Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Spiro-Verbindungen der Formel
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in welcher Ar einen gegebenenfalls Heteroatome aufweisenden aromatischen Rest und R' und R2 Wasserstoff oder organische Reste bedeuten, bei dem man eine Schiff'sche Base der Formel AR-CH=N-R' in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur mit einem am Stickstoffatom die Gruppe R2 aufweisenden Maleinimid reagieren lässt.
In Weiterentwicklung dieses Verfahrens ergab sich, dass entsprechende Verbindungen mit grösserer Ringzahl erhalten werden, wenn man anstelle von Schiff'schen Basen der genannten Formel einen Ausgangsstoff verwendet, bei dem die Gruppierung
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Bestandteil einer heterocyclischen Ringstruktur ist. Dass Stickstoff als Heteroatom enthaltende Strukturen aromatischen Charakters sich in dieser Reaktion generell wie Schiff'sche Basen verhalten, darf als unerwartet bezeichnet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von Spiro- 1 :2-Additionsprodukten aus Nhaltigen Heterocyclen und (gegebenenfalls N-substituierten) Maleinimiden, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine ein- oder mehrkernige heteroxyclische Verbindung, in deren Ringstruktur mindestens einmal zwischen einem Kohlenstoffatom und einem benachbarten Stickstoffatom eine ungesättigte Bindung vorliegt, mit einem Überschuss (mit Vorteil natürlich in einem Molverhältnis von 1:2) eines entsprechenden Maleinimids reagieren lässt.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder je nachdem mit Vorteil auch bei erhöhten Temperaturen, zweckmässig etwa zwischen 20 und 150es, erfolgen. Vielfach ist die Verwendung eines Lösungsmittels wie beispielsweise Eisessig angezeigt. In der Regel wird namentlich auch die Anwesenheit eines Polymerisations-Inhibitors vorteilhaft sein.
Beispiele von heterocyclischen Verbindungen, die beim Verfahren der Erfindung als Reaktionsteilnehmer verwendet werden können, sind etwa Pyrrol, Pyrazol, Oxazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazine, Chinolin, Isochinolin, Pyrido-pyridine, Phthalazin und Benzisoxazin.
Darüber hinaus kommen ganz allgemein organische Verbindungen ungesättigten oder teilhydrierten Charakters in Betracht, bei denen eine Ringstruktur die Gruppierung -CH = N- enthält. Diese Ringstruktur kann auch aus weniger als fünf oder mehr als sechs Ringgliedern bestehen, die im übrigen durch Kohlenstoff und/oder weitere Heteroatome, also beliebige zum Eingehen kovalenter Bindungen mit Kohlenstoff befähigte Atome wie N,O,S und dgl., gebildet werden und in freien Positionen durch Halogen, Hydroxy-, Nitro- und andere Radikale oder organische Gruppen wie beispielsweise Alkyl-, Phenyl-, Naphthylreste substituiert sein können. Die Ringstruktur kann auch mit weiteren Ringen, insbesondere Benzolringen oder weiteren heterocyclischen Ringen kondensiert, also Teil eines mehrkernigen Systems sein.
Das als zweiter Reaktionsteilnehmer verwendete Maleinimid kann definitionsgemäss unsubstituiert sein oder am Stickstoffatom Substituenten wie beispielsweise eine aliphatische oder aromatische Gruppe aufweisen, die ihrerseits wieder substituiert sein können.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Produkte lassen sich veranschaulichen durch eine Strukturformel, die sich von der eingangs wiedergegebenen dadurch unterscheidet, dass anstelle jedes der beiden dort benützten Symbole Ar und Rl ein Kohlenstoff- oder ein Heteroatom eingefügt ist und diese beiden Atome (sei es durch direkte Bindung oder über weitere Kohlenstoff- und/oder Heteroatome) ringförmig zusammengeschlossen sind, wodurch ein dem mittleren der drei Pyrrolidinringe der oben wiedergegebenen Formel zusätzlich ankondensierter Ring gebildet wird, der je nach Ausgangsstoff auch Substituenten und/oder weitere ankondensierte Ringe aufweisen kann.
Dass nach Ausweis der NMR-Spektren solche Spiro-Strukturen entstehen, widerspricht der Erwartung, nachdem von Cookson und Isaacs in Tetrahedron 19, 1237 (1963) für ein auf ähnliche Weise durch Reaktion von Pyridazin und Maleinsäureanhydrid erhaltenes 1:2-Addukt eine Struktur nachgewiesen worden ist, die unter Neubildung eines Sechserringes zustande kam.
Für nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Produkte sowie auch für durch Reduktion ihrer Carbonyl- und gegebenenfalls verbleibenden Iminogruppen daraus erhaltene Folgeprodukte wurden interessante pharmakodynamische, namentlich cholesterinsenkende Eigenschaften nachgewiesen, die sie zur Verwendung als Arzneimittel geeignet erscheinen lassen.
Beispiel I
In einem Glasautoklaven wurde eine Mischung von 6,5 g (50 mM) Phthalazin, 17,3 g (100 mM) N-Phenylmaleinimid, 0,5 g p-tert.Butyl-benzcatechin und 100 ml Eisessig während 5 Stunden auf 100C erhitzt.
Nach dem Erkalten erhielt man durch Absaugen 19,4 g farbloses Pulver vom Smp. 206-2110C, Isomeres A, welches nach Umkristallisieren aus Butanol bei 210-2120C schmolz: Analyse für C28H20N404 (476,5):
C H N O Berechnet 70,58 4,23 11,76 13,44 Gefunden 70,34 4,17 11,60 13,88
Durch Aufarbeiten der Mutterlauge erhielt man insgesamt 88% d. Th. dieses Adduktes; weitere 4% d. Th. wurden als Isomeres B, Smp. 249-2500C/Butanol, gefasst:
C H N O Gefunden 70,25 4,28 11,67 13,79
Die Molekulargewichte der beiden Produkte wurden durch die Massenspektren bestätigt.
Die Struktur II
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geht aus den NMR-Daten der folgenden Tabelle hervor, in welcher die chemischen Verschiebungen (o[ppm]) und Kopplungskonstanten ([Hzj) der Protonen in den beiden Isomeren A (gemessen in CDCI3) und B (gemessen in Dimethylsulf oxyd-ds) aufgezeigt sind:
A B Hl 7,1-7,5 7,93
H2 5,54 5,07
H3 3,97 4,25
H4 3,82 4,45 Hs 3,51 3,40
H6 3,97 3,80
J23 6,5 7 J34 8 10 J56 19 19
Beispiel 2
Eine Mischung von 10,75 g (134 mM) Pyridazin, 46,06 g (266 mM) N-Phenylmaleinimid, 1,33 g p-tert. Butylbrenzcatechin und 250 ml Eisessig wurde während 24 Stunden bei 25 30OC stehengelassen.
Durch Absaugen des durchkristallisierten Reaktionsgemisches erhielt man 41,7 g Produkt vom Smp. 208 210oC, welches für die Analyse aus Alkohol umkristallisiert wurde: Smp. 209-210oC. Die Aufarbeitung der Mutterlaugen ergab eine Gesamtausbeute von 85% d.Th.
Analyse für C24H1sN404 (426,4)
C H N O Berechnet 67,59 4,26 13,13 15,01 Gefunden 67,40 4,36 12,82 15,42
Das Molekulargewicht wurde durch das Massenspektrum und die Spiro-Struktur III
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durch die NMR-Daten bestätigt (CDCI3): Hl=7,09; H2=6,55; H3=5,91; H4=4,68; Hs und Hs=je ca.
3,7; H7=3,96; Hs=3,04. J12=2; J13=2,5; J23= 10; J24=2; J34=2,5; J78 = 18.
The main patent relates to a process for the preparation of new spiro compounds of the formula
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in which Ar is an aromatic radical optionally containing heteroatoms and R 'and R2 are hydrogen or organic radicals, in which a Schiff's base of the formula AR-CH = NR' in the presence of a solvent at elevated temperature with a nitrogen atom is the group R2 having maleimide can react.
In a further development of this process, it was found that corresponding compounds with a larger number of rings are obtained if, instead of Schiff's bases of the formula mentioned, a starting material is used in which the grouping
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Is part of a heterocyclic ring structure. The fact that nitrogen as a heteroatom-containing structures of aromatic character generally behave like Schiff's bases in this reaction can be described as unexpected.
The present invention accordingly relates to a process for the preparation of spiro 1: 2 addition products from N-containing heterocycles and (optionally N-substituted) maleimides, which is characterized in that a mononuclear or polynuclear heteroxyclic compound in its ring structure at least once between an unsaturated bond is present on a carbon atom and an adjacent nitrogen atom, can react with an excess (advantageously of course in a molar ratio of 1: 2) of a corresponding maleimide.
The reaction can take place at room temperature or, depending on the case, advantageously also at elevated temperatures, expediently between about 20 and 150 °. The use of a solvent such as glacial acetic acid is often indicated. As a rule, the presence of a polymerization inhibitor will also be advantageous.
Examples of heterocyclic compounds which can be used as reactants in the process of the invention include pyrrole, pyrazole, oxazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, oxazines, quinoline, isoquinoline, pyridopyridines, phthalazine and benzisoxazine.
In addition, organic compounds of unsaturated or partially hydrogenated character in which a ring structure contains the grouping -CH = N- come into consideration. This ring structure can also consist of fewer than five or more than six ring members, which are otherwise formed by carbon and / or other heteroatoms, i.e. any atoms capable of entering into covalent bonds with carbon such as N, O, S and the like free positions can be substituted by halogen, hydroxy, nitro and other radicals or organic groups such as alkyl, phenyl, naphthyl radicals. The ring structure can also be condensed with further rings, in particular benzene rings or further heterocyclic rings, that is to say part of a polynuclear system.
The maleimide used as the second reactant can, by definition, be unsubstituted or have substituents on the nitrogen atom, such as an aliphatic or aromatic group, which in turn can be substituted again.
The products obtained by the process of the invention can be illustrated by a structural formula which differs from that given at the beginning in that instead of each of the two symbols Ar and Rl used there, a carbon atom or a hetero atom is inserted and these two atoms (be it by direct bond or via further carbon and / or heteroatoms) are joined together in a ring, whereby a ring condensed additionally to the middle of the three pyrrolidine rings of the formula given above is formed which, depending on the starting material, may also have substituents and / or further condensed rings.
The fact that such spiro structures are formed according to the NMR spectra contradicts expectations, after Cookson and Isaacs in Tetrahedron 19, 1237 (1963) demonstrated a structure for a 1: 2 adduct obtained in a similar manner by the reaction of pyridazine and maleic anhydride which came about with the formation of a six-ring.
For products obtained by the process according to the invention and also for secondary products obtained therefrom by reducing their carbonyl groups and any remaining imino groups, interesting pharmacodynamic, namely cholesterol-lowering properties have been demonstrated which make them appear suitable for use as medicaments.
Example I.
In a glass autoclave, a mixture of 6.5 g (50 mM) phthalazine, 17.3 g (100 mM) N-phenylmaleimide, 0.5 g p-tert-butyl-benzcatechol and 100 ml glacial acetic acid was heated to 100 ° C. for 5 hours .
After cooling, 19.4 g of colorless powder with a melting point of 206-2110C, isomer A, which melted at 210-2120C after recrystallization from butanol: Analysis for C28H20N404 (476.5):
C H N O Calculated 70.58 4.23 11.76 13.44 Found 70.34 4.17 11.60 13.88
Working up the mother liquor gave a total of 88% of theory. Th. Of this adduct; another 4% d. Th. Were as isomer B, m.p. 249-2500C / butanol:
C H N O Found 70.25 4.28 11.67 13.79
The molecular weights of the two products were confirmed by the mass spectra.
The structure II
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emerges from the NMR data of the following table, in which the chemical shifts (o [ppm]) and coupling constants ([Hzj) of the protons in the two isomers A (measured in CDCI3) and B (measured in dimethylsulfoxide-ds) shown are:
A B Hl 7.1-7.5 7.93
H2 5.54 5.07
H3 3.97 4.25
H4 3.82 4.45 Hs 3.51 3.40
H6 3.97 3.80
J23 6.5 7 J34 8 10 J56 19 19
Example 2
A mixture of 10.75 g (134 mM) pyridazine, 46.06 g (266 mM) N-phenylmaleimide, 1.33 g p-tert. Butyl catechol and 250 ml of glacial acetic acid were left to stand at 25 ° C. for 24 hours.
The reaction mixture which had crystallized through with suction gave 41.7 g of product with a melting point of 208 210 ° C., which was recrystallized from alcohol for analysis: melting point 209 ° -210 ° C. The work-up of the mother liquors gave a total yield of 85% of theory.
Analysis for C24H1sN404 (426.4)
C H N O Calculated 67.59 4.26 13.13 15.01 Found 67.40 4.36 12.82 15.42
The molecular weight was determined by the mass spectrum and the spiro structure III
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confirmed by the NMR data (CDCl3): HI = 7.09; H2 = 6.55; H3 = 5.91; H4 = 4.68; Hs and Hs = approx.
3.7; H7 = 3.96; Hs = 3.04. J12 = 2; J13 = 2.5; J23 = 10; J24 = 2; J34 = 2.5; J78 = 18.