DE944855C

DE944855C - Process for the preparation of new 2- (arylsulfonamido) -1, 3, 5-triazines

Info

Publication number: DE944855C
Application number: DEO2832A
Authority: DE
Inventors: Dr Hermann Bretschneider; Dr Willi Kloetzer
Original assignee: Chemie Linz AG
Current assignee: Patheon Austria GmbH and Co KG
Priority date: 1952-03-20
Filing date: 1953-03-06
Publication date: 1956-06-28

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 2-(Arylsulfonamido)-1, 3, 5-triazine Unter den therapeutisch in Frage kommenden Derivaten des 4-Aminobenzolsulfonamides haben sich besonders die Ni-heterocyclisch substituierten Vertreter bestens bewährt und unter diesen wieder besonders solche, welche einen Pyridin-, Thiazol-, Thiodiazol-, Isoxazol- oder Diazinring besitzen. An Vertretern der 1, 3, 5-Triazinklasse ist bisher nur ein 2-(Sulfanilamido)-4, 6-diamino-i, 3, 5-triäzin bekanntgeworden, in welchem aber, wie bekannt, die im Heterocyclus stehexiden Aminogruppen einen dystherapeu'tischen Effekt zeigen (Northey, The Sulfon- amides, 1848, S. 84). Ein Versuch, das urisubstituierte 2-(Sulfanilamido)=1, 3, 5-triazin nach der meist üb- lichen Darstellungsweise aus Amino-s-triazin und 4-Acetyl-aminobenzolsulfochlorid zu gewinnen, schei- terte an der Instabilität des Triazinringes unter den Kondensationsbedingungen, so daB Zerstörung des Ringes, unter anderem unter Bildung von Sulfa- guanidin, erfolgte (Roblin, Amer. Chem. Soc. 64, 290.2 [i942]). Nach dem vorliegenden Verfahren dagegen lassen sich neue 2-Arylsulfonamido-i, 3, 5-triazine, die im Triazinring durch Alkyl- oder Alkoxygruppen bzw. durch Kombination dieser (Ri, R$)-substituiert sind und welche der allgemeinen Formel entsprechen, in überraschend einfacher Weise durch Umsatz von als. Salze, vorzugsweise als Alkälisalze, vorliegenden Arylsulfonamiden mit entsprechenden Alkyloxytriazinen der allgemeinen Formel gewinnen, in welcher -R, und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, hingegen R3 einen Alkylrest bedeuten soll, wobei eine Abspaltung des entsprechenden Alkohols ROH erfolgt. Die Reaktion läBt sich am Beispiel des Natriumsalzes wie folgt formulieren Sie stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten- Sulfonamidderivaten dar, das, sowohl was die Zugänglichkeit der heterocyclischen Komponente als auch was deren Einführung in die Sulfonamidgruppe anlangt, besondere technische Vorteile bietet. Einerseits sind nämlich viele Derivate des z, 3, 5-Triazins einfachst zugänglich, z. B. das 2, 4, 6-Trimethox-y-s-triazin aus Bromcyan und Natrnummethylat (vgl. B eilstein,.XXVI, S. i26); andererseits werden zur Kondensation keine der sonst oft nötigen kostspieligen Köndensationsmittel verbraucht, und endlich kann diese Kondensation Wahlweise an verschiedenen Substanzen vollzogen- werden. Process for the preparation of new 2- (arylsulfonamido) -1, 3, 5-triazines Among the therapeutically suitable derivatives of 4-aminobenzenesulfonamide, the Ni-heterocyclically substituted representatives in particular have proven to be particularly useful, and among these again particularly those which have a pyridine, thiazole, thiodiazole, isoxazole or diazine ring. Only one 2- (sulfanilamido) -4, 6-diamino-i, 3, 5-triazine is known to represent representatives of the 1, 3, 5-triazine class, but in which, as is known, the amino groups in the heterocycle are dystherapeu ' effect (Northey, The Sulfon- amides, 1848, p. 84). An attempt at the urisubstituted 2- (sulfanilamido) = 1, 3, 5-triazine according to the most common union representation from amino-s-triazine and To obtain 4-acetyl aminobenzene sulfochloride is difficult tered from the instability of the triazine ring among the Condensation conditions, so that destruction of the Ring, including the formation of sulfa guanidine (Roblin, Amer. Chem. Soc. 64, 290.2 [1942]). In the present case, however, leave it new 2-arylsulfonamido-i, 3, 5-triazines, which im Triazine ring by alkyl or alkoxy groups or by a combination of these (Ri, R $) - are substituted and which of the general formula correspond in a surprisingly simple manner by conversion of than. Salts, preferably in the form of alkali salts, arylsulfonamides with corresponding alkyloxytriazines of the general formula win, in which -R, and R2 have the abovementioned meaning, whereas R3 is intended to mean an alkyl radical, the corresponding alcohol ROH being split off. The reaction can be formulated as follows using the example of the sodium salt It represents a new process for the preparation of new, heterocyclically substituted sulfonamide derivatives, which offers particular technical advantages both in terms of the accessibility of the heterocyclic component and in terms of its introduction into the sulfonamide group. On the one hand, many derivatives of z, 3, 5-triazine are very easily accessible, e.g. B. the 2, 4, 6-trimethox-ys-triazine from cyanogen bromide and sodium methylate (cf. B eilstein, .XXVI, p. I26); On the other hand, none of the expensive condensation agents, which are otherwise often necessary, are used for condensation, and finally this condensation can optionally be carried out on different substances.

Die Herstellung von Verbindungen der 4-A.minoarylsulfonamidreihe z. B., von welchen eine besondere therapeutische Bedeutung zu_ erwarten war, ist auf verschiedenen Wegen möglich; so können Ary1sulfonamide, welche am Arylkern in 4-Stellung eine nicht basische, stickstoffhaltige Gruppe tragen, mit dem Triazinderivat an der Sulforiamidogruppe umgesetzt werden,' worauf durch Umformung die gewünschte basische 4 Aminogruppe erzeugt wird. An solchen im zu kuppelnden Arylsulfonamid vorhandenen nicht basischen und in basische Gruppen umwandlungsfähigen Substituenten sind Acylamino-, Nitro- und Cyangruppen zu nennen.The preparation of compounds of the 4-A.minoarylsulphonamide series z. B., from which a special therapeutic significance was to be expected, is on different ways possible; so can arylsulfonamides which are in the 4-position on the aryl nucleus carry a non-basic, nitrogen-containing group, with the triazine derivative the Sulforiamido group are implemented, 'whereupon the desired by reshaping basic 4 amino group is generated. At those in the arylsulfonamide to be coupled non-basic substituents which are present and which can be converted into basic groups include acylamino, nitro and cyano groups.

Überraschenderweise zeigt jedoch die oben geschilderte Reaktion eine derartige Spezifität, daB die Alkoholabspaltung aus den beiden Komponenten ausschließlich mit dem reaktiven Wasserstoffatom der Sulfonamidogruppe erfolgt, während gegebenenfalls andere vorhandene reaktive Wasserstoffatome, z. B. solche kernständiger freier Aminogruppen, nicht iu. Reaktion treten.Surprisingly, however, the reaction described above shows one such specificity that the elimination of alcohol from the two components is exclusively takes place with the reactive hydrogen atom of the sulfonamido group, while optionally other reactive hydrogen atoms present, e.g. B. such nuclear free amino groups, not iu. Reaction.

Dadurch ist aber unter -Umständen ein weiterer Vorteil des Verfahrens gegeben, da z. B. 4-Aminobenzolsulfonamid auch direkt der Heteroarylierung durch den Triazinrest in einstufiger Reaktion zugeführt werden kann. , Die allfällige Abtrennung. von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial kann leicht - z. B. auf Grund der verschiedenen Aziditäten der einzelnen Partner erfolgen.Under certain circumstances, this is another advantage of the method given, since z. B. 4-aminobenzenesulfonamide also directly through the heteroarylation the triazine residue can be supplied in a single-stage reaction. , The eventual Separation. of unreacted starting material can easily - e.g. B. due to of the various acidities of the individual partners.

Die bakteriologische und pharmakologische Prüfung von nach diesem Verfahren gewonnenen Produktender Triazinklasse, wie z. B. des 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-4, 6-dimethoxy-triazins zeigte, daB diese neuen Verbindungen wertvolle Therapeutika darstellen. So erwies sich das 2-(4'-Amiuobenzolsulfonamido)-4, 6-dimethoxy-triazin bei allen Testen den besten Sulfonamiden der Diazinklasse als mindestens gleichwertig hinsichtlich der Einwirkung auf bakterielle Erreger, und zwar bei erstaunlich geringer Toxizität. Vor den Vertretern der Diazinklasse besitzt aber beispielsweise das 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-4, 6-dimethoxytriazin denn therapeutisch höchst wichtigen Vorteil, daB die bei Raumtemperatur herstellbaren, bis über 3o°/oigen Lösungen des Natriumsalzes bzw. Diäthanolaminsalzes völlig neutral sind (p$ = 7). Dadurch eignen sie sich zur gefahrlosen Gabe auf parenteralem Wege besser als die viel stärker alkalisch reagierenden Lösungen der Natriumsalze anderer an sich sonst bewährter Präparate; so wird für Lösungen von Sulfathiazolnatrium bzw. Sulfapyrimidinnatrium ein p$ von 11,5 bis 12,5 angegeben (Vonkennel, Dtsch. med. Wochenschr. 39, 954 [I942]). Aber auch mit organischen Basen, wie dem 4 Aminomethyl-bQnzolsulfonamid, lassen 'sich wohlkristallisierte Salze gewinnen, die wiederum eine für ihren lokalen Anwendungsbereich günstige Schwerlöslichkeit besitzen. Beispiel x I9,4 g Sulfanilamid Natrium und 17,2 g Trimethoxys=triazin werden mit zoo cm3 Methanol; enthaltend 0,23 g Na als Methylat, versetzt und 24 Stunden unter RückfluBkühlung erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und bei sodaalkalischer Reaktion 3 g Sulfanilazmd abgeschieden. Beim nachfolgenden Neutralisierender Mutterlauge erhält man 23,4 g 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazin " vom F. = 134 bis i38°. Durch Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure erhält man 2o bis 21 g reines Präparat vom F. = 137 bis i410.The bacteriological and pharmacological testing of products of the triazine class obtained by this method, such as e.g. B. 2- (4'-aminobenzenesulfonamido) -4, 6-dimethoxy-triazine showed that these new compounds are valuable therapeutic agents. In all tests, 2- (4'-amiuobenzenesulfonamido) -4, 6-dimethoxy-triazine was found to be at least equivalent to the best sulfonamides of the diazine class with regard to the effect on bacterial pathogens, with surprisingly low toxicity. Before the representatives of the diazine class, however, 2- (4'-aminobenzenesulfonamido) -4,6-dimethoxytriazine, for example, has the most important therapeutic advantage that the up to 30% solutions of the sodium salt or diethanolamine salt which can be prepared at room temperature are completely neutral (p $ = 7). This makes them more suitable for safe administration by parenteral route than the much more strongly alkaline solutions of the sodium salts of other preparations that have otherwise proven themselves; for solutions of sulfathiazole sodium or sulfapyrimidine sodium, a p $ of 11.5 to 12.5 is given (Vonkennel, Dtsch. med. Wochenschr. 39, 954 [1942]). However, well-crystallized salts can also be obtained with organic bases, such as 4-aminomethyl-benzene sulfonamide, which in turn have a low solubility which is favorable for their local area of application. Example x 19.4 g of sodium sulfanilamide and 17.2 g of trimethoxys = triazine are mixed with zoo cm3 of methanol; containing 0.23 g of Na as methylate, added and refluxed for 24 hours. The solvent is then distilled off, the residue is dissolved in water and, in the case of a soda-alkaline reaction, 3 g of sulfanilazide are deposited. The subsequent neutralizing mother liquor gives 23.4 g of 2-sulfanilamido-4,6-dimethoxy-s-triazine "with a melting point of 134 to 138 °. Recrystallization from dilute acetic acid gives 20 to 21 g of a pure preparation with a melting point of 137 to i410.

Der angegebene Schmelzpunkt des freien ä-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazin von 137 bis 14' entspricht dem Monohydrat dieser Verbindung und ist bei Einhaltung des im Beispiel angegebenen Syntheseweges, insbesondere aber der Reinigungsvorschrift, stets reproduzierbar. Bei Veränderung der Kristallisationsbedingungen (Variation von Lösungsmitteln und Dauer des Erhitzens) kann das Reaktionsprodukt auch andere Schmelzpunkte zeigen, da es auch in wasserfreier oder lösungsmittelhältiger Form vorkommt und obendrein diese wie auch die wasserhältige Form mehrere Modifikationen mit verschiedenen Schmelzpunkten besitzen; es sei hier besonders eine, wasserfreie Form mit dem Schmelzpunkt von 17o bis 1750 erwähnt. Die Schmelzpunktangabe ist für das 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazin daher uncharakteristisch und zur Identifizierung nicht geeignet. Die Schmelzpunkte der Salze dieser Verbindung sind reproduzierbar.The stated melting point of the free α-sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazine from 137 to 14 'corresponds to the monohydrate of this compound and is adhered to the synthesis route given in the example, but in particular the purification instructions, always reproducible. If the crystallization conditions change (variation of solvents and duration of heating), the reaction product can also be different Melting points show that it is also available in anhydrous or solvent-based form occurs and on top of that this as well as the water-containing form several modifications having different melting points; it is especially an anhydrous one here Form mentioned with the melting point from 17o to 1750. The melting point is for the 2-sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazine therefore uncharacteristic and for identification not suitable. The melting points of the salts of this compound are reproducible.

Beispiel 2 2,14g N4 Acetylsulfanilamid werden mit either Lösung von 0,23 g Natrium in 2o cm3 Methanol und 1,72 g Trimethoxy-s triazin versetzt. Nach 6stündigem Erhitzen unter Rückflußkühlung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 30 em3 Wasser versetzt. Dabei scheiden sich 1,45 g Trimethoxytriazin aus. Nach dem Abfiltrieren werden bei sodaalkalischer Reaktion 1,25 g N4 Acetylsulfanitamid abgetrennt.' Beim nachfolgenden Ansäuern der Mutterlauge erhält man 0,4 g 2-(N4 Acetylsulfanilamido)-4, 6-dimethoxy-s-triazin vom F. = 2o9 bis 2110.Example 2 2.14 g of N4 acetylsulfanilamide are mixed with either a solution of 0.23 g of sodium in 20 cm3 of methanol and 1.72 g of trimethoxy-s-triazine. After refluxing for 6 hours, the solvent is distilled off and the residue is treated with 30 cubic meters of water. 1.45 g of trimethoxytriazine are separated out. After filtration, 1.25 g of N4 acetylsulfanitamide are separated off in a soda-alkaline reaction. When the mother liquor is subsequently acidified, 0.4 g of 2- (N4 acetylsulfanilamido) -4,6-dimethoxy-s-triazine with a melting point of 2o9 to 2110 is obtained.

Ein nach Beispiel i erhaltenes Präparat zeigte, nachdem es in üblicher Weise acetyliert worden war, denselben Schmelzpunkt und gab keine Depression bei der Mischprobe.A preparation obtained according to Example i showed after it was in the usual Acetylated way had the same melting point and did not result in depression the mixed sample.

Die Überführung der so erhaltenen Produkte in Salze kann in folgender Weise durchgeführt werden a) 3,29 g 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazin werden in 15 cm3 absolutem Methanol, welches 0,23 g Natrium gelöst enthält, eingetragen, von einer geringen Trübung abfiltriert und mit Äther versetzt. Dabei erhält man in quantitativer Ausbeute das Na-Salz der eingesetzten Verbindung. Die Verbindung ist mit p$ = 7 zu über 300/, in Wasser von 2o0 löslich.The products thus obtained can be converted into salts in the following manner: a) 3.29 g of 2-sulfanilamido-4,6-dimethoxy-s-triazine are introduced into 15 cm3 of absolute methanol containing 0.23 g of dissolved sodium , filtered off from a slight cloudiness and mixed with ether. The Na salt of the compound used is obtained in quantitative yield. With p $ = 7, the compound is more than 300 /, soluble in water of 2o0.

b) 1,645 g 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazin werden in 7 cm3 absolutem Methanol in der Hitze gelöst und mit einer heißen Lösung von 0,94 g 4-Aminomethyl-benzolsulfonamid versetzt. Beim Abkühlen und Versetzen mit Äther kristallisiert in quantitativer Ausbeute das 4 Aminomethyl-benzolsulfonaznidosalz des 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazins aus. Die Verbindung schmilzt bei 173 bis 17q.0, ist neutral zu 1,7 °/o in Wasser von 2o0 löslich und besitzt wertvolle antibakterielle Eigenschaften, c) Eine Lösung von 6 g Diäthanolamin in 25 cm3 Wasser wird zu 15,5 g 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxys-triazin gegeben und die durch leichtes Erwärmen erhaltene Lösung mit ioo cm3 trockenem Alkohol versetzt. Bei längerem Stehen bei tiefer Temperatur kristallisiert das Diäthanolaminsalz des Sulfonamidotriazins in guter Ausbeute aus.b) 1.645 g of 2-sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazine are in 7 cm3 dissolved in absolute methanol in the heat and with a hot solution of 0.94 g of 4-aminomethyl-benzenesulfonamide offset. On cooling and the addition of ether, it crystallizes more quantitatively Yield the 4 aminomethyl-benzenesulfonaznido salt of 2-sulfanilamido-4,6-dimethoxy-s-triazine the end. The compound melts at 173 to 17q.0, is neutral to 1.7% in water of 2o0 soluble and has valuable antibacterial properties, c) a solution 6 g of diethanolamine in 25 cm3 of water becomes 15.5 g of 2-sulfanilamido-4,6-dimethoxys-triazine and the solution obtained by gentle heating with 100 cm3 of dry alcohol offset. The diethanolamine salt crystallizes on prolonged standing at low temperature of the sulfonamidotriazine in good yield.

CisH24N609S (41645). Berechnet: N 2o,190/,; gefunden N 2o,18 °/o.CisH24N609S (41645). Calculated: N 2o.190 / ,; found N 2o.18%.

Das Salz löst sich zu mindestens 30 °/o annähernd neutral in Wasser; eine 2o°/oige Lösung zeigt einen pH-Wert 'von 7,07. At least 30% of the salt dissolves almost neutrally in water; a 20% solution has a pH of 7.07.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of new 2- (arylsulfonamido) -i, 3, 5-triazines of the general formula or their salts, in which Ar is an aromatic nucleus which is optionally substituted by nitrogen-containing basic substituents preferably in the p-position, or non-basic nitrogen-containing groups which can be converted into such substituents by reduction or hydrolysis, R1 and R2 are alkyl or alkoxy Groups or combinations of these groups are intended to mean, characterized in that arylsulfonamides present as salts with corresponding alkyloxytriazine compounds of the formula in which R1 and R2 have the meaning given above and R3 is an alkyl radical, reacted with elimination of alcohols and the resulting process products are isolated either as salts or after their conversion into the associated free compounds, non-basic compounds possibly present on the aromatic nucleus of the sulfonamide nitrogen-containing substituents are converted into amine or alkylamino groups by reduction or hydrolysis and, if appropriate, the process products isolated as free compounds are converted into salts again using known methods.