C6H13 -C6H13 Br-C7Hl6 -C7H15 - Kp0015 115-116 1,5370 Br-C8H17 -C8H17 - kP0,015 - 120-121 1,5300 Br-C9H19 -C9H19 Br-C10H21 -C10H21 Br-Cl2H2s -Cl2Hzb - Kp0,02 163 1,5180 Br-C18H31 -C18H37 38-40 CH2 = CH-COOC2H5 -C2H4-COO-C2H5
Verwendet man anstelle von 2-Methylindol eine äquivalente Menge 2-Phenylindol und verfährt im
übrigen in analoger Weise wie oben, so erhält man die folgenden Verbindungen:
EMI2.2
TABELLE II Alkyierungsmittel R Fp, C Kp, C nD20 C2Hs-Br -C2H5 82-83 C3H7-Br -C3H7 - Kp0,01 125-127 1,6333 C4H9-Br -C4H, - Kpotol 128-129 1,6199 C5H11-Br -C5H11 - Kp0,01 140-141 1,6127 C8Hl7-Br -C8H17 - Kpofol 175 1,5858 C12H25-Br -C12H25 - Kp0,01 207-210 1,5700 C18H37-Br -C18H37 47-49 - C6H13-Br -C6H13 - Kp0.02 153-156 1,6028 C7H15-Br -C7H15 - Kp0,01 157-158 1,5937 C9H19-Br -C9H19 - Kp0,01 173-180 1,5839 C10H21-Br -C10H21 - Kp0.02 178-185 1,5792
In analoger Weise erhält man aus Indol die folgenden Verbindungen:
:
EMI3.1
TABELLE III Alkylierungsmittel R Kp, C nD20 C2H5-Br -C2H5 Kp11 117 1,5903 C4H9-Br -C4H9 Kp0,02 86-88 1,5659 C6H23-Br -C6H13 Kp0,02 105-108 1,5493 C8Hl7-Br -C8H17 Kp0,01 115 1,5376
Behandelt man in analoger Weise 5.Methoxyindol mit n-Butylbromid, so erhält man l-n-Butyl-5-methoxy-indol (Kp0,01:103-104 , nD20:1,5674).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung N-substituierter Indole, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes N-unsubstituiertes Indol in einem Dimethylsulfoxydmedium mit einer Base behandelt und anschliessend mit einer Verbindung der Formel R-X, Worin X ein sich bei der Reaktion abspaltbarer Rest ist und R einen Aralkyl-, Alkyl- oder Alkenylrest oder ein mit einer Carbonsäureester-, Carbonsäureamid-, Alkoxy- oder Alkylaminogruppe substituierter Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen bis 50 C arbeitet.2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 100 bis 150% der stöchiometrisch erforderlichen Menge der Verbindung der Formel R-X verwendet.3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Indolen ausgeht, die als C-Substituenten niedrigmolekulare Alkyl- oder Arylreste tragen.4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von 2-Methylindol ausgeht.5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkyl- oder Alkenylhalogenide mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Benzylhalogenide oder Halogenide der Formel X-(CH2)A-CO-Y-R4 verwendet, worin X Halogen n eine ganze Zahl von 1 bis 12, Y eine Sauerstoff- oder NH-Brücke und R4 niedrigmolekulares Alkyl ist.
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