CH535255A

CH535255A - Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen Hydroxyalkylpiperazino-derivaten der 10,11-Dihydrodibenzo-(b,f)-thiepinreihe

Info

Publication number: CH535255A
Application number: CH1554670A
Authority: CH
Inventors: Miroslav Dr Protiva; Jiri Dr Jilek; Jirina Dr Metysova; Pomykacek Josef; Sedivy Zdenek
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1969-10-25
Filing date: 1970-10-21
Publication date: 1973-03-31
Also published as: AT304557B; NL7015530A; ES384868A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen Hydroxyalkylpiperazinoderivaten der 10,11-Dihydrodibenzo-(b,f)-thiepinreihe der Formel
EMI1.1
worin RI ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und e eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und deren Salzen.

Diese Stoffe zeigen eine bedeutende pharmakodynamische Wirksamkeit und können als neuro- und psychotrope Heilmittel Anwendung finden.

Sie besitzen insbesondere eine starke zentraldämpfende Aktivität, zum Teil sind sie auch kataleptisch hochwirksam, ferner haben sie eine Antiserotonin- und Antihistaminwirkung, sowie eine adrenolytische Wirkung.

Ein typisches Beispiel für die Verbindungen gemäss Erfindung stellt das 8-Methylthio-10-[4-(3-hydroxypropyl) piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin dar, welches in Form seines Dihydrochlorid-dihydrats pharmakologisch geprüft wurde. Seine akute Toxicität bei Mäusen nach intravenöser Verabreichung (LD 50) beträgt 44 mg/kg. Im Drehstabtest nach intravenöser Verabreichung den Mäusen löst der Stoff bereits in sehr kleinen Gaben Störungen der Koordination der Bewegungen aus; die mittlere wirksame Gabe in diesem Test (ED 50) in dem Zeitpunkt der maximalen Wirkung (40 Minuten nach Verabreichung des Stoffes) ist 0,11 mg/kg; ferner potenziert der Stoff wesentlich die Thiopentalnarkose bei Mäusen nach intravenöser Verabreichung. Die Schwellengabe, welche den Thiopentalschlaf schon statistisch signifikant verlängert, beträgt 0,025 mg/kg.

Ebenfalls im Katalepsietest bei Ratten ist der Stoff hochwirksam; die Gabe, welche die Katalepsie bei 50 o/o der Tiere nach intraperitonealer Verabreichung auslöst (ED 50), beträgt 0,62 mg/kg. Bereits von der Gabe 0,1 mg/kg an weist der Stoff nach intraperitonealer Verabreichung eine Antiserotoninwirkung bei Ratten in Versuchen in vivo auf. In der Gabe von 10 mg/kg i.p. beeinflusst der Stoff die Reserpinptose bei Mäusen nicht; nach oraler Verabreichung der Gabe von 50 mg/kg antagonisiert er bloss in statistisch unbedeutsamer Weise die ulcerogene Wirkung des Reserpins bei Ratten. Schliesslich wurde bei diesem Stoff noch eine ausgeprägte Antihistaminwirkung bei Meerschweinchen in vivo im Histamin-Detoxikationstest, ferner eine ausgeprägte hypothermische, gefässerweiternde und bedeutsame entzündungshemmende Wirkung gefunden.

Im Vergleich mit dem bekannten neuroleptischen Präparat Chlorpromazin ist der genannte Stoff 5mal wirksamer beim Test des Drehstabes, 10mal wirksamer beim Test der Thiopentalnarkosepotenzierung, etwa 13mal wirksamer im Katalepsietest; zugleich ist er nur ein wenig giftiger, so dass sein Wirkungsindex den des Chlorpromazins mehrmals übertrifft.

Gemäss Erfindung stellt man die Verbindungen der Formel I so her, dass man Carbonylverbindungen der Formel II
EMI1.2
worin Rt und n dasselbe wie in Formel I und R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, reduziert, wonach man die erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt.

Die Reduktion führt man zweckmässig mit Komplexmetallhydriden durch, und zwar vorzugsweise mit Natriumborohydrid im Falle, dass die Carbonylverbindung der Formel II ein Aldehyd oder ein Keton darstellt, gegebenenfalls mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis (2-methoxyäthoxy)dihydroaluminat im Falle, dass die Carbonylverbindung der Formel II eine Carboxylsäure oder einen Ester darstellt.

Bei der ersten Arbeitsweise verwendet man als Reaktionsmedium bevorzugt wasserfreie oder wässrige Alkohole, bei der zweiten Arbeitsweise ist es notwendig, die Reduktion in wasserfreien Lösungsmitteln vom Äthertyp, beispielsweise in Diäthyläther, Tetrahydrofuran u. ähnl., durchzuführen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I sind starke, in der Mehrzahl kristallisierbare Basen, welche durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren sehr gut kristallisierte Salze liefern. Für therapeutische Anwendungszwecke sind insbesondere die Hydrochloride und Maleate gut geeignet, in erster Linie zur Zubereitung von oralen Arzneiformen, die Methansufonate eignen sich zur Zubereitung von Injektionsformen.

Beispiele
1. Zu einer Lösung von 30,0 g 8-Chor-10[4-3-oxobutyl piperazino]-10,1 1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in 800 ml Methanol gibt man bei 500 C eine Lösung von 10,0 g Natriumborhydrid in 40 ml Wasser zu, welche vorher mit 1 ml einer 100/oigen Natriumhydroxidlösung versetzt wurde.

Man erwärmt das Reaktionsgemisch unter Rühren an einem Wasserbad 3 Stunden auf 700 C, danach dampft man Methanol unter vermindertem Druck ab, den Rückstand verdünnt man mit 700 ml Benzol und wäscht die Lösung mit Wasser.

Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man in fast theoretischer Ausbeute ein amorphes Gemisch von stereoisomeren 8-Chlor-10-[4-(3-hydroxybutyl)piperazino]-10,11- dihydrodibenzo(b,f)thiepinen, aus dem man durch Kristallisation aus Petroläther das eine Razemat mit F. 970 C und durch Aufarbeitung der Mutterlaugen und Kristallisation aus Cyklopentan das zweite Razemat mit F. 77-780 C gewinnt.

Durch Neutralisation des amorphen Basengemisches mit Maleinsäure in Äther erhält man das kristallisierte Maleat mit F. 155-1600 C (Äthanol), welches offenbar beide Stereoisomeren enthält.

2. Zu einer Lösung von 0,92 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Äther tropft man eine Lösung von 5,0 g 8-Chlor 10-[4-(2-methoxycarbonyläthyl)piperazino]-10,11-dihydro- dibenzo(b,f)thiepin in einem Gemisch von 60 ml Äther und 5 ml Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zu. Das Reaktionsgemisch rührt man zunächst 2 Stunden bei Zimmer.

temperatur, danach kocht man es 3,5 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen tropft man 1 ml Wasser, 1 ml einer 150/obigen Natriumhydroxidlösung und 3 ml Wasser zu, rührt das Gemisch 20 Minuten, saugt den ausgeschiedenen Niederschlag ab, trocknet das Filtrat mit Magnesiumsulfat und dampft es ab. Man erhält 3,3 g (71 0/o) der kristallisierten Base des 8-Chlor-10-[4-(3-hydroxypropyDpiperazino-10,1 1- dihydrodibenzo(b,f)-thiepins, welche nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 114-1160 C schmilzt. Durch Neutralisieren der Base mit Methansulfonsäure in Äthanol erhält man das kristalline Dimethansulfonat, welches als Monohydrat mit F. 166-1670 C vorliegt.

Durch Neutralisieren der Base mit Maleinsäure in Äthanol lässt sich das kristalline Dihydrogenmaleat mit F. 139-1400 C (Äthanol) herstellen.

3. Ähnlich wie im vorstehenden Beispiel reduziert man 52 g 8-Methylthio-10-[4-(2-methoxycarbonyläthyl) piperazinoj-10,1 1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit 13,9 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Äther. Man erhält 46,5 g (96 0/o) der Base des 8-Methylthio-10-[4-(3-hydroxypropyl) piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,tthiepins, welche kristallin erstarrt und nach Umkristallisieren aus einem Benzol Petroläthergemisch bei 93-950 C schmilzt. Durch Neutralisieren mit Methansulfonsäure in Äthanol erhält man das entsprechende Methansulfonat, welches bei 194-1960 C (Äthanol) schmilzt.

Durch Neutralisieren der Base mit Salzsäure in Äthanol erhält man das entsprechende Dihydrochlorid, welches in Form des Dihydrats kristallisiert.

F. 223-2260 C (wäss. Äthanol).

In oben angeführter Weise wurden ferner folgende Verbindungen der Formel I hergestellt: Beispiel
Nr. Rl R2 n Form F. o
4 H H 1 Base 108-110
Maleat 129-130
5 H H 2 Base 138
Maleat 156
6 Cl H 1 Maleat 165-166
7 Cl H 3 Base 116-117
Dihydrogenmaleat 136-138
8 OCH H 2 Dihydrogenmaleat 113-114

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen Hydroxyalkylpiperazinoderivaten der 10,11 Dihydrodibenzo-(b,f)-thiepinreihe der Formel I EMI2.1 <tb> <SEP> R1 <tb> <SEP> 1 <SEP> R2 <tb> <SEP> 7 <tb> <SEP> N <SEP> - <SEP> (CH2)n <SEP> CH <SEP> R2 <tb> worin <SEP> , <SEP> / <SEP> R2 <SEP> ein <SEP> Wasserstoffatom <SEP> en <SEP> AlkylreFtvt <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 4 <tb> <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> und <SEP> n <SEP> eine <SEP> ganze <SEP> Za <SEP> 1 <SEP> on <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 4 <tb> Rt ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl gruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbonylverbindungen der Formel II EMI3.1 worin Ri und n dasselbe wie in Formel I und R3 ein Wasserstoffatom,

einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, reduziert, wonach man die erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Komplexmetallhydriden, vorzugsweise mit Natriumborhydrid im Falle, dass die Carbonylverbindung der Formel II ein Aldehyd oder ein Keton darstellt, durchführt, gegebenenfalls mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-dihydroaluminat im Falle, dass die Carbonylverbindung der Formel II eine Carboxysäure oder einen Ester darstellt.