Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureester der Formel:
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in welcher R einen Phenylrest oder einen Alkylrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder einen Methyl- oder Phenylrest und R2 eine Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeuten.
Es wurde festgestellt, dass die obigen neuen Ester wertvolle hypolipämische Mittel, wie z.B. hypotriglycerid ämische Mittel oder hypocholesterolämische Mittel, sind.
Insbesondere zeichnen sich die Ester der Formel I durch ihre starke hypotriglyceridämische Wirkung aus.
So besitzt beispielsweise der ;B-Hydroxyäthylester der p Cetyloxy-zimtsäure eine ungefähr doppelt so grosse hy potriglyceridämische Wirkung als das bekannte ((Clofi- borate , dessen chemischer Name wie folgt lautet: 2-p -Chlorphenoxy -2- methyl - propionsäureäthylester; diese letztere Verbindung wurde bisher als eine der wirksamsten hypolipämischen Mittel angesehen.
Verabreicht man an männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 120 bis 130 g während 7 Tagen eine Standarddiät, welche mit 1% der obigen Testverbindung versehen worden ist, so stellt man fest, dass dadurch der Triglyceridspiegel im Serum bei den Ratten um 67 bis 75% und bei Clofibrate um 34% abnimmt. Der p-Hydroxypropylester der p-Cetyloxy-zimtsäure ist ein weiteres Beispiel von Verbindungen mit stärkerer hypotriglycerid ämischer Wirkung als Clofibrate) > .
Die Homologen der oben erwähnten p-Cetyloxy-zimt- säureester, bei denen der Cetyloxyrest durch Stearyloxy-, Lauryloxy- oder Myristyloxyreste ersetzt ist, besitzen ebenfalls starke hypotriglyceridämische und hypocholesterolämische Wirkungen, wenngleich deren Wirkung schwächer ist als jene der entsprechenden p-letyloxy- zimtsäureester.
Es kommt hinzu, dass die Toxizität der Ester der Formel I relativ niedrig ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Zimtsäurehalogenid der Formel:
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in welcher R und R1 obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Alkohol der Formel: HOCH2-CH2-R2, (III) in welcher R2' ein Halogenatom oder eine Halogenme thylgruppe bedeutet, umsetzt und den entstandenen Ester der Formel:
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zum Austausch des Halogens gegen eine Hydroxylgruppe hydrolysiert.
Die erfindungsgemässe Kondensationsreaktion lässt sich leicht in an sich bekannter Weise durchführen. So kann man beispielsweise die Umsetzung bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen. Die Verwendung einer Base, wie zJB. Pyridin, Triäthylamin, Natriumhydroxyd oder Natriumbicarbonat, ist für die erfindungsgemässen Zwecke nicht von wesentlicher Bedeutung. Es ist aber vorteilhaft, in Gegenwart einer salchen Base zu arbeiten.
Die hydrolytische Abspaltung des Halogenatoms aus den Estern der Formel IV kann z.B. dadurch bewirkt werden, dass man diese in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegengwart einer Silberverbindung, wie z.B. Silbernitrat, Silbernitrit, Silbercarbonat, Silberhydroxyd oder Silbersulfat, unter Rückfluss erhitzt. Als Lösungsmittel eignen sich wässriges Methanol, wässriges Äthanol, Dimethyl formarnid oder Dioxan.
Die Abtrennung und/oder Reinigung der Ester der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise durchführen. So kann man beispielsweise die Reaktionsprodukte aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Methanol oder Äthylacetat, umkristallisieren oder in einer Aluminiumoxyd- oder Siliciumdioxydgelkolonne behandeln und die Kolonne hierauf mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Benzol oder Äthyl- acetat, eluieren.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Zimtsäurederivate der Formel I lassen sich sowohl oral als auch parenteral und gewünschtenfalls in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermitteln verabreichen. Die pharma zeutischen iPräparate können beispielsweise in fester Form, zlB. in Form von Tabletten, von mit einem Überzug versehenen Tabletten, von Pillen oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. in Form einer Lösung, einer Suspension oder einer Emulsion verwendet werden. Sie können ste filisiert werden. Überdies können sie gewünschtenfalls ffilfsstoffe, wie z.lB. Konservierungsmittel, Stabilisiermittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, enthalten.
Sie können ferner andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel I Eine Lösung von 4.1 g p-Cetyloxy-cinnamoylchlorid in 20 cm3 absolutem Chloroform wird einer Lösung von 1,6 g Äthylenchlorhydrin und 2 cm3 Pyridin in 20 cm3 absolutem Chloroform zugesetzt. Die Zugabe dauert 20 Minuten, wobei man mittels Eis kühlt und rührt. Die Lösung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung versetzt man die Lösung solange mit Wasser, bis Pyridin-hydrochlorid darin gelöst ist, worauf man die Chloroformschicht abtrennt.
Die Chloroformschicht wird mit 5%iger Salzsäure und hernach mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,74 g p-Chloräthylester der p-Cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 67;bis 67,5 C.
Infrarotabsorptionsspektrum : v KcmBfi 1700 (CO), 1629 (C = C) Analyse für C27H4@O3Cl:
Ber.: C 71,89 H 9,61
Gef.: C 72,37 H 9,63 b) 4,51 g l-Chloräthylester der p-Cetyloxy-zimtsäure werden in 110 cm einer Mischung von Äthanol und Wasser (Mischungsverhältnis 10:1) gelöst. Dann versetzt man die Lösung mit 2,6 g Silbernitrat und erhitzt die Lösung während 3 Stunden unter Rückfluss. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wird zwecks Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.
Der rückstand wird auf einer Aluminiumoxydkolonne adsorbiert. Die Kolonne wird mit Benzol eluiert und die Eluate, welche einen Rf-Wert von 0,21 bei der Dünnschichtchromatographie auf Aluminiumoxyd (Lösungsmittel: Benzol) aufweisen, werden gesammelt. Die Benzollösung wird zur ,Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese Weise erhält man 1,35 g,-Hydroxy- ethylester der p-Cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 68 bis 69oC.
Infrarotabsorptionsspektrum: #cm-1KBr 3400 (OH), 1701 (CO), 1639 (C = C) Analyse für C26H44O4:
Ber.: C 72,24 H 10,54
Gef.: C 72,13 H 10,60
Beispiel 2 a) 3,8 g Triäthylen-chlorhydrin werden in 30 cm3 ab absolutem Benzol gelöst. Dann wird eine Lösung von 8,1 g p-Cetyloxy-cinnamoylchlorid in 70 cm3 absolutem Benzol tropfenweise der Lösung zugegeben. Die Zugabe erfolgt während ungefähr 30 Minuten unter Rühren bei 50 bis 600C.
Hierauf wird die Lösung während 2¸ Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 6,1 g y-Chlorpropylester der p-Cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 46 bis 470C in Form von farblosen Nadeln.
Infrarotabsorptionsspektrum ;(KBr): 9: 1710 cm-1 (CO), 1635, 1610 cm-1 (C = C) Analyse für C38H3OCl:
Ber.: C 72,30 H 9,75 Cl 7,62
Gef.: C 72,45 H 9,88 Cl 7,83 b) Eine Lösung von 6,1 g Silbernitrat in 10 cm Was ser wird einer Lösung von 5,6 g -Chlorpropylester der p-Cetyloxy-zimtsäure in 100 cm3 Äthanol zugegeben.
Die Lösung wird während 7 Stunden unter Rühren auf dem Wasserbade unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen
Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und das Fil trat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück stand wird dann getrocknet und hierauf in heissem Ben zol gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wird dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand gekühlt. Die schuppen artigen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,6 g y-'Hydroxypropylester der p
Cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 102 bis 1030C.
Infrarotabsorptionsspektrum: #cm-1KBr 3350 (OH), 1700(CO), 1640 (C = C) Analyse für C28H4604:
Ber.: C 75,29 H 10,38
Gef.: C 75,51 H 10,40
Beispiel 3 a) Eine Lösung von 420 g α-Methyl-pcetyloxy-cinn- amoylchlorid in 20 cm3 absolutem Benzol wird einer Lösung von 1,61 g Äthylen-chlorhydrin und 3 cm3 Pyridin in 15 cm3 absolutem Benzol zugesetzt. Die Zugabe dauert unter Rühren bei 40 bis 500C 50 Minuten lang. Hierauf wird die Lösung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, worauf der Rückstand gekühlt wird. Die Kristalle werden mit verdünnter Salzsäure und hierauf mit Wasser gewaschen.
Dann werden die Kristalle getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man 3,97 g ¯Chloräthylester der a-Methyl-p-cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 60 bis 620C.
Infrarotabsorptionsspektrum: #cm-1KBr 1710(CO) Analyse für C28H4503tC1:
Ber.: C 72,30 H 9,75
Gef.: C 72,59 H 9,66 b) IEine {Lösung von 3,4 g Silbernitrat in 5 cm3 Wasser wird einer Lösung von 2,33 g ,5-Chloräthylester der ,Methyl-p-cetyloxy-zimtsäure in 55 cm3 Äthanol hinzugegeben. Dann wird die Lösung während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt. Hierauf wird das Filtrat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Aluminiumoxydkolonne absorbiert.
Die Kolonne wird mit Chloroform eluiert und das bei der Dünnschichtchromatographie mittels Aluminiumoxyd (Lösungsmittel: Chloroform) einen Rf Wert von 0,41 aufweisende Eluat gesammelt. Die Chloroformlösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese Weise erhält man 600 mg - Hydroxyäthylester der Isc-IMethyl-p -cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 61 bis 620C.
Beispiel 4 a) Eine Lösung von 4,02 g sc-iMethyl-p-cetyloxy- cinnamoylchlorid in 20 cm3 absolutem Benzol wird einer Lösung von 1,42 g Trimethyleachlorhydrin und 3 cm3 Pyridin in 15 cm3 absolutem Benzol zugegeben. Die Zugabe erfolgt innerhalb von 1 Stunde unter Rühren bei 0 bis 50C. Hierauf wird die Lösung während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird alsdann zur ,Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand gekühlt. Die anfallenden Kristalle werden mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen.
Die Kristalle werden getrocknet und aus Äthylacetat umkristalllisiert. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren isoliert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 3,86 g Chlorpropylester von cc- zMethylkp-cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 57 bis
590C.
Infrarotabsorptionsspektrum: #KBr 1708 (CO), 1635 (C = C) cm-1 Analyse für C29H49O3Cl:
Ber.: C 72,69 H 9,88
Gef.: C 73,14 H 9,84 b) Eine Lösung von 3,4 g Silbernitrat in 5 cm3 Wasser wird einer Lösung von 2,57 g y-Chlorpropylester der a-Methyl-p-cetyloxy-zimtsäure in 55 cm3 Äthanol hinzugegeben und die Lösung unter Rühren auf dem Wasserbade während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird getrocknet und hierauf in heissem Benzol gelöst. Die unlöslichen Materialien werden erneut durch Filtrieren beseitigt und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Siliciumdioxydgelkolonne adsorbiert. Die Kolonne wird mit Benzol eluiert und das bei der Siliciumdioxydgel-Dünnschichtchromato- graphie (Lösungsmittel: Chloroform) einen Rf-Wert von 0,2 aufweisende Eluat gesammelt. Die Benzollösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 320 mg y-Hydroxypropylester der a-Methyl- -p-cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 48 bis 490C.
Infrarotabsorptionsspektrum: y KBrl 3400 (OH), 1710 (CO), 1635 (C = C) Analyse für C29H4804:
Ber.: C 75,60 H 10,50
Gef.: C 75,87 H 10,41
Beispiel 5 a) 5,20 g p-Phenoxy-cinnamoylchlorid werden zu einer Lösung von 2,84 g Trimethylenchiorhydrin und 5 cm3 Pyridin in 20 cm3 absolutem Benzol zugegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und hierauf gekühlt. Die Lösung wird dann mit 10 ,tOiger Salzsäure, hierauf mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen.
Die Lösung wird hierauf getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. I Der Rückstand wird unter vermindertem Dguck bei 0,2 mm Hg destilliert. Auf diese Weise erhält man 4,58 g r-Chlorpropylester der p Phenoxy-zimtsäure vom Siedepunkt 208 bis 2100C.
Infrarotabsorptionsspektrum: #KBr 1720 (CO), 1638 (C = C).
cm-1 b) Eine Lösung von 4,8 g Silbernitrat in 48 cm3 Wasser wird einer Lösung 2,98 g y-Chlorpropylester von p Phenoxyzzimtsäure in 480 cm3 Äthanol zugegeben. Dann wird die Lösung während 14 Stunden unter Rühren auf dem Wasserbade unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Aluminiumoxydkolonne adsorbiert und die Kolonne mit Chloroform eluiert. Das Eluat wird hierauf eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1,8 g y-Hydroxypropylester der p-Phenoxy-zimtsäure in Form eines Öls.
Infrarotabsorptionsspektrum: 9 Film 3370 (OH), 1705 (CO), 1630(C = C) Analyse ,für C,8H18O4:
Ber.: C 72,46 H 6,08
Gef.: C 72,35 H 5,98
Beispiel 6 a) Eine Lösung von 3,9 g p-Myristyloxy-cinnamoyl- chlorid in 20 cm3 absolutem Äther wird einer Lösung von 1,0 g Äthylenchlorhydrin und 1 Mol Pyridin in 15 cm3 absolutem Äther zugegeben. Die Zugabe erfolgt unter Eiskühlung und unter Rühren während 20 Minuten. Hierauf wird die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird der in Kristallform erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man 2,35 g ,B-Chloräthylester der pzMyristyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 65 bis 670C.
Infrarotabsorptionsspektrum: vcmfl 1706 (CO), 1634 (C = C, sh), 1605 (C = C) Analyse für C25Hs903CI
Ber.: C 70,98 H 9,29 Cl 8,38
Gef.: C 70,91 H 9,30 Cl 8,11 b) Eine Lösung von 5,1 g Silbemitrat in 15 cm3 Wasser wird einer Lösung von 4,23 g B-Chloräthylester der p-Myristyloxy-zimtsäure in 100 cm3 Äthanol hinzugegeben. Dann wird die Lösung während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird hierauf mit Benzol extrahiert und der Extrakt zur Entfernung des Lösungsmittels eingedarnpft. Der Rückstand wird auf einer Aluminiumoxydkolonne adsorbiert. Die Kolonne wird mit Benzol eluiert und das bei der Dünnschichtchromatographie mittels Aluminiumoxyd (Lösungsmittel: Chloroform) einen Rf-Wert von 0,22 aufweisende Eluat gesammelt. Anschliessend wird die Benzollösung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,48 g frHydroxyäthylester der p;Myristyloxy- zi7ntsSiure vom Schmelzpunkt 70 bis 710C.
Infrarotabsorptionsspektrum: 9 cm-l 3400 (roh), 1705 (CO), 1631 (C = C) Analyse für C35H,,OCI:
Ber.: C 74,21 H 9,97
Gef.: C 74,19 H 10,01
Beispiel 7 a) Eine Lösung von 4,5 g a-Methyl-p-stearyloxy-cinn amoylchlorid in 25 cm3 absolutem Benzol wird tropfenweise einer Lösung von 1,9 g Trimethylen-chlorhydrin in 15 cm3 absolutem Benzol zugegeben. Die Zugabe erfolgt unter Rühren während ungefähr 30 Minuten bei 50 bis 600C. Dann wird die Lösung während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktiónslösung wird hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man 3,9 g γ-Chlorpropylester von loc-Methyl-p-stea- ryloxyJzimtsäure vom Schmelzpunkt 49 bis 50oC.
Infrarotabsorptionsspektrum: y cKBr1 1709 (CO), 1633 (C = C) Analyse für CS1H5lO:Cl:
Ber.: C 73,41 H 10,12
Gef.: C 73,45 H 10,21 b) Eine Lösung von 5,1 g Silbernitrat in 10 cm3 Wasser wird einer Lösung von 5,1 g y-Chlorpropylester von a-Methyl-lp-stearyloxy-zimtsäure in 100 cm3 Äthanol hinzugegeben. Die Lösung wird während 7 Stunden unter Rückfluss auf dem Wasserbade erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden hierauf durch Filtrieren beseitigt.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand getrocknet und hierauf in heissem Benzol gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden abermals durch Filtrieren entfernt. Das erhaltene Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der so erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 2,50 g y-Hydroxypropylester von x Methyl-p-stearyloxy- -zimtsäure vom Schmelzpunkt 92 bis 940C.
Infrarotabsorptionsspektrum: v KBr 3380 (OH), 1710 (CO), 1635 (C = C) Analyse für C31H53O4: Ber.: C 76,18 H 10,72
Gef.: C 75,96 H 10,89