Verfahren zur Herstellung neuer Triazine Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von 2-(2'-Pyrid'oyl-hydrazino)-4,6-bis-di- äthylamino-1,3,5-triazinen der Formel
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worin Py einem Pyridylrest bedeutet. In diesen Ver bindungen kann der Pyridylrest substituiert sein, z. B.
durch niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Nitro- oder Aminogruppen. Vorzugsweise ist er je doch unsubstituiert. Er kann die Carbonylgruppe in beliebiger Stelle tragen, vor allem jedoch in 3- oder 4-Stellung.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So besitzen sie eine Hemmwirkung auf die Erregungs übertragung im Zentralnervensystem und können des halb als Heilmittel, z. B. als spinale Blocker, bei neu rologischen Erkrankungen, insbesondere solchen, die mit erhöhter Spastizitäb einhergehen, verwendet wer den. Auch eine Anwendung in der Veterinärmedizin ist möglich.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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und ihre Salze, worin Py' den Pyridyl-(3)- oder den Pyridyl-(4)-rest darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 2-Hydrazino-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5=tri- azin mit einer den Acylrest einer Pyridincarbonsäure einführenden Verbindung acyliert. Den Acylrest einer Pyridincarbonsäure einführende Verbindungen sind vor allem Pyridylcarbonsäuren,
zweckmässig in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Säurederivate, vor allem der Ester, Anhydride oder Halogenide, ge gebenenfalls in Form ihrer Salze. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie einer anorganischen oder organischen Base, vor genommen. Besonders eignen sich tertiäre organische Basen, wie Pyridin oder Trialkylamine, z.
B. Tri- methyl- oder Triäthylamin, Metallsalze der verwende ten Carbonsäuren oder wasserfreie Alkalicarbonate, z. B. Soda.
Vorteilhaft setzt man die Hydrazinverbindung mit einem Säureadditionssalz, z. B. einem Hydrohalo- genid, wie Hydrochlorid, eines Pyridin-carbonsäure- halogenid@, z. B. eines Chlorids, in Anwesenheit eines der genannten basischen Kondensationsmittel, vor allem einer starken organischen tertiären Base, wie einem Trialkylamin, um.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen 'n Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Basen können therapeutisch verwend= bare Salze gebildet werden, z.
B. der Halogenwasser- stoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpe tersäure, Perchlorsäure; aliphatischer, alicycäscher, aromatischer oder heterocyclischer Carbon- oder Sul- fonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxail , Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,
Oxymalein-, Dioxymalein oder Brenz- traubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminoben- zoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl oder p- Aminosalicylsäure; Metehansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;
Toluolsulfon , Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Prä parate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten:. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit, den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalko'hole, Gummi, Poly- alkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere be kannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Prä parate können z. B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sternra- siert und, bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kon- servierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier- mittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druk- kes oder Puffer. Sie können auch noch andere thera peutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate können nach üblichen Methoden gewonnene werden.
Soweit die für die Durchführung der genannten Reaktionen, notwendigen Ausgangsstoffe nicht be kannt sind, können: sie nach den üblichen Methoden gewonnen werden.
Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reak tionsbedingungen gebildet oder in Form eines Salzes verwendet werden.
Die Temperaturen: sind in den: folgenden Beispie len in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 12,0 g 2-Hydrazino-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5- triazin und 8,5 g Isonicotinsäurechlorid'-hyd@rochlorid werden in 100 cm3 Essigester suspendiert und auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Die heisse Suspen sion wird tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Triäthylamin in 50 cm3 Essigester versetzt und an schliessend noch 5 Stunden weiter erhitzt. Das ent standene Triäthylamin-hydrochlorid kristallrasiert aus.
Das Gemisch wird gekühlt, mit Wasser, mit 2n' Na- triumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser neu tral gewaschen. Die getrocknete Essigesterlösung wird ganz eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisiert beim Külen und Animpfen. Man erhält so das (2-(2' Isonicotinoyl -hydrazino) -4,6-bis-diäthylamino-1,3,5- triazin der Formel:
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in weissen Kristallen, die bei 155-156,5 schmelzen. <I>Beispiel 2</I> 12,0 g 2-Hydrazino-4,6=bis-diäthylamino-1,3,5- triazin und, 8,5 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid werden in 100 cm3 Essigester suspendiert und zum Sieden erhitzt, Diese heisse Suspension wird tropfen weise mit einer Lösung von 10 g Triäthylamin in 50 cm3 Essigester innert 30 Minuten versetzt und an schliessend noch 1,5 Stunden weiter erhitzt.
Das ent- standene Triäthylamin-lzydrochlorid kristallisiert aus. Das Gemisch wird gekühlt, mit Wasser, mit 2n Na- trium'bicarbonatlösung und mit Wasser neutral ge waschen. Die getrocknete Essigesterlösung wird über Aktivkohle filtriert und ganz eingedampft.
Der dick flüssige Rückstand kristallisiert beim Kühlen langsam durch und wird aus Äther/Petroläther oder Benzol/ Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 2-(2' Nicotinoyl-hydrazino)-4,6-bis,-diäthylamino-1,3,5-tri- azran der Formel
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in weissen Kristallen, die bei 115-116 schmelzen.
<I>Beispiel 3</I> 31,1 g 2-Hydrazino-4,6=bis-d'iäthylamino-1,3,5- triazin und 17,4 g Picolinsäurechlorid-hydrochlorid suspendiert man in 300 cm3 Essigester und erhitzt die Mischung auf dem Wasserbad unter Rühren zum Sieden.
Die heisse, gerührte Suspension versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 24,8g Triäthyl- amin in 40 cm3 Essigester und erhitzt anschliessend noch 5 Stunden weiter. Das Gemisch wird gekühlt, erst mit Wasser, dann mit verdünnter Sodalösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen. Die getrock nete Essigesterlösung wird ganz eingedampft und der ölige Rückstand' in Essigester/Petroläther umkristalli siert.
Man erhält so das 2-(2'-Picolinoyl-hyd'razino)- 4,6 bis-diäthylamino-1,3,5-triazin der Formel
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in weissen Kristallen, die bei 120-122 schmelzen.
Process for the preparation of new triazines The present invention relates to the preparation of 2- (2'-pyrid'oylhydrazino) -4,6-bis-diethylamino-1,3,5-triazines of the formula
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wherein Py is a pyridyl radical. In these compounds, the pyridyl radical can be substituted, e.g. B.
by lower alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl or butyl, halogen atoms such as chlorine or bromine, nitro or amino groups. However, it is preferably unsubstituted. He can carry the carbonyl group in any position, but especially in the 3- or 4-position.
The new compounds and their salts have valuable pharmacological properties. So they have an inhibitory effect on the transmission of excitation in the central nervous system and can of half as a remedy, for. B. as a spinal blocker, in neurological diseases, especially those that are associated with increased Spastizitäb, who used the. It can also be used in veterinary medicine.
The compounds of the formula are particularly valuable
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and their salts, in which Py 'represents the pyridyl (3) or the pyridyl (4) radical.
The process according to the invention consists in acylating 2-hydrazino-4,6-bis-diethylamino-1,3,5 = triazine with a compound which introduces the acyl radical of a pyridinecarboxylic acid. Compounds introducing the acyl radical of a pyridinecarboxylic acid are primarily pyridylcarboxylic acids,
expediently in the form of their reactive functional acid derivatives, especially the esters, anhydrides or halides, optionally in the form of their salts. The reaction is advantageously carried out in the presence of a condensing agent such as an inorganic or organic base. Tertiary organic bases, such as pyridine or trialkylamines, e.g.
B. trim methyl or triethylamine, metal salts of the used th carboxylic acids or anhydrous alkali metal carbonates, eg. B. Soda.
It is advantageous to use the hydrazine compound with an acid addition salt, e.g. B. a hydrohalide such as hydrochloride, a pyridine-carboxylic acid halide @, z. B. a chloride, in the presence of one of the basic condensing agents mentioned, especially a strong organic tertiary base such as a trialkylamine.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of the free bases or their salts. Therapeutically usable salts can be formed from the bases, e.g.
B. hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic,
Oxymaleic, dioxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-oxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid; Metehansulfonic, ethanesulfonic, oxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid;
Toluenesulfone, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
The new compounds or their salts can be used as medicaments, e.g. B. find use in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such. B.
Water, gelatine, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known pharmaceutical carriers. The pharmaceutical prep can, for. B. as tablets, coated tablets or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are starred and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations can be obtained by conventional methods.
If the starting materials necessary for carrying out the reactions mentioned are not known, they can be obtained by the usual methods.
The starting materials can also be formed under the reaction conditions or used in the form of a salt.
The temperatures: are given in the following examples in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 12.0 g of 2-hydrazino-4,6-bis-diethylamino-1,3,5-triazine and 8.5 g of isonicotinic acid chloride'-hydrochloride are suspended in 100 cm3 of ethyl acetate and heated to boiling on the water bath. A solution of 10 g of triethylamine in 50 cm3 of ethyl acetate is added dropwise to the hot suspension, and the mixture is then heated for a further 5 hours. The resulting triethylamine hydrochloride shaves off as crystals.
The mixture is cooled, washed neutral with water, with 2N sodium bicarbonate solution and again with water. The dried ethyl acetate solution is completely evaporated.
The oily residue crystallizes on cooling and seeding. This gives (2- (2 'isonicotinoylhydrazino) -4,6-bis-diethylamino-1,3,5-triazine of the formula:
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in white crystals that melt at 155-156.5. <I> Example 2 </I> 12.0 g of 2-hydrazino-4,6 = bis-diethylamino-1,3,5-triazine and 8.5 g of nicotinic acid chloride hydrochloride are suspended in 100 cm3 of ethyl acetate and brought to the boil This hot suspension is treated dropwise with a solution of 10 g of triethylamine in 50 cm3 of ethyl acetate within 30 minutes and then heated for a further 1.5 hours.
The resulting triethylamine hydrochloride crystallizes out. The mixture is cooled, washed neutral with water, with 2N sodium bicarbonate solution and with water. The dried ethyl acetate solution is filtered through activated charcoal and evaporated completely.
The thick liquid residue slowly crystallizes on cooling and is recrystallized from ether / petroleum ether or benzene / petroleum ether. The 2- (2 'nicotinoylhydrazino) -4,6-bis, diethylamino-1,3,5-triazran of the formula is obtained in this way
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in white crystals that melt at 115-116.
<I> Example 3 </I> 31.1 g of 2-hydrazino-4,6 = bis-d'iäthylamino-1,3,5-triazine and 17.4 g of picolinic acid chloride hydrochloride are suspended in 300 cm3 of ethyl acetate and heated the mixture on the water bath while stirring to boiling.
A solution of 24.8 g of triethylamine in 40 cm3 of ethyl acetate is added dropwise to the hot, stirred suspension and the mixture is then heated for a further 5 hours. The mixture is cooled, washed first with water, then with dilute soda solution and again with water until neutral. The getrock Nete ethyl acetate solution is completely evaporated and the oily residue 'recrystallized in ethyl acetate / petroleum ether.
The 2- (2'-picolinoyl-hyd'razino) -4,6 bis-diethylamino-1,3,5-triazine of the formula is obtained in this way
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in white crystals that melt at 120-122.