Verfahren zur Herstellung neuer 4-Aminochinazoline Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Aminochinazoline der Formel I,
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worin entweder Y und Y1 jeweils Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoff atomen bedeuten oder sich an benachbarten Kohlenstoffato men befinden und zusammen die Methylendioxygruppe dar stellen, oder worin Y ein in Stellung 8 befindliches Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist und Y1 für ein in Stellung 7 befind liches Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, und ferner entweder 1. R für einen Rest -CH2-(CH2)n-OH und R1 für Wasser stoff oder einen Rest -CH2-(CH2)n-OH steht, oder 2. R einen Rest -CH2-(CH2)n-OH und R1 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder 3.
R für einen Rest
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für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder 4. R für einen Rest -CH2(-CH2)z-N =[CH2-(CH2)z-OH]2 und R1 Wasserstoff bedeutet, oder 5. R einen Rest -CH2-(CH2)z-N=[CH2-(CH2)2-OH]2 und R1 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder 6.
R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest
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bedeuten, wobei R2 für Wasserstoff oder einen Rest -(CH2)m-CH3 bzw. - (CH2)y-OH bedeutet, n für 1 bis 6, m für 0 bis 4, y für 1 bis 4 und z für 1 bis 4 steht, mit der Massgabe, dass a. falls R und R1 die unter 2. oder 3. genannte Bedeutung besitzen, Y und Y1 dann in Stellung 8 bzw. 7 befindliche Alkyle sind, b. falls R und R1 die unter 4-. oder 6. genannte Bedeutung haben, Y und Y1 dann in Stellung 8 bzw. 7 befindliche Alkyle, in Stellung 7 bzw. 6 befindliche Alkoxyreste oder zusammen eine 6,7-Methylendioxy-Gruppe bedeuten, c. falls R und Ri die unter 5. genannte Bedeutung haben, Y und Yi dann in Stellung 8 bzw.
7 befindliche Alkyle darstellen, d. falls R die unter 3. genannte Bedeutung hat, ein Substitu- ent R2 dann kein Wasserstoff ist, e. die Summe aus n und m höchstens 6 ist, und f. die Summe aus n und y höchstens 7 ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen der Formel 1I,
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worin Y und Y1 obige Bedeutung besitzen und Q für Chlor, Brom oder einen Rest -WZ steht, worin W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Z für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, mit Verbindungen der Formel III,
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worin R und R1 obige Bedeutung haben, umsetzt.
Man arbeitet dabei zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und + 150 C. Das Verfahren kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, bei spielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, einem cyclischen Äther, wie Dioxan, oder einem niederen Alkanol, wie vorzugsweise Isopropanol. Ist die Verbindung der Formel III unter den Reaktionsbedingungen flüssig, so kann sie im Überschuss als Lösungsmittel verwendet werden. In Gegenwart eines Lösungsmittels sollte die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C, vorzugsweise 50 und 120 C, durchgeführt werden.
Zweckmässigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Natriumcarbo- nat.
Die freien Basen der Formel I können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können hergestellt werden, indem man a. zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa,
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worin Y und Y1 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, Verbindungen der Formel IV,
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worin Y und Y1 obige Bedeutung haben, mit üblichen Chlorie- rungs- und Bromierungsmitteln, wie Phosphoroxychlorid oder -oxybromid, umsetzt, oder b. zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb,
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worin Y, Y1 und Z obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel IIa mit Verbindungen der Formel V, ZOH V worin Z obige Bedeutung hat, umsetzt, oder c.
zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIc,
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worin Y, Y1 und Z obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel VI,
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worin Y und Y1 obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel VII, ZX VII worin Z obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, zur Reaktion bringt.
Die Verbindungen der Formel IVa,
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worin Y und Y1 die gleiche Bedeutung haben wie Y und Y1, ausgenommen, dass sie nicht gleichzeitig in den Stellungen 7 und 8 befindliche Alkylgruppen sein können, lassen sich her stellen, indem man Verbindungen der Formel VIII, rH,@ <B>L</B> @@lI Yt\CONH2 1 worin Y und Y1' obige Bedeutung haben, mit Formamid in an sich bekannter Weise, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, kondensiert.
Zu Verbindungen der Formel IVb,
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worin Y' und Y1" jeweils Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, kann man gelangen durch Kondensierung von Ver bindungen der Formel IX,
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worin Y' und Y1" obige Bedeutung besitzen, mit Formamid in an sich bekannter Weise, beispielsweise bei Rückflusstempera- tur des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der Formel VI sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Phos- phorpentasulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannt oder kön nen in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise Verbindungen der Formel X,
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worin Y' und Y1' \ obige Bedeutung besitzen, in an sich bekann ter Weise katalytisch hydriert, beispielsweise unter Verwen dung eines Palladium/Kohle-Katalysators.
Zu Verbindungen der Formel IX kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel XI,
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worin Y" und Y1" obige Bedeutung haben, in an sich bekann ter Weise hydriert, beispielsweise katalytisch unter Verwen dung von Platinoxid.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass man zu Verbin dungen der Formel XI gelangen kann, indem man Verbindun gen der Formel XII,
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worin Y" und Y1" \ obige Bedeutung haben, nitriert.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 250 C , vorzugsweise 10 und 15 C, durchgeführt. Es werden übliche Nitriermittel, wie Schwefelsäure/Salpetersäure, ver wendet.
Die Verbindungen der Formel X sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise Verbindungen der Formel XIII,
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worin Y' und Y1' obige Bedeutung haben, einer üblichen Sand meyer-Reaktion mit Kupfer-I-cyanid in Gegenwart von salpet riger Säure unterwirft.
Die Verbindungen der Formel XII und XIII sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen.
Die freien Basen von Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Säureadditions salze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I weisen interessante phar- makodynamische Eigenschaften auf. Sie wirken insbesondere coronarerweiternd sowie hypotensiv. Sie eignen sich daher als Coronardilatoren und Hypotensiva. Die tägliche Dosis beträgt etwa 10 bis 300 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen von etwa 2,5 bis 150 mg oder in Retardform. Sie können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Suspensionen, bzw. parenteral in Form injizier barer Lösungen oder Suspensionen zusammen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verabreicht werden und lassen sich ebenfalls in Form ihrer freien Basen oder Säureadditionssalze verwenden.
Im allgemeinen werden 6,7-Dialkoxy- und 6,7-α-Methylen- dioxy- sowie 7,8-Dialkyl-Verbindungen bevorzugt. R hat dabei vorzugsweise die unter 1. genannte Bedeutung und Ri ist vorzugsweise Wasserstoff. Falls R die unter-1. genannte Bedeutung hat, so sollte n vorzugsweise 2 bis 5 sein. <I>Beispiel 1</I> 4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6, 7- dimethoxychinazolin Eine Lösung von 12 g 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin in 100 ml abs. Benzol, das 9,75 g 2-Aminoäthanol enthält, wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Danach wird abgekühlt, das kristalline Produkt abfiltriert, mit Benzol und Methanol gewa schen, getrocknet, und aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin schmilzt bei 232-234C.
<I>Beispiel 2</I> 4-Di-(2-hydroxyäthyl)-amino-6, 7- dimethoxychinazolin Ein Gemisch von 5 g 6,7-Dimethoxy-4-chlorchinazolin, 5 g Diäthanolamin und Benzol wird 18 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene Benzollösung wird abde kantiert und auf 5 C abgekühlt. Es bildet sich ein festes Pro dukt, das abfiltriert wird. Der Filterrückstand wird mit Benzol gewaschen und schliesslich aus Essigsäureester umkristallisiert. Das so erhaltene 4-Di-(2-hydroxyäthyl)-amino-6,7-dimeth- oxychinazolin schmilzt bei 139 C.
<I>Beispiel 3</I> Unter Verwendung des in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrens und äquivalenter Mengen entspre chender Ausgangsverbindungen kann man zu folgenden Ver bindungen gelangen: 4-(3-Hydroxypropyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. 167-168 C (nach Umkristallisation aus Wasser/Metha nol).
4-(4-Hydroxybutyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. 148,5-149,5C [Lösungsmittel - Toluol] (Umkristallisa tion - Äthylacetat).
4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Smp.145-146 C [Lösungsmittel - Toluol] (Umkristallisation aus Äthylacetat).
4-(6-Hydroxyhexyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. 160-161,5 C [Lösungsmittel - Toluol] (Umkristallisation aus Äthylacetat/abs. Äthanol 19:1).
D-(+)-4-[1-Hydroxymethyl)-propylamino]- 6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. 195 C [Lösungsmittel - Xylol] (Umkristallisation aus Äthylacetat).
4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]- 6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. 152,5-154C [Lösungsmittel - Toluol] (Umkristalli sation aus Benzol).
<I>Beispiel 4</I> 4-; 3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propyl- amino-@ -6, 7-dimethoxychinazolin Ein Gemisch von 4,49 g 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 3,3 g 3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamin, 2,12 g Natri- umcarbonat und 100 ml Isopropanol wird während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das so erhaltene Gemisch wird filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhal ten wird, das unter Rühren bei Zugabe von Äthylacetat auskri stallisiert. Dieser Niederschlag wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Heptan umkristallisiert.
Das so erhaltene 4-; 3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)- amino]propylamino}-6,7-dimethoxychinazolin schmilzt bei 148-149C.
<I>Beispiel 5</I> Unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfah rens und ungefähr äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangs verbindungen gelangt man zu folgender Verbindung: 4-; 3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamino ; - 6,7-methylendioxychinazolin vom Smp. 141,5-143 C [Lösungsmittel - Isopropanol] (Umkri stallisation aus Benzol).
<I>Beispiel 6</I> 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-7, 8-dimethylchinazolin a. 2-Nitro-3,4-dimethyl-methylbenzoat 47,2 g 3,4-Dimethyl-methylbenzoat werden während 20 Minuten zu einem gekühlten und gut gerührten Gemisch von 66 ml 96%-iger Schwefelsäure und 151 ml 70%-iger Salpeter säure gegeben. Bei einer Reaktionstemperatur zwischen 10 und 15 C wird das Reaktionsgemisch zwei Stunden gerührt und dann langsam auf 21 Eiswasser gegossen. Es bildet sich ein fester Niederschlag, der abfiltriert wird. Der Filterrück stand wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit einem Überschuss von wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne verdampft.
Hierbei bildet sich ein kristalliner Rückstand, der aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert wird. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das 2-Nitro-3,4-dimethyl-methylbenzoat vom Smp. 110-111 C.
b. 2-Amino-3,4-dimethyl-methylbenzoat Ein Gemisch von 36,7 g 2-Nitro-3,4-dimethyl-methylben- zoat, 60 ml Essigsäure und 1,0 g Platinoxid wird während 1 1/, Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Wasser stoffdruck von 1-1,5 Atm. geschüttelt. Das so erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat mit Eiswasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Der Filterrück stand besteht aus 2-Amino-3,4-dimethyl-methylbenzoat vom Smp. 71-73C.
c. 7,8-Dimethylchinazolin-4(3H)-on Eine Lösung von 26,2 g 2-Amino-3,4-dimethyl-methylben- zoat in 100 ml 99 %-igem Formamid wird während 41/. Stun den unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsge misch wird anschliessend abgekühlt, wobei ein Niederschlag entsteht, der abfiltriert wird. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 7,8- Dimethylchinazolin-4(3H)-on schmilzt bei 254-257 C.
d. 4-Chlor-7,8-dimethylchinazolin Ein Gemisch von 20,4 g 7,8-Dimethylchinazolin-4(3H)-on und 50 ml Phosphoroxychlorid wird während 50 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend abgekühlt, in 700 ml Chloroform gelöst und bei 0 C mit einem Überschuss verdünnter Ammoniaklösung geschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet und über Silicagel filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das 4-Chlor-7,8-dimethylchinazolin vom Smp. 91-92C.
e. 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-7,8-dimethylchinazolin Ein Gemisch von 3 g 4-Chlor-7,8-dimethylchinazolin, 2 g 5- Amino=l-pentanol und 4 g Natriumcarbonat wird unter Rück- fluss 5 Stunden in 50 ml Isopropanol erhitzt. Das Reaktionsge misch wird anschliessend filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Das erhaltene 4-(5-Hydroxypen- tyl)-amino-7,8-dimethylchinazolin schmilzt bei 148-149 C.
<I>Beispiel 7</I> 4-{13-[Bis- (2-hydroxyäthyl)- amino]propylamino} -7, 8-dimethylchinazolin Analog zu Beispiel 6 und unter Verwendung ungefähr äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen: a.4-{3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)- amino]propylamino}-7,8-dimethylchinazolin in Form eines Öls. b. 4-(6-Hydroxyhexyl)-amino- 7,8-dimethylchinazolin vom Smp. 144-145 C (Umkristallisation aus Äthanol/ Äthylace- tat).
c. 4-Di-(4-hydroxybutyl)-amino- 7, 8-dimethylchinazolin vom Smp. 93-93,5 C (Umkristallisation aus Äthylacetat). d. 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7- dimethylchinazolin vom Smp. 94-95,5 C. e.4-{3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)- amino]propylamino}-6,7-dimethylchinazolin vom Smp. 127-130C.
f. 4-[Bis-(3-hydroxypropyl)- amino]-6,7-dimethylchinazolin.