CH544763A - Verfahren zur Herstellung von Spiro-Additionsprodukten aus N-haltigen Heterocyclen und Maleinimiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Spiro-Additionsprodukten aus N-haltigen Heterocyclen und MaleinimidenInfo
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- CH544763A CH544763A CH1650771A CH1650771A CH544763A CH 544763 A CH544763 A CH 544763A CH 1650771 A CH1650771 A CH 1650771A CH 1650771 A CH1650771 A CH 1650771A CH 544763 A CH544763 A CH 544763A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Description
Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Spiro-Verbindungen der Formel EMI1.1 in welcher Ar einen gegebenenfalls Heteroatome aufweisenden aromatischen Rest und R' und R2 Wasserstoff oder organische Reste bedeuten, bei dem man eine Schiff'sche Base der Formel AR-CH=N-R' in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur mit einem am Stickstoffatom die Gruppe R2 aufweisenden Maleinimid reagieren lässt. In Weiterentwicklung dieses Verfahrens ergab sich, dass entsprechende Verbindungen mit grösserer Ringzahl erhalten werden, wenn man anstelle von Schiff'schen Basen der genannten Formel einen Ausgangsstoff verwendet, bei dem die Gruppierung EMI1.2 Bestandteil einer heterocyclischen Ringstruktur ist. Dass Stickstoff als Heteroatom enthaltende Strukturen aromatischen Charakters sich in dieser Reaktion generell wie Schiff'sche Basen verhalten, darf als unerwartet bezeichnet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von Spiro- 1 :2-Additionsprodukten aus Nhaltigen Heterocyclen und (gegebenenfalls N-substituierten) Maleinimiden, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine ein- oder mehrkernige heteroxyclische Verbindung, in deren Ringstruktur mindestens einmal zwischen einem Kohlenstoffatom und einem benachbarten Stickstoffatom eine ungesättigte Bindung vorliegt, mit einem Überschuss (mit Vorteil natürlich in einem Molverhältnis von 1:2) eines entsprechenden Maleinimids reagieren lässt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder je nachdem mit Vorteil auch bei erhöhten Temperaturen, zweckmässig etwa zwischen 20 und 150es, erfolgen. Vielfach ist die Verwendung eines Lösungsmittels wie beispielsweise Eisessig angezeigt. In der Regel wird namentlich auch die Anwesenheit eines Polymerisations-Inhibitors vorteilhaft sein. Beispiele von heterocyclischen Verbindungen, die beim Verfahren der Erfindung als Reaktionsteilnehmer verwendet werden können, sind etwa Pyrrol, Pyrazol, Oxazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazine, Chinolin, Isochinolin, Pyrido-pyridine, Phthalazin und Benzisoxazin. Darüber hinaus kommen ganz allgemein organische Verbindungen ungesättigten oder teilhydrierten Charakters in Betracht, bei denen eine Ringstruktur die Gruppierung -CH = N- enthält. Diese Ringstruktur kann auch aus weniger als fünf oder mehr als sechs Ringgliedern bestehen, die im übrigen durch Kohlenstoff und/oder weitere Heteroatome, also beliebige zum Eingehen kovalenter Bindungen mit Kohlenstoff befähigte Atome wie N,O,S und dgl., gebildet werden und in freien Positionen durch Halogen, Hydroxy-, Nitro- und andere Radikale oder organische Gruppen wie beispielsweise Alkyl-, Phenyl-, Naphthylreste substituiert sein können. Die Ringstruktur kann auch mit weiteren Ringen, insbesondere Benzolringen oder weiteren heterocyclischen Ringen kondensiert, also Teil eines mehrkernigen Systems sein. Das als zweiter Reaktionsteilnehmer verwendete Maleinimid kann definitionsgemäss unsubstituiert sein oder am Stickstoffatom Substituenten wie beispielsweise eine aliphatische oder aromatische Gruppe aufweisen, die ihrerseits wieder substituiert sein können. Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Produkte lassen sich veranschaulichen durch eine Strukturformel, die sich von der eingangs wiedergegebenen dadurch unterscheidet, dass anstelle jedes der beiden dort benützten Symbole Ar und Rl ein Kohlenstoff- oder ein Heteroatom eingefügt ist und diese beiden Atome (sei es durch direkte Bindung oder über weitere Kohlenstoff- und/oder Heteroatome) ringförmig zusammengeschlossen sind, wodurch ein dem mittleren der drei Pyrrolidinringe der oben wiedergegebenen Formel zusätzlich ankondensierter Ring gebildet wird, der je nach Ausgangsstoff auch Substituenten und/oder weitere ankondensierte Ringe aufweisen kann. Dass nach Ausweis der NMR-Spektren solche Spiro-Strukturen entstehen, widerspricht der Erwartung, nachdem von Cookson und Isaacs in Tetrahedron 19, 1237 (1963) für ein auf ähnliche Weise durch Reaktion von Pyridazin und Maleinsäureanhydrid erhaltenes 1:2-Addukt eine Struktur nachgewiesen worden ist, die unter Neubildung eines Sechserringes zustande kam. Für nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Produkte sowie auch für durch Reduktion ihrer Carbonyl- und gegebenenfalls verbleibenden Iminogruppen daraus erhaltene Folgeprodukte wurden interessante pharmakodynamische, namentlich cholesterinsenkende Eigenschaften nachgewiesen, die sie zur Verwendung als Arzneimittel geeignet erscheinen lassen. Beispiel I In einem Glasautoklaven wurde eine Mischung von 6,5 g (50 mM) Phthalazin, 17,3 g (100 mM) N-Phenylmaleinimid, 0,5 g p-tert.Butyl-benzcatechin und 100 ml Eisessig während 5 Stunden auf 100C erhitzt. Nach dem Erkalten erhielt man durch Absaugen 19,4 g farbloses Pulver vom Smp. 206-2110C, Isomeres A, welches nach Umkristallisieren aus Butanol bei 210-2120C schmolz: Analyse für C28H20N404 (476,5): C H N O Berechnet 70,58 4,23 11,76 13,44 Gefunden 70,34 4,17 11,60 13,88 Durch Aufarbeiten der Mutterlauge erhielt man insgesamt 88% d. Th. dieses Adduktes; weitere 4% d. Th. wurden als Isomeres B, Smp. 249-2500C/Butanol, gefasst: C H N O Gefunden 70,25 4,28 11,67 13,79 Die Molekulargewichte der beiden Produkte wurden durch die Massenspektren bestätigt. Die Struktur II EMI2.1 geht aus den NMR-Daten der folgenden Tabelle hervor, in welcher die chemischen Verschiebungen (o[ppm]) und Kopplungskonstanten ([Hzj) der Protonen in den beiden Isomeren A (gemessen in CDCI3) und B (gemessen in Dimethylsulf oxyd-ds) aufgezeigt sind: A B Hl 7,1-7,5 7,93 H2 5,54 5,07 H3 3,97 4,25 H4 3,82 4,45 Hs 3,51 3,40 H6 3,97 3,80 J23 6,5 7 J34 8 10 J56 19 19 Beispiel 2 Eine Mischung von 10,75 g (134 mM) Pyridazin, 46,06 g (266 mM) N-Phenylmaleinimid, 1,33 g p-tert. Butylbrenzcatechin und 250 ml Eisessig wurde während 24 Stunden bei 25 30OC stehengelassen. Durch Absaugen des durchkristallisierten Reaktionsgemisches erhielt man 41,7 g Produkt vom Smp. 208 210oC, welches für die Analyse aus Alkohol umkristallisiert wurde: Smp. 209-210oC. Die Aufarbeitung der Mutterlaugen ergab eine Gesamtausbeute von 85% d.Th. Analyse für C24H1sN404 (426,4) C H N O Berechnet 67,59 4,26 13,13 15,01 Gefunden 67,40 4,36 12,82 15,42 Das Molekulargewicht wurde durch das Massenspektrum und die Spiro-Struktur III EMI2.2 durch die NMR-Daten bestätigt (CDCI3): Hl=7,09; H2=6,55; H3=5,91; H4=4,68; Hs und Hs=je ca. 3,7; H7=3,96; Hs=3,04. J12=2; J13=2,5; J23= 10; J24=2; J34=2,5; J78 = 18.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHEI. Verfahren zur Herstellung von Spiro-1 :2-Additionspro- dukten aus N-haltigen Heterocyclen und (gegebenenfalls Nsubstituierten) Maleinimiden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine ein- oder mehrkernige heterocyclische Verbindung, in deren Ringstruktur mindestens einmal zwischen einem Kohlenstoffatom und einem benachbarten Stickstoffatom eine ungesättigte Bindung vorliegt, mit einem Überschuss eines entsprechenden Maleinimids reagieren lässt.II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltene Spiro- 1: 2-Additionsprodukte.III. Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen Spiro- 1 :2-Additionsprodukte zur Herstellung ihrer Reduktionsprodukte, dadurch gekennzeichnet, dass man sie einer Hydrierung unterwirft.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Polymerisationsinhibitors erfolgt.2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Eisessig verwendet wird.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als heterocyclische Ausgangsverbindung Phthalazin oder Pyridazin verwendet.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1650771A CH544763A (de) | 1970-03-26 | 1971-11-12 | Verfahren zur Herstellung von Spiro-Additionsprodukten aus N-haltigen Heterocyclen und Maleinimiden |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH460570A CH529152A (de) | 1970-03-26 | 1970-03-26 | Verfahren zur Herstellung von Spiro-Verbindungen aus Schiff'schen Basen |
CH1650771A CH544763A (de) | 1970-03-26 | 1971-11-12 | Verfahren zur Herstellung von Spiro-Additionsprodukten aus N-haltigen Heterocyclen und Maleinimiden |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH544763A true CH544763A (de) | 1974-01-15 |
Family
ID=25695875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1650771A CH544763A (de) | 1970-03-26 | 1971-11-12 | Verfahren zur Herstellung von Spiro-Additionsprodukten aus N-haltigen Heterocyclen und Maleinimiden |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH544763A (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0319330A2 (de) * | 1987-12-03 | 1989-06-07 | May & Baker Limited | Pyrrolophthalazine |
EP0728758A1 (de) * | 1995-02-27 | 1996-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dioxopyrrolo-pyrrolderivate |
-
1971
- 1971-11-12 CH CH1650771A patent/CH544763A/de unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0319330A2 (de) * | 1987-12-03 | 1989-06-07 | May & Baker Limited | Pyrrolophthalazine |
EP0319330A3 (de) * | 1987-12-03 | 1991-01-16 | May & Baker Limited | Pyrrolophthalazine |
EP0728758A1 (de) * | 1995-02-27 | 1996-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dioxopyrrolo-pyrrolderivate |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PLZ | Patent of addition ceased |