Verfahren zur Herstellung von Benzal-Hydrazonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzal-Hydrazonen der Formel I, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Chlor, Fluor, methyl oder Methoxy stehen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R3 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit Äthylendiamin umsetzt.
Aus den freien Basen der Formel I lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann, wie nachfolgend beschtrieben, durchgeführt werden:
Verbindungen der formel II werden vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze, beispielsweise der Hydrojodide, in einem inerten, polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol, mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Äthanol oder Isopropanol mit Äthylendiamin umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 1200C durchgeführt, doch ist die Reaktionstemperatur nicht kritisch.
Falls Verbindungen detr Formel II in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet werden, gelangt man zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I. Aus ihren Säureadditionssalzen können die Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit Basen beispielsweise mit einer wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung oder einer wässrigen Natriumcarbonat-Lösung freigesetzt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus dem 'Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Salzbildung, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Aus ihren Säureadditionssalzen können die Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, freigesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I können durch Bethandlung mit geeigneten Säuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III mit einem Alkylbromid oder -jodid mit 1-4 Kohlenstoffatomen umsetzt. Als Alkylbromide bzw. -jodide kommen beispielsweise Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid usw. in Betracht, und die Umsetzung wird entweder in einem Überschuss des Alkylhalogenids oder in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol, ein Alkohol, beispielsweise ein niederer Alkohol wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise zwischen Raumtemperatur (200C) und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch zwischen 50 und 800C, durchgeführt, doch sind weder das verwendete Lösungsmittel noch die Reaktionstemperatur kritisch.
Zu Verbindungen der Formel II kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Hierbei werden Verbindungen der Formel V vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze, beispielsweise der Hydrohalogenide, Sulfate oder Nitrate, verwendet. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C (vorzugsweise zwischen 50 und 70 C) erfolgen und als inertes organisches Lösungsmittel ein niederer Alkohol, beispielsweise Metehanol, Äthanol oder Isopropanol, verwendet werden, doch sind weder die Reaktionstemperatur noch das verwendete Lösungsmittel kritisch.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel II können in Form der freien Basen oder als 'Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion oder Kristallisation, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation gereinigt werden. Falls Verbindungen der Formel II in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten werden, kann man durch deren Behandlung mit Basen, beispielsweise mit Natriumcarbonat, in einem Lösungsmittel, in dem alle Reaktions partner löslich sind, zu den Verbindungen der Formel II gelangen.
Zu Verbindungen der Formel III kann man gelangen, indem man einen entsprechend sflbstituierten Benzaldehyd mit Thiosemicarbazid in einem Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Äthanol, umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise bei Siedetemperatur, durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel III können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der 'Formel I besitzen überaus günstige pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch eine blutdrucksenkende Wirkung aus.
Um eine günstige therapeutische Wirkung zu erzielen, sollen täglich zwischen 0,3 und 10 mg Verbindungen der Formel I verabreicht werden, zweckmässigerweise in Dosen von 0,075 bis 5 mg 2-4 mal täglich od. in Retardform.
Anstelle von Verbindungen der Formel I können auch deren Säureadditionssalze, die im gleichen Masse wirksam sind, verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen, zur enteralen Verabreichung, -beispielsweise in Form von Suppositorien oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne sie einzuschränken.
EMI2.1
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Beispiel 1 2X6-Dimethylbenzaldehyd-2-imidazolin-2-yl-hydrazon
Ein Gemisch bestehend aus 3,5 g S-Methyl-2,6-dime thylbenzaldehyd-isothiosemicarbazon hydrojodid, 0,7 g Äthylendiamin und 20 ml Äthanol wird während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch, bestehend aus 100 ml Di äthyläther, 40 ml Wasser und 5 ml einer wässrigen 2N Natriumcarbonat-Lösung, versetzt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird durch die ätherische Lösung Chlorwasserstoffgas geleitet. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das erhaltene 2,6-Dimethylbenzaldehyd-2-imidazolin-2-yl-hydrazon hydrochiorid schmilzt zwischen 167 und 1690C.
Bei Ersatz des in Beispiel 1 verwendeten S-Methyl-2,6 - dimethylbenzaldehyd- isothiosemicarbazon hydrojodids durch ein entsprechend substituiertes S-Methyl-benzaldehyd-isothiosemicarbazon hydrojodid gelangt man bei Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens zu: a) 2,6-Dichlorbenzaldehyd-2-imidazolin-2-yl-hydrazon vom Smp. 177.178ob.
b) N(2-Chior-6-fluorbenzaldehyd)-2-imidazolin-2-yl-hy- drazon hydrojodid vom Smp. 250-2520C und c) 2,6xDimethoxybenzaldehyd-2-imidazolin-2-yl-hydra- zon hydrojodid vom Smp. 217-219 C.
Das im Beispiel 1 als Ausgangsverbindung verwendete 'S-sMethyl-2,6-dimethyl-benzaldehyd-isothiosemicarb azon hydrojodid kann, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
15 g 2,6-Dimethylbenzaldehyd, 10,4 g Thiosemicarb- azid und 250 ml Äthanol werden zusammen unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt, und das ausgefallene 2,6 Dimethyl-benzaldehydthiosemicarbazon abfiltriert. 20,7 g 2,6-Dimethylbenzaldehydthiosemicarbazon, 14,2 g Methyljodid und 250 ml Äthanol werden zusammen während 3 Stunden an Rückflusskühler zum Sieden erhitzt.
Danach wird abgekühlt und das dabei ausgefallene S-Me- thyl -2,6- dimethylbenzaldehyd -isothiosemicarbazon hydrojodid vom Smp. 223-225 C (Zers.) abfiltriert.
Bei Ersatz des in diesem Beispiel beschriebenen 2,6 Dimethylbenzaldehyds durch 2,6-Dichlorbenzaldehyd resp. 2-Ghlor-6-fluorbenzaldehyd resp. 2,6-Diinethoxy benzaldehyd gelangt man unter Verwendung des beschriebenen Verfahrens zu S-Methyl-2,6-dichlorbenzaldehyd-iso thiosernicarbazon hydrojodid resp. zu S-Methyl-N-(2 Chlor - 6-fluorbenzaldehyd) -isothiosemicarbazon hydro- jodid resp. zu SMethyl-2,6-dimethoxybenzaldehyd-iso- thiosemicarbazon hydrojodid.